Anti-adhesion effect of absorbable biomaterials during tendon reconstruction

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.21.021

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: After sports tendon injury, tendon adhesion is the main reason for the failure to repair tendon injury. So, an ideal anti-adhesion material plays an important role in the tendon reconstruction.

OBGECTIVE: To analyze the clinical effect and features of absorbable medical biomaterials in inhibiting tendon adhesion after repair of sports tendon injury.

METHODS: CNKI and PubMed database were retrieved by the first author using computer to search relevant articles about meniscal repair and tissue engineering technology published from 1988 to 2015. The key words were “tendon repair, tendon adhesion, absorbable biomaterials” in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Basic and clinical studies on absorbable anti-adhesion materials have achieved remarkable results. Currently absorbable anti-adhesion materials include hyaluronic acid, polylactic acid, collagen and fibrin glue, which have good biocompatibility and can be absorbed and degraded in vivo. With simple clinical implementation, these materials can completely cover the wound surface. The main mechanisms are as follows: reducing the generation of collagen fibers, isolation barrier, accelerating hemostasis, antisepsis and anti-inflammation, thereby effectively reducing reconstructed tendon adhesion and promoting tendon healing. But they have their limitations: hyaluronic acid has short acting duration in vivo and immunogenicity; polylactic acid eventually is decomposed into small molecules that can cause aseptic inflammation; collagen and fibrin glue both have certain shortcomings in biocompatibility and activity.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Absorbable Implants, Tissue Adhesions, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Kang Dong . Anti-adhesion effect of absorbable biomaterials during tendon reconstruction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(21): 3185-3192.

