白细胞抗原G基因与肝癌肝移植的预后

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.05.010

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (5): 825-831.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.05.010

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白细胞抗原G基因与肝癌肝移植的预后

曾宪成¹，张彤²，陈伟³，陈贯中²，李华²，张琪²，陈规划²

1 增城市人民医院，中山大学附属博济医院普通外科，广东省增城市 511300
2 中山大学器官移植研究所，中山大学附属第三医院肝移植中心，广东省广州市 510630
3 浙江大学医学院附属第二医院普通外科，浙江省杭州市 31000

收稿日期:2012-09-15 修回日期:2012-11-07 出版日期:2013-01-29 发布日期:2013-01-29
通讯作者: 陈规划，博士，教授，中山大学附属第三医院肝移植中心，广东广州市 510630 chgh@gzsums.edu.cn
作者简介:曾宪成☆，男，1974年生，吉林省长岭市人，汉族，2009年中山大学毕业，博士，主治医师，主要从事肝癌的基础与临床研究。zxcq12333@163.com
基金资助:
国家重点基础研究发展规划(国家973规划)资助项目(2009CB522404)；教育部博士点基金(20100171120087)；广东省自然科学基金(10451130001004472)；增城市科技创新扶持基金(ZC201004)。

Human leukocyte antigen-G and prognosis of liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma

Zeng Xian-cheng¹, Zhang Tong², Chen Wei³, Chen Guan-zhong², Li Hua², Zhang Qi², Chen Gui-hua²

1 Department of General Surgery, Zengcheng Municipal Hospital, Boji-Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zengcheng 511300, Guangdong Province, China
2 Liver Transplantation Center, Institute of Organ Transplantation, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China
3 Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310009, Zhejiang Province, China

Received:2012-09-15 Revised:2012-11-07 Online:2013-01-29 Published:2013-01-29
Contact: Chen Gui-hua, Doctor, Professor, Liver Transplantation Center, Institute of Organ Transplantation, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630,Guangdong Province, China chgh@gzsums.edu.cn
About author:Zeng Xian-cheng☆, Doctor, Attending physician, Department of General Surgery, Zengcheng Municipal Hospital, Boji-Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Zengcheng 511300, Guangdong Province, China zxcq12333@163.com
Supported by:
National Key Basic Research and Development Project (National 973 Project), No.2009CB522404*; Doctoral Fund of the Ministry of Education,No.20100171120087*; Guangdong Natural Science Foundation, No.10451130001004472*; Technology Innovation and Support Foundation of Zengcheng City,No.ZC201004

摘要/Abstract

摘要：

背景：人类白细胞抗原G由非经典人类白细胞抗原Ⅰ类基因，其参与多种病理生理过程，尤其在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，可能是肿瘤复发及转移的重要机制之一。
目的：探讨人类白细胞抗原G在肝细胞肝癌组织中的表达及其在肝癌肝移植患者预后中的价值。
方法：回顾性分析109例肝癌肝移植病例的临床资料，应用免疫组化方法检测其切除的肝癌组织和癌旁肝组织中人类白细胞抗原G的表达情况，并对患者进行移植后随访。应用 Kaplan- Meier法计算累积生存率和无瘤生存率，采用Log-rank检验和Cox回归模型分别进行无瘤生存率单因素、多因素分析。
结果与结论：肝癌组织有77例人类白细胞抗原G阳性表达，癌旁组织中20例。人类白细胞抗原G表达与肝癌直径(P < 0.05)、病理分级(P < 0.05)、血管侵犯显著相关性(P < 0.05)。单因素分析显示人类白细胞抗原G表达(P < 0.01)是影响肝癌肝移植后无瘤生存率的危险因素。Cox风险回归模型多因素分析发现，人类白细胞抗原G表达(P < 0.05)是影响肝癌肝移植患者后无瘤生存率的独立危险因素。肝癌组织存在人类白细胞抗原G表达。人类白细胞抗原G表达是影响肝癌肝移植患者移植后无瘤生存率的独立危险因素。对人类白细胞抗原G表达患者采取干预治疗及严格筛选肝癌肝移植的适应证及可有效降低移植后肿瘤的复发率。

