骨性关节炎模型大鼠关节软骨变化及透骨消痛胶囊干预的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.49.010

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (49): 7924-7929.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.49.010

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骨性关节炎模型大鼠关节软骨变化及透骨消痛胶囊干预的作用

吴广文，叶锦霞，郑春松，陈文列，刘献祥，叶蕻芝

福建中医药大学中西医结合研究院，福建省福州市 350122

修回日期:2014-09-05 出版日期:2014-11-30 发布日期:2014-11-30
通讯作者: 叶蕻芝，硕士生导师，福建中医药大学中西医结合研究院，福建省福州市 350122
作者简介:吴广文，男，1982年生，汉族，福建省泉州市人，在读博士，助理研究员，主要从事骨性关节炎研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81202712)

Effect of Tougu Xiaotong capsule on articular cartilage changes in rat models of osteoarthritis

Wu Guang-wen, Ye Jin-xia, Zheng Chun-song, Chen Wen-lie, Liu Xian-xiang, Ye Hong-zhi

Academy of Integrated Traditional and Western Medicine, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, Fujian Province, China

Revised:2014-09-05 Online:2014-11-30 Published:2014-11-30
Contact: Ye Hong-zhi, Master’s supervisor, Academy of Integrated Traditional and Western Medicine, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, Fujian Province, China
About author:Wu Guang-wen, Studying for doctorate, Assistant researcher, Academy of Integrated Traditional and Western Medicine, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, Fujian Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81202712

摘要/Abstract

摘要：

背景：透骨消痛胶囊是治疗骨性关节炎的临床验方，作用机制尚未完全阐明。尿激酶型纤溶酶原激活系统参与关节软骨的细胞外基质降解及关节滑膜增生，在骨性关节炎的病理过程中起着重要作用。

目的：观察透骨消痛胶囊对膝骨性关节炎模型大鼠软骨中尿激酶型纤溶酶原激活系统的影响。

方法：SD大鼠144只，随机取120只采用关节腔注射木瓜蛋白酶复制大鼠膝骨性关节炎模型，并随机分为模型组、壮骨关节丸组[1.2 g/(kg•d)]、透骨消痛胶囊低剂量组[0.092 g/(kg•d)]、透骨消痛胶囊中剂量组[0.184 g/(kg•d)]和透骨消痛胶囊高剂量组[0.368 g/(kg•d)]，每组24只，每2周为1个疗程，中间休息2 d，共4个疗程。另取24只正常大鼠为空白组。每2个疗程后，处死一批实验动物，苏木精-伊红染色观察软骨组织病理改变；免疫组织化学反应观察尿激酶型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、纤溶酶原激活物抑制因子阳性表达情况；Western blot检测尿激酶型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、纤溶酶原激活物抑制因子蛋白表达情况。

结果与结论：透骨消痛胶囊组和壮骨关节丸组的骨性关节炎大鼠关节软骨Mankin’s评分较模型组明显降低 (P < 0.01)，具有时间依赖；免疫组织化学反应显示，透骨消痛胶囊组和壮骨关节丸组尿激酶型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体的阳性率明显降低，而纤溶酶原激活物抑制因子明显升高，具有时间依赖。Western blot检测结果与免疫组织化学具有相同的趋势。提示透骨消痛胶囊可能通过调控尿激酶型纤溶酶原激活剂系统对骨性关节炎发挥防治作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织工程, 透骨消痛胶囊, 骨性关节炎, 软骨组织, 尿激酶型纤溶酶原激活剂, 尿激酶型纤溶酶原激活剂受体, 纤溶酶原激活剂抑制剂, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Tougu Xiaotong capsule is the clinical prescription for the treatment of osteoarthritis, however, its mechanism has not been fully elucidated. Urokinase type plasminogen activator system which participated in the degradation of the extracellular matrix of articular cartilage and hyperplasia of joint synovium plays an important role in the pathological process of osteoarthritis.

OBJECTIVE: To determine the effect of Tougu Xiaotong capsule on urokinase-type plasminogen activator system in knee cartilage tissues of knee osteoarthritis rats.