Figures/Tables 1

2.1 聚乳酸可吸收防粘连材料根据不同的临床资料统计，肌腱修复的粘连率为25%-30%[13]。因此在不影响肌腱愈合的前提下，减少粘连，恢复其功能显得尤为重要。随着分子生物及材料科学的发展，国内外学者对此进行了大量的临床与实验研究，临床可供选择的可吸收医用防粘连材料也越来越多[14-16]。目前临床上可吸收医用防粘连材料主要有透明质酸、聚乳酸、胶原蛋白、纤维蛋白胶等，它们在国内外临床应用上得到普遍认可，研究人员对它们预防运动性肌腱损伤后粘连的效果进行了广泛应用研究[17]。聚乳酸及其共聚物是由生物发酵生产的乳酸经化学合成而得的聚合物，具有良好的物理和化学性能，保持着良好的生物相容性和生物可降解性[18]。通过对分子质量的控制、共聚体的配比调节，使产品得到适当的强度和适宜的降解速率。由聚乳酸制成的可吸收医用防粘连材料，能在预期的时间内降解为二氧化碳和水[19]。在外科治疗中，利用聚乳酸及其共聚物良好的物理屏障作用，隔离在创面与周围组织之间，使得创面渗出的纤维蛋白及增生的肉芽组织不能与周围其他组织接触，以预防术后粘连的发生，并起到一定的组织支撑和桥接作用。聚乳酸在体液的作用下，聚合物发生化学反应，使共聚链断裂，材料的机械强度减弱；聚乳酸可自身降解，无需酶参与降解，水解作用进一步将长链变成短链，材料的机械强度随之不断减弱，最终形成二氧化碳和水排除体外，在体内无残留。目前在体外实验中，已证实了与其他防粘连材料比较，聚乳酸及其共聚物具有直接作用于需防粘连创面、遇水成膜、贴附性好、降解时间设计合理、防粘连效果确切、临床应用安全性高的优势[20]。刘宇洲等[21]探讨鸡肌腱断裂修补后，聚-DL-乳酸可吸收膜预防肌腱粘连的可行性及有效性，将100只实验用鸡随机分为2组，对每只鸡的左足趾总深屈肌腱进行断裂修补，聚-DL-乳酸可吸收膜组修补后放置可吸收膜，对照组修补后不放置可吸收膜，修补后3周、6周、2个月、3个月、5个月分别进行大体观察、组织形态学、生物力学及功能恢复的测定，大体观察下聚-DL-乳酸可吸收膜组同周围组织粘连较少，生物力学结果无明显差异，3个月后聚-DL-乳酸可吸收膜组的屈趾功能明显优于对照组，说明聚-DL-乳酸可吸收医用膜是一种较为理想的防肌腱粘连的生物材料。路来金等[22]研究鹿茸多肽-聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜对肌腱愈合和粘连的影响，将健康家鸡48只随机分成4组，将家鸡第2、3、4趾Ⅱ区趾浅屈肌腱切除，对照组单纯修复鞘管，聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜组应用聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜包绕吻合口后修复鞘管，低剂量聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜组应用3 mg/g的鹿茸多肽-聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜包绕吻合口后修复鞘管，高剂量聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜组应用15 mg/g的鹿茸多肽-聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜包绕吻合口后修复鞘管，石膏固定跖趾关节及趾间关节于屈曲位，术后2，3，4周取材，分别进行大体观察、组织学检查和生物力学测定。结果显示，4组肌腱除对照组外，粘连程度无明显差异，低剂量和高剂量聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜组大体观察、组织学检查和生物力学检查均优于对照组和聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜组，组织学检查高剂量聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜组优于低剂量组，但大体观察和生物学测定无明显差异，研究结果证实鹿茸多肽-聚羟基乙酸/聚乳酸复合膜是一种良好的减轻肌腱术后粘连、促进肌腱愈合的可降解材料。