关键词: 器官移植, 肝移植, 人类白细胞抗原G, 肝细胞, 肝癌, 预后, 肝癌组织, 癌旁肝组织, 免疫组织化学, 无瘤生存率, 危险因素, 973项目, 器官移植图片文章

Abstract:

BACKGROUND: Human leukocyte antigen-G is a kind of nonclassical human leukocyte antigen Ⅰ gene, which has participated in a variety of pathophysiological processes, especially plays an important role in tumor immune escaping. In addition, it may be one of the mechanisms underlying tumor recurrence and metastasis.
OBJECTIVE: To investigate the expression of human leukocyte antigen-G in hepatocellular carcinoma and its significance in the prognosis of liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma.
METHODS: The clinical data of 109 patients who had undergone liver transplantation for hepatocellular carcinoma were analyzed retrospectively. The expression of human leukocyte antigen-G in the hepatocellular carcinoma tissue and liver tissue around the hepatocellular carcinoma tissue was detected with immunohistochemical method. The postoperative follow-up was performed. The Kaplan-Meier method was used to calculate the cumulative survival rate and tumor-free survival rate. Log-rank test and Cox regression model were used to analyze the single and multi-factor for tumor-free survival rate respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: The positive expression of human leukocyte antigen-G in tumor tissues was detected in the hepatocellular carcinoma tissue of 77 cases and in the surrounding tissues of 20 cases. A significant association was found between the expression of human leukocyte antigen-G and preoperative size of tumor (P < 0.05), vascular invasion (P < 0.05), and pathological differentiation (P < 0.05). Single factor analysis showed that expression of human leukocyte antigen-G (P < 0.01) was the risk factors that could affect the tumor-free survival rates of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Cox regression model analysis showed that expression of human leukocyte antigen-G (P < 0.05) was the independent risk factors of tumor-free survival rate. Human leukocyte antigen-G was highly expressed in hepatocellular carcinoma. The expression of human leukocyte antigen-G in hepatocellular carcinoma tissues was the independent risk factor of tumor-free survival rate of liver transplantation patients for hepatocellular carcinoma. Interventional treatment for human leukocyte antigen-G positive patients and strict selection of indication of liver transplantation for hepatocellular carcinoma can reduce the rate of tumor recurrence.

Key words: organ transplantation, liver transplantation, human leukocyte antigen G, hepatocytes, liver cancer, prognosis, hepatocellular carcinoma tissues, surrounding liver tissues, immunohistochemistry, tumor-free survival rate, risk factor, the National 973 Planning of China, photographs-containing paper of organ transplantation

中图分类号:

R318

曾宪成，张彤，陈伟，陈贯中，李华，张琪，陈规划. 白细胞抗原G基因与肝癌肝移植的预后[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(5): 825-831.

Zeng Xian-cheng, Zhang Tong, Chen Wei, Chen Guan-zhong, Li Hua, Zhang Qi. Human leukocyte antigen-G and prognosis of liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(5): 825-831.

图/表（结果） 6

2.1 纳入患者数量分析收集记录所有患者完整的随访资料，纳入患者随访时间3-72个月，中位随访时间33个月，12例失访，其余患者均进入结果分析。

2.2 术后生存情况随访期间共有37例(33.9%)肿瘤复发，复发时间2-25 (中位时间8)个月。复发部位分别为肝内24例(22.0%)，肺部6例(5.5%)，腹腔3例(2.8%)，全身多发性转移或骨转移4例（3.7%）。随访期间死亡40例(36.7%)，其中死于胆道并发症3例(2.8%)，肺部感染1例(0.9%)、急性粒细胞白血病(M2)1例(0.9%) , 其余35例(32.1%)死于肿瘤复发。全部病例 1，3，5年累积生存率及无瘤生存率见表1。