METHODS: Of 144 Sprague-Dawley rats, 120 rats were randomly made into models of knee osteoarthritis via intra-articular injection of papain, and randomly assigned to model group, Zhuanggu Guanjie Wan group [1.2 g/(kg•d)], low-dose Tougu Xiaotong capsule group [0.092 g/(kg•d)], moderate-dose Tougu Xiaotong capsule group [0.184 g/(kg•d)] and high-dose Tougu Xiaotong capsule group [0.368 g/(kg•d)]. Each group contained 24 rats. Every 2 weeks was considered as a course, with a 2-day interval, totally 4 courses. The remaining 24 normal rats were included in the blank group. After every two courses, a batch of experimental animals was sacrificed. The pathological changes were observed following staining with hematoxylin and eosin. The positive cells of urokinase-type plasminogen activator, urokinase-type plasminogen activator receptor and plasminogen activator inhibitor were measured by immunohistochemistry. The protein levels of urokinase-type plasminogen activator, urokinase-type plasminogen activator receptor and plasminogen activator inhibitor were measured by western blot assay.

RESULTS AND CONCLUSION: Mankin’s score was significantly lower in the Tougu Xiaotong capsule group and Zhuanggu Guanjie Wan group compared with the model group (P < 0.01), in a time-dependent manner. Immunohistochemical staining indicated that the positive cells of urokinase-type plasminogen activator and urokinase-type plasminogen activator receptor were significantly decreased, but plasminogen activator inhibitor was significantly increased in the Tougu Xiaotong capsule group and Zhuanggu Guanjie Wan group in a time-dependent manner. Western blot assay results had an identical trend to immunohistochemistry. These indicated that Tougu Xiaotong capsule showed preventive and therapeutic effects on osteoarthritis by regulating urokinase-type plasminogen activator system.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: tissue construction, osteoarthritis, cartilage

中图分类号:

R318

吴广文，叶锦霞，郑春松，陈文列，刘献祥，叶蕻芝. 骨性关节炎模型大鼠关节软骨变化及透骨消痛胶囊干预的作用[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(49): 7924-7929.

Wu Guang-wen, Ye Jin-xia, Zheng Chun-song, Chen Wen-lie, Liu Xian-xiang, Ye Hong-zhi . Effect of Tougu Xiaotong capsule on articular cartilage changes in rat models of osteoarthritis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(49): 7924-7929.

图/表（结果） 4

2.1 骨性关节炎大鼠造模成功结果 苏木精-伊红染色观察发现空白组关节软骨细胞排列均匀，无增生，软骨面光滑。模型组关节软骨浅表层大部分缺失，移行层受损，软骨细胞排列不均，并大量簇聚，毛细血管侵入软骨下骨并部分突破潮线。模型组Mankin’s评分显著高于空白组。Mankin’s分数越高表明关节软骨损伤越重。结果说明骨性关节炎大鼠造模成功。

2.2 关节软骨Mankin’s评分 苏木精-伊红染色发现经过透骨消痛胶囊和壮骨关节丸治疗后，软骨浅表层比较规则，细胞排列相对均匀。Mankin’s评分：模型组较空白组显著升高(P < 0.01)；透骨消痛胶囊组较模型组降低，中剂量组降低最为显著(P < 0.01)；壮骨关节丸组较模型组显著降低(P < 0.01)。随着治疗时间的延长，Mankin’s评分降低越明显，具有时间依赖性。透骨消痛胶囊中剂量组与壮骨关节丸组比较差异无显著性意义(P > 0.05，见表1。

2.3 免疫组织化学观察关节软骨uPA、uPAR、PAI表达 软骨组织中uPA、uPAR及PAI 阳性染色呈棕黄色或棕褐色，主要位于软骨细胞质。空白组uPA、uPAR只有散在的阳性表达，PAI表达较多；模型组着色较深，uPA、uPAR较空白组显著升高，PAI表达降低；透骨消痛胶囊组uPA、uPAR表达降低，PAI表达升高，其中透骨消痛胶囊中剂量组降低或升高最明显，与模型组相比，差异有非常显著性意义；壮骨关节丸组uPA、uPAR表达较模型组显著降低，PAI表达较模型组显著增加。透骨消痛胶囊中剂量组与壮骨关节丸组相比，无明显差异(图1-3)。