刘毅等[23]通过临床随机对照研究探讨可吸收医用膜预防外伤屈指肌腱重建后粘连的临床效果，将42例急性手部屈伸肌键损伤患者分为试验组和对照组，试验组(n=20)用聚-DL-乳酸可吸收医用膜包绕肌腱缝合端；对照组(n=22)不使用可吸收性医用膜，对损伤肌腱均采用5-0肌腱缝线行改良 Kessler法修复，观察两组的治疗效果。结果显示，随访6-11个月，可吸收医用膜可用于外伤屈指肌腱重建后粘连中的应用，具有防止或减轻外伤屈指肌腱重建后粘连的作用。王继宏等[24]探讨医用可吸收防粘连膜促进Ⅱ区屈指肌腱愈合与减少肌腱粘连的临床效果，将Ⅱ区屈指肌腱损伤修复后的67例患者80指随机分为两组，其中一组为防粘连膜组(试验组，33例，共39指)，修复中肌腱吻合完成后，肌腱断端包以医用可吸收防粘连膜；另一组为无防粘连膜组(对照组，34例，共41指)，重建中修复屈肌腱后直接缝合皮肤。在修复后12周，采用肌腱总主动活动度评定标准评价肌腱的功能状况。结果显示，两组术后无肌腱再断裂病例出现，在术后12周时，根据肌腱总主动活动度系统评定标准，试验组与对照组的优良率分别为94.9%和70.7%，组间优良率比较差异有显著性意义，试验组显著高于对照组。研究说明医用可吸收膜具有促进Ⅱ区屈指肌腱愈合的效果，可有效防止修复后肌腱粘连，改善患指主动活动功能。贺小虎等[25]探讨在屈肌腱损伤修复后应用和不应用聚乳酸-聚羟乙酸/磷酸三钙薄膜包裹两种情况下，修复后不同时期屈肌腱的粘连情况和聚乳酸-聚羟乙酸/磷酸三钙在肌腱愈合过程中的作用。按聚乳酸-聚羟乙酸浓度(150 g/L)，磷酸三钙/聚乳酸-聚羟乙酸质量比(20/15)配制的电纺溶液，加入自动电纺仪中，制备出聚乳酸-聚羟乙酸/磷酸三钙纳米纤维薄膜。选取健康成熟的三黄鸡50只，在右足2、3趾趾深屈肌腱Ⅰ区将其横断，用改良Kessler法修复断裂的肌腱作为肌腱粘连的动物模型，选取右足第2趾为实验趾，第3趾为对照趾。结果显示，聚乳酸-聚羟乙酸/磷酸三钙薄膜可在动物体内降解，可提高受损修复后肌腱的滑动度，及肌腱愈合后期的抗张力强度。聚乳酸-聚羟乙酸/磷酸三钙薄膜可以减轻肌腱粘连的产生，又不影响肌腱的正常愈合，是一种理想的预防肌腱粘连的材料。 2.2 可吸收水凝胶类防粘连材料可吸收水凝胶类防粘连材料具有屏障、止血、抑制胶原产生和炎症反应的作用，主要包括透明质酸、几丁糖、高分子纤维素、医用生物蛋白胶等[26]。此外，高分子纤维素、水凝胶密封剂、磷脂聚合物凝胶等也被应用于肌腱粘连的研究，并发现其具有良好通透性及组织相容性，可有效减轻肌腱粘连。虽然透明质酸、几丁糖是较为理想的防粘连物质，但其有降解时间不易控制等缺点，因此目前仍没有一种防止肌腱粘连的理想材料[27]。 2.2.1 透明质酸及其衍生物透明质酸为一种天然的高分子直链多糖，其本身是结缔组织基质和腱鞘滑液的重要成分之一，广泛分布在动物和人体组织及细胞外基质中，起流体阻隔作用和分子筛效应[28]。大量资料表明，人工合成的透明质酸作为一种可吸收的高分子生物医用材料，能加强肌键营养物质的渗透，同时又能可调控炎症介质，参与伤口愈合，有助于减轻损伤后炎症反应，还能附着在肌腔周围形成一层隔膜，阻碍了外源性组织细胞靠近肌腔，起到防止重建后肌键粘连和促进肌腔愈合作用[29]。近年来研究发现，经过修饰和交联后得到的透明质酸衍生物可弥补天然的透明质酸在组织中易被降解和扩散，在体内存留时间短这一缺陷[30]。杨成林等[31]将透明质酸运用于临床屈肌腱损伤研究，发现应用透明质酸的实验组肌腱损伤修复优良率明显高于对照组。透明质酸交联的衍生物不仅具有更好的流变性能、延长其在生物体内的存留时间，而且仍保持良好的生物相容性和生物降解优势，更好地起到防粘连作用[32]。透明质酸衍生物Seprafilm防粘连薄膜是一种可吸收、透明的防粘连屏障材料，由2个阴离子聚多醣、透明质酸和羧甲基纤维素构成。左强等[33]将18只白兔随机分为4组，分别为Seprafilm防粘连薄膜组、聚乳酸可吸收防粘连膜组、透明质酸凝胶组、对照组，结果表明透明质酸衍生物Seprafilm防粘连薄膜可防止兔急性肌腱损伤后的肌腱粘连，并能改善关节功能。相对于天然透明质酸，Seprafilm具有更密集的网状结构和较长的体内存留时间等优点，但其水解时强度差，容易破裂，不易包绕肌腱，往往在肌腱修复之前就已降解，且止血效果欠佳。也有报道应用一种透明质酸衍生物凝胶膜CarbylanTM-SX可减轻肌腱粘连，效果较Seprafilm理想[34]。透明质酸及其衍生物在肌腱修复后抑制组织粘连中的应用已得到了广泛重视，其良好的应用效果在国内外大量临床实践中得到了证实，操作方法简单，使用安全，具有快速见效特点，可用于人体任何部位，无排异反应，在损伤部位使用透明质酸溶液都可有效的防止或减轻重建后肌腱粘连的程度[35]。