2.3 人类白细胞抗原G在肝癌和癌旁组织的表达见图1。

109例肝癌组织和癌旁组织中，人类白细胞抗原G阳性表达分别为77例(70.6%)、20例(18.3%)。肝癌组织中人类白细胞抗原G蛋白阳性表达率明显高于癌旁组织 (P < 0.01)。

图1 免疫组织化学分析肝癌及癌旁肝组织人类白细胞抗原G的表达(×100)

Figure 1 Expression of human leukocyte antigen-G in hepatocellular carcinoma tissues and liver tissues around the hepatocellular carcinoma was detected with immunohistochemical method (×100)

2.4 人类白细胞抗原G的表达与肝癌临床病理学参数的相关性人类白细胞抗原G表达与肝癌直径、病理分级、血管侵犯显著相关性(P < 0.05)，而与肝癌其他临床病理学参数无相关性(P > 0.05)，见表2。

2.5 人类白细胞抗原G表达与肝移植患者预后的相关性经Kaplan-Meier分析显示，移植后1年，肝癌组织中人类白细胞抗原G阳性组与阴性组的无瘤生存率分别为91.8%和100%；术后3年，人类白细胞抗原G阳性组与阴性组的无瘤生存率分别为77.9%和93.1%；移植后5年，人类白细胞抗原G阳性组与阴性组的无瘤生存率分别为6.1%和58.6%。经Log-rank检验分析显示，人类白细胞抗原G阳性组移植后的无瘤生存率明显低于人类白细胞抗原G阴性组(P < 0.01)，见表3，图2。

图2 人类白细胞抗原G阳性组与阴性组无瘤生存率的比较

Figure 2 Comparison of the tumor-free survival time between positive human leukocyte antigen-G expression group and negative human leukocyte antigen-G expression group

多因素Cox回归分析显示，肿瘤直径(P < 0.05)、血管侵犯(P < 0.01)和人类白细胞抗原G(P < 0.05)表达是影响肝细胞肝癌患者肝移植后肝癌复发的独立预后因素，见表4。

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引言

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：2004年1月至2007年12月在中山大学附属第三医院肝脏移植中心完成。

对象：109例来源于施行同种异体原位肝移植、组织病理学检查证实为肝细胞肝癌的手术切除标本，每1例标本分别取癌组织、癌旁组织。移植前后均未接受放疗、化疗或其他治疗。其中男103例，女6例；年龄17-72岁，中位数58岁。术前诊断：单纯肝癌35例(32.1%)，肝癌合并乙型病毒性肝炎后肝硬化71例(65.1%)，肝癌合并丙型病毒性肝炎后肝硬化2例(1.8%)，肝癌合并酒精性肝硬化1例(0.9%)。对109例患者的术前临床资料进行回顾性分析，重点分析术前1个月内影像学中的瘤灶最大直径、肿瘤病灶数量、肿瘤侵犯血管(门静脉系统或肝静脉系统)情况，甲胎蛋白水平，外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值以及移植后病理结果。

诊断标准：所有病例均符合原发性肝癌临床诊断标准：①血清肿瘤标志物甲胎蛋白≥200 μg/L。②影像学检查(包括超声显像、CT、MRI和DSA血管造影等)发现肝脏占位性病变。③最后均经病理组织学检查确诊。

纳入标准：①手术方法均采用不带体外静脉转流的同种异体改良背驮式肝移植(附加腔静脉整形术)。②供体来源均为尸体供肝。③移植后免疫抑制方案常规使用他克莫司为主的个体化治疗方案，在没有急性排斥反应的情况下肾上腺皮质激素(激素)治疗不超过60 d。④移植前合并乙肝者，移植后使用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白预防复发。⑤纳入患者均对实验知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：①原位肝移植。②活体肝移植。③发生急性或者超急性排斥反应者。

主要试剂和仪器：①主要试剂：鼠抗人人类白细胞抗原G单克隆抗体购自英国Abcam公司，通用型SP二抗试剂盒、DAB显色试剂盒及黏片剂均购自北京中山生物技术有限公司。0.01 mol/L PBS(pH 7.2-7.4)、0.01 mol/L枸橼酸盐缓冲液(pH 6.0)均自行新鲜配制。②主要仪器：滑动切片机，Leica CM 1100；干烤箱、Olympus显微镜、湿盒、冰箱、Nikon E800多功能生物显微镜、格兰仕微波炉。