2.4 Western blot检测关节软骨uPA、uPAR、PAI表达 为进一步验证研究结果，实验运用Western blot进一步检测透骨消痛胶囊干预后uPA、uPAR、PAI蛋白的表达情况，结果发现uPA、uPAR、PAI表达趋势与免疫组织化学结果一致，模型组uPA、uPAR均较空白组显著升高，PAI表达降低。壮骨关节丸组uPA、uPAR表达较模型组低，PAI表达增加；透骨消痛胶囊组uPA、uPAR表达降低，PAI表达升高，具有时间依赖性。透骨消痛胶囊中剂量组与壮骨关节丸组相比，无明显差别。见图4。

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引言

材料方法

设计：空白对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年7月至12月在福建中医药大学中西医结合研究院和福建中医药大学实验动物中心完成。

材料：

动物：2月龄清洁级SD大鼠144只，上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证号：SCXK(沪)2007-0005。医学实验动物环境设施为福建中医药大学实验动物中心鼠类实验动物环境设施，清洁级，合格证号：医动学23-016号。

药物：透骨消痛胶囊由巴戟天、白芍、川芎和肿节风组成，福建中医药大学附属第二人民医院的院内制剂(闽制字Z20100006)，壮骨关节丸(三九医药股份有限公司，国药准字Z44023377)。

实验方法：

骨性关节炎大鼠模型构建：清洁级SD大鼠144只，雌雄各半，抽签法随机抽取24只为空白组；其余120只大鼠采用4%木瓜蛋白酶溶液与0.3 mol/L半胱氨酸溶液1∶1混置0.5 h后，分别于第1、3及7天行右膝关节腔注射0.2 mL复制骨性关节炎的动物模型^[9]。

动物分组与给药：造模后2周，抽签法随机分为5组，即模型组(24只)、壮骨关节丸组(24只)、透骨消痛胶囊低剂量组(24只)、透骨消痛胶囊中剂量组(24只)和透骨消痛胶囊高剂量组(24只)。造模2周后，各组大鼠，除空白对照组和病理模型组灌服生理盐水10 mL/(kg•d)外，其余各组按照相应剂量给药。动物给药剂量根据“人和动物体表面积折算的等效剂量比率表”换算^[10]，透骨消痛胶囊低剂量组0.092 g/(kg•d)、中剂量组0.184 g/(kg•d)、高剂量组 0.368 g/(kg•d)，壮骨关节丸组1.2 g/(kg•d)，以上均采用灌胃给药，每2周为1个疗程，中间休息2 d，共4个疗程。

光镜观察关节软骨病理改变和Mankin’s评分^[11]：每2个疗程后，处死一批实验动物，采集各组SD大鼠股骨内髁全层软骨，迅速置入液氮中保存；切取胫骨平台内侧软骨组织于40 g/L多聚甲醛中固定，10% EDTA-2Na脱钙8周后，石蜡包埋，苏木精-伊红染色观察软骨组织病理变化。Mankin’s评分标准进行评分，分数越高表明关节软骨损伤越重。

免疫组织化学法观察关节软骨uPA、uPAR、PAI表达：上述关节软骨切片，二甲苯脱蜡；梯度乙醇脱水；复合抗原修复液(10 mmol/L柠檬酸钠缓冲液)，50 ℃孵育20 min；含0.3% Triton X-100的体积分数3% H₂O₂室温孵育30 min；体积分数5%正常山羊血清封闭30 min；含1% BSA抗体稀释液稀释的一抗(uPA，1∶250；uPAR，1∶250；PAI，1∶250)，阴性对照以PBS代替一抗，4 ℃孵育过夜；滴加生物素标记的二抗工作液，37 ℃孵育60 min；滴加ABC工作液，37 ℃孵育60 min；DAB显色；苏木精复染；二甲苯透明，封固。在100倍镜下每份样本随机选取5个有效视野，获取图像并编号、存盘。采用多功能真彩色细胞图象分析系统，参照文献[12]，定量分析所获取图片的阳性细胞数百分率。

Western blot检测关节软骨uPA、uPAR、PAI表达：将保存于液氮中的软骨组织在玻璃匀浆器中研磨匀浆后，加入预先配置的RIPA裂解液(中)和PMSF(100 mmol/L)混合液，提取蛋白，BCA法测定蛋白浓度后，每孔按照50μg上样，SDS-PAGE凝胶电泳；采用干转将SDS-PAGE凝胶上的蛋白转移至PVDF膜上；Western封闭液室温封闭1 h；分别进行一抗孵育(uPA，1∶500；uPAR，1∶500；PAI，1∶500；β-actin，1∶1 000)，4 ℃孵育过夜；TBST洗 3次，5 min/次；分别孵育羊抗兔或抗小鼠抗体，室温孵育1 h；TBST洗3次，5 min/次；TBS洗1次，5 min/次；参照ECL化学发光试剂盒说明书，取1.5 mL的EP管，按A液∶B液= 1∶1，充分混匀(避光，现配现用)。滴到膜的蛋白面，室温下放置1 min。凝胶成像仪下显影、拍照。运用凝胶图像分析软件，分析各目的蛋白相对表达量。