何伟华等[36]研究局部使用透明质酸钠对肌腱断裂修复后疗效的影响，对53例肌腱断裂患者,根据术后是否局部使用透明质酸钠分为对照组和治疗组，修复后随访按照Arner-Lindholm的疗效标准评定疗效，并测量患侧踝关节较健侧活动度减小度数，对两组间进行比较。结果显示，治疗组疗效明显优于对照组，且踝关节活动度丧失明显小于对照组，因此，认为局部使用透明质酸钠可有效预防肌腱修复后粘连，提高疗效。有研究在47例屈肌腱重建者肌腱损伤修复的腱鞘内或局部置管，分别注入两种透明质酸钠凝胶制剂，透明质酸钠Ⅰ号(20 mg/2 mL)和透明质酸钠Ⅱ号(20 mg/2 mL)；对照组不用透明质酸钠[37]。结果显示，47例经1-3个月随访，对照组优良率为64.71%，透明质酸钠Ⅰ组为68.75%，透明质酸钠Ⅱ组为42.86%，3组间比较差异有显著性意义；各组均未见明显不良反应，两种透明质酸钠凝胶均有明显抑制重建后屈肌腱粘连形成的作用，且使用安全方便。 2.2.2 几丁糖几丁糖是从甲壳动物如虾、蟹的外壳中提取得到的，水溶性好，生产成本低，已有研究证明其能促进肌键愈合，显著预防肌键粘连，在临床上有较好的应用前景[38]。几丁糖是一种具有粘弹性的高分子生物材料，为在运动性肌腱损伤部位放置可降解、吸收的高分子材料，可以保护创面，减少出血，抑制瘢痕组织形成，重建后防止粘连，减少挛缩。常文凯等[39]通过动物实验比较目前较成熟几种防肌腱粘连的材料，为临床提供依据。将雄性新西兰大白兔40只随机分为4组，每组10只，分别取左后肢第二、三趾为组内配对，在实验动物第二趾近节将屈肌腱切断后，对照组直接闭合切口，实验组分别在缝合口周围涂抹透明质酸钠、几丁糖、生物蛋白胶后闭合切口；各组第三趾缝合肌腱后加用聚乳酸可吸收膜包绕吻合口。6周后对肌腱行大体、组织学观察及生物力学测试。结果显示，大体及光镜观察显示各实验组粘连程度均低于对照组，其中透明质酸钠组和几丁糖+医用膜组粘连程度最低，肌腱拉出距离及总活动度比值各组与对照组比较差异均有统计学意义，疗效显著，说明几种防肌腱粘连的材料无论单一及其配对组合均有助于减少肌腱粘连，对肌腱愈合强度没有影响，为临床上防止肌腱粘连提供新的途径。几丁糖具有明显的防粘连效果，是较理想的防粘连材料，肌腱损伤重建中运用几丁糖在腱周局部浸润，修复屈肌腱功能优良率明显提高[40]。 2.2.3 胶原蛋白及其复合生物材料Ⅰ型牛胶原蛋白生物膜是以鲁西黄牛的肌腱为主要原材料制作的，带有一定三维孔隙结构的可吸收生物膜。三维孔隙结构允许组织液中的营养物质透过孔隙为肌腱提供养分，在肌腱早期愈合过程中在其周围形成腱鞘样结构，可有效预防肌腱粘连。单海民等[41-42]通过临床研究发现，Ⅰ型牛胶原蛋白生物膜预防肌腱粘连效果确切。链霉素缓释复合降解膜是以明胶和壳聚糖为原料，按一定比例制成缓释液，加入链霉素后铺膜晒干后形成，可在体内自行降解吸收，无需二次取出。富玲等[43]通过动物实验发现链霉素缓释复合降解膜能抑制腱周结缔组织增生，防止腱周结缔组织长入肌腱内，从而减轻肌腱粘连发生。研究发现众多细胞因子均具有调控肌腱内、外愈合，改善肌腱力学特性，减少肌腱粘连的作用，但其作用于肌腱愈合的时间及位点各不相同。目前研究较多的有转化生长因子、血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、上皮生长因子等。国外报道转化生长因子可促进成纤维细胞和巨噬细胞的聚集，同时能促进腱细胞增殖和胶原合成，但也会增加粘连组织的形成等[44]。因此学者们对核心蛋白聚糖和6-磷酸甘露糖等转化生长因子抑制剂的使用进行了相关研究，发现核心蛋白聚糖可以改善肌腱滑移距离和关节总屈曲度，而6-磷酸甘露糖可以降低腱鞘和腱内的胶原合成，二者均可有效减少肌腱粘连的形成[45]。盛加根等[46]通过动物实验发现碱性成纤维细胞生长因子能有效地促进屈肌腱愈合，显着减少肌腱粘连。Liu等[47]发现应用一种包含碱性成纤维细胞生长因子纳米微粒的静电纤维膜也能预防肌腱粘连。对Synoviolin基因及matrix metalloproteinase-9基因等的研究也表明，将外源基因导入靶细胞并表达，可以调控肌腱粘连的发生，为肌腱粘连的防治指引了新的方向。"

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