实验方法：

样本制备：所有标本均经过体积分数10%甲醛固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片。采用链菌素抗生物素-过氧化物酶法(SP)检测人类白细胞抗原G蛋白的表达，操作程序严格按照说明书进行。具体操作步骤如下：60 ℃烤箱中放置4 h后37 ℃过夜，脱蜡。加体积分数3%H₂O₂作用10 min，阻断内源性过化物酶，蒸馏水冲洗，PBS冲洗。抗原恢复：将组织切片浸泡于0.01 mol/L枸橼酸盐缓冲修复液之中，使用微波加热，“高火档”3 min，保温档10 min，自然冷却至室温，PBS冲洗。正常山羊血清封闭室温15 min。滴加一抗，人类白细胞抗原G一抗稀释度为1∶50，4 ℃过夜。PBS冲洗。滴加相应的二抗，室温作用20 min，PBS冲洗。滴加辣根过氧化物酶(HRP)，室温作用20 min，PBS冲洗，DAB显色。苏木精复染1 min，自来水冲洗5 min。梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。阴性对照以PBS替代一抗，用已知阳性标本作阳性对照。

结果判断：人类白细胞抗原G阳性表达为细胞膜及细胞质内出现棕黄色颗粒。采用Greenspan半定量法^[4]，根据染色强度和阳性细胞数进行综合评分。光镜下每张切片随机选取10个400倍视野，每个视野计数100个细胞。染色强度0分，无染色；1分，染色弱但明显强于阴性对照；2分，染色清晰，中等程度；3分，染色程度强。阳性细胞数 0分，阳性细胞数10%；1 分，阳性细胞占11%-25%；2分，阳性细胞占26%-50%；3分，阳性细胞≥51%。上述两项积分相乘，评分≤2为阴性，2分为阳性。

随访评估：通过门诊、信件和电话等方式对患者进行随访。1年内未到门诊随访，信访或电话无回音者视为失访。定期随访检测免疫抑制剂血药浓度，乙肝病原学及抗体、肝功能和肾功能等；定期行超声、X射线胸片检查排除肿瘤复发或转移。

主要观察指标：人类白细胞抗原G在肝癌及癌旁组织表达情况、与肝癌临床病理学指标的相关性，在预后中的价值。

统计学分析：采用 SPSS 17.0统计软件并进行统计分析，计数资料多个样本率的比较和两个样本率之间的比较采用卡方检验。应用Kaplan-Meier法计算1，3，5年无瘤生存率，应用Log-rank单因素分析，比较各因素对无瘤生存率的影响。采用Cox风险回归模型对可能的的影响因素进行多因素分析，找出影响无瘤生存率的独立危险因素，P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

移植后肝癌复发转移是一个多步骤、多环节的复杂过程，其中涉及基因，分子，细胞，血管以及机体免疫多个水平，除肿瘤大小、数量和有无血管侵犯用于预测肝癌肝移植术后复发外，有关肿瘤生物学特性对肝癌肝移植预后的研究也越来越受到重视。

人类白细胞抗原G由人类白细胞抗原Ⅰ类基因编码，定位于人第六号染色体短臂，其基因序列和结构与经典的人类白细胞抗原Ⅰa类分子有高度的同源性。其具有7种亚型，人类白细胞抗原G1-G4为膜结合型，G5-G7为可溶型。人类白细胞抗原G参与多种病理生理过程，包括炎症^[5]、免疫耐受^[6]、病毒感染^[7]、移植^[8-9]、肿瘤等多种病理过程^[10]，主要表现出免疫抑制功能，尤其在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，可能是肿瘤复发及转移的重要机制之一。