主要观察指标：骨性关节炎大鼠关节软骨uPA、uPAR、PAI表达。

统计学分析：所有的实验数据用x(_)±s表示，组间差异采用SPSS 13.0软件进行单因素方差分析进行比较。P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

透骨消痛胶囊由川芎、白芍、巴戟天、肿节风等中药组成，该方以“肾主骨”、“肝主筋”、“膝为筋之府”等中医理论为指导，以补肾作为治疗膝骨关节炎的根本法则，佐以养肝、活血、健脾、祛邪和止痛等，达到标本兼治的目的，在临床疗效上已得到充分肯定。本实验Mankin’s评分结果表明透骨消痛胶囊可以改善大鼠膝骨性关节炎的病理状况，进一步为其临床运用提供了实验依据。

纤溶酶原激活系统包括纤溶酶原激活剂及其特异性受体和抑制剂。PA是一种特殊的丝氨酸蛋白酶，它以组织型(tissue type PA，tPA)和尿激酶型(urokinase type PA， uPA)两种形式存在，与细胞外基质成分的降解有关的绝大多数是uPA^[13]。尿激酶型纤溶酶原激活系统(uPA系统)包括尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(uPAR)、纤溶酶原激活剂抑制剂(PAIs)。uPA除了可以通过与uPAR结合发挥作用，还可单独起作用，可作用于生理、病理条件下的细胞迁移和组织修复、介导细胞外基质蛋白的水解、裂解Ⅳ型胶原酶、将纤溶酶原激活为纤溶酶、间接激活其他蛋白水解酶以及直接降解细胞外基质及基底膜^[14]。另外，纤溶酶本身还可以直接裂解pro-uPA为uPA，从而形成一个正反馈环^[15]。uPAR是uPA受体，又称CD-87，是一种新的纤溶因子。uPAR是一个多功能的分子，在uPA系统中起枢纽作用，除可结合uPA外，还参与失活的uPA-PAIs复合物的内吞，介导细胞信号传导及调节黏附分子功能等。在细胞迁移、新生血管的形成、组织重建等生理和病理过程中发挥重要作用^[14-15]。PAI是纤溶酶原激活因子抑制物，其可与uPA以非共价键形式结合为稳定的复合物，使uPA失活，从而缓解细胞外基质的降解；另外，PAI可以通过uPA/uPAR/PAI复合物在细胞内的快速吸收，加快uPA的破坏^[16]。

研究表明，uPA介导的细胞外基质蛋白裂解作用与骨关节炎的关节软骨和骨的破坏密切相关^[4^，^17]。Cerinic等^[18]在体外培养的细胞和组织移植中均证实，骨关节炎的滑膜细胞、软骨细胞及内皮细胞均能合成表达uPA和uPAR。Pap等^[19]均发现uPA在骨性关节炎关节软骨破坏严重的表浅层强烈表达，并且uPA的表达水平与关节软骨破坏的严重程度成正相关。另外，Lavigne等^[4]和Massicotte等^[20]的研究表明在软骨下骨，uPA同样有较高的表达。

本实验发现透骨消痛胶囊能显著抑制大鼠膝骨性关节炎软骨组织uPA、uPAR的表达，促进PAI表达；随着治疗时间的延长，效果越来越明显，即2个月组优于1个月组，说明透骨消痛胶囊的治疗作用具有时间依赖；但是透骨消痛胶囊中剂量组的效果优于低剂量、高剂量组，表明透骨消痛胶囊的治疗没有剂量依赖。与阳性对照药壮骨关节丸组相比，透骨消痛胶囊中剂量组的疗效无明显差别，进一步证实透骨消痛胶囊的良好疗效。综上，透骨消痛胶囊延缓退行性骨性关节炎软骨退变的机制之一可能是通过调控uPA系统。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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