人类白细胞抗原G在多种恶性肿瘤表达，包括黑色素瘤，肺癌，食管癌，白血病，胃癌，胶质瘤，乳腺癌，膀胱癌，结肠癌，卵巢癌，肝癌，肾癌等^[11-20]。此外，可溶性人类白细胞抗原G也在多种恶性肿瘤患者血液或体液中检出^[21-22]。

Cao等^[23]应用酶标记免疫吸附测定法检测血液中可溶性人白细胞抗原G发现，可溶性人白细胞抗原G 49 U/mL时结肠癌、胃癌、食管癌、肺癌各自的敏感度为94%、85%、91%、51%，提示可溶性人类白细胞抗原G有助于恶性疾病的诊断。Esther等^[24]应用免疫组织化学的方法检测677例早期乳腺癌标本，发现人类白细胞抗原G阳性率高达87%，并且人类白细胞抗原G阳性组显示肿瘤更容易发生复发转移及生存期明显短于人类白细胞抗原G阴性组。Jung等^[25]在41例卵巢癌样本中全部检出人类白细胞抗原G，Kaplan-Meier生存分析发现，人类白细胞抗原G表达是患者预后中最重要的影响指标。这些显示了人类白细胞抗原G在恶性肿瘤中的重要生物及临床价值。

实验结果显示，肝癌组织中人类白细胞抗原G阳性表达率明显高于癌旁组织(P < 0.01)。提示人类白细胞抗原G参与了肝细胞肝癌的发生，可能在肝细胞肝癌的恶性转化过程中具有一定的作用。同时实验中，人类白细胞抗原G表达与肝癌肿瘤直径、病理分级、血管侵犯显著相关性(P < 0.05)。提示人类白细胞抗原G表达上调与肿瘤细胞高侵袭转移性、肿瘤进展及揭示肿瘤患者预后的恶性生物学行为密切相关。推测随着肿瘤细胞人类白细胞抗原G的表达逐渐上调，肿瘤细胞对自然杀伤细胞及细胞毒性T细胞等免疫细胞的抑制增强，从而更易逃避机体的免疫攻击，从而导致肝癌转移和复发。试验中Kaplan-Meier 曲线及Log-Rank显著性检验发现，人类白细胞抗原G蛋白阳性组移植后的无瘤生存率明显低于人类白细胞抗原G阴性组(P < 0.01)，且Cox回归多因素分析表明肿瘤血管侵犯、病理分化程度和人类白细胞抗原G表达是影响肝细胞肝癌患者肝移植后肝癌复发的独立预后因素。提示人类白细胞抗原G是一个预测肝细胞肝癌患者肝移植预后的重要因子，有望能成为跟踪肝癌肝移植预后的重要指标。

自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞是机体抵抗肿瘤生长和病毒感染的重要免疫效应细胞。人类白细胞抗原G通过识别、结合自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞表面的杀伤细胞抑制性受体，白细胞IgG样受体1，2^[26]，激活KIR胞浆部分含有的免疫受体酪氨酸抑制基序，该基序激活后与自身的MHC-I类分子结合而转导负调控信号，从而在免疫反应不同阶段(如分化、增殖、溶细胞和分泌细胞因子)发挥免疫抑制功能，抑制NK细胞、T细胞的细胞溶解作用。核转录因子кB^[27]、MEK/ERK信号通路可能参与这一过程^[28]。人类白细胞抗原G还可以与CD8受体结合，通过Fas/FasL途径诱导NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的调亡^[29-30]。另外，人类白细胞抗原G也可通过使细胞表面表达另一种非经典人类白细胞抗原Ⅰ类分子人类白细胞抗原E这一间接途径发挥其免疫抑制效应。

肝癌肝移植人类白细胞抗原G阳性患者无瘤生存期明显短于人类白细胞抗原G阴性患者，临床预后不良，采取必要的干预治疗可能会延长这类患者的生存时间。但目前关于人类白细胞抗原G在肝细胞肝癌发生进展过程中所发挥的具体作用尚不清楚，仍有待从其基因水平层面进行深入地探索和研究。

白细胞抗原G基因与肝癌肝移植的预后

Human leukocyte antigen-G and prognosis of liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma

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