2.1   外泌体及外泌体miRNAs研究历程脉络   在1983年，Eberhard G.Trams和R.M.Johnstone首次在绵阳网织红细胞体外培养液中发现具有膜结构的囊泡。1987年Johnstone将其命名为“exosome”[9]。如今，外泌体为由多种细胞分泌的直径为40-160 nm，内含多种蛋白质、脂质及小分子RNA的细胞外囊泡，广泛存在于多种体液中，如唾液、脑脊液、尿液和乳汁[10]。在1993年，Victor Ambros和Gary Ruvkun分别描述了首个miRNA和它的靶基因：Lin-4基因编码的小RNA作用于靶基因lin-14，通过miRNA和靶基因3’-UTR区之间的互补序列起作用[11]。最初外泌体被认为是细胞代谢废物，直至2007年， VALADI等[12]发现鼠的肥大细胞分泌的外泌体可被人肥大细胞捕获，并且携带的mRNA及microRNA可进入胞浆被翻译为蛋白质或靶向调节细胞中mRNA水平，这一发现使得研究人员对外泌体的研究兴趣倍增。2013年，James E. Rothman、Randy W. Schekman和Thomas C.Südhof因发现外泌体囊泡转运物质的调控机制而获得了诺贝尔生理学或医学奖。他们的发现改变了人们对真核细胞间如何进行有效信息传递及细胞外囊泡如何分选、运输及释放货物的认识。进一步研究发现，外泌体miRNAs可参与多种疾病的发生发展，如心血管系统疾病、神经系统疾病和癌症[13]。其中外泌体miRNAs可通过调控靶基因的表达及影响信号转导通路进而调控肿瘤细胞增殖、凋亡、血管形成、侵袭与迁移、免疫应答和耐药性形成等多种作用。目前，外泌体miRNAs已成为肿瘤患者诊断、治疗及预后评估重要的生物标志物和潜在的治疗靶点，见图3。



2.2   外泌体及外泌体miRNAs的特征及生物学功能   大量研究表明，外泌体在细胞间通讯中发挥重要作用，包括参与免疫反应、抗原呈递、细胞迁移、细胞分化以及调节远处转移位点等[14]。近年来研究证实，外泌体主要通过激活靶细胞上的细胞表面受体、与受体细胞质膜融合、内吞作用3种途径实现细胞间信号传递，在调节肿瘤微环境方面发挥着重要作用[15]。miRNAs是一类控制多个靶基因表达的、长度为19-25个核苷酸的短链miRNA，是基因表达的重要介质，其通过与蛋白质编码信使RNA配对指导基因表达，进而调控多种重要的生物学功能，如细胞的增殖、凋亡和分化等[16]。肿瘤细胞释放的外泌体miRNAs可以介导肿瘤微环境中的细胞表型变化，进而调控肿瘤细胞的生长、转移以及获得性耐药。肿瘤源性外泌体miRNAs可诱导肿瘤微环境异质性，而肿瘤微环境的改变又可促进肿瘤的发展[4]。胃癌细胞外泌体中含有丰富的miR-27a，它可以将正常成纤维细胞激活为癌相关成纤维细胞。将过表达miR-27a的HSF-1细胞与胃癌SGC-7901细胞共培养24 h后发现，与正常miR-27a组相比，过表达miR-27a组SGC-7901细胞生长速度更快，同时展现出显著的迁移与侵袭能力。体内实验发现，在注射过表达miR-27a的成纤维细胞后胃癌细胞发生了肺转移。这些作用可能与外泌体miR-27a通过抑制半胱氨酸和甘氨酸富集蛋白2表达，促进胃癌细胞的转移与侵袭有关[8]。基于外泌体miRNAs可在循环血浆和血清中被稳定地检测到，且在健康人群与胃癌患者中差异表达[17]，故外泌体miRNAs可作为胃癌不同临床分期、诊断及预后的潜在生物标志物，并为胃癌治疗提供新的潜在靶点。
2.3   外泌体miRNAs在胃癌发生发展中的作用机制
2.3.1   外泌体miRNAs与胃癌细胞凋亡   凋亡是由多基因调控的程序性细胞死亡方式，外泌体miRNAs参与调控这一过程。在大多实体瘤中，M2极化型巨噬细胞在肿瘤相关巨噬细胞中占主导地位。M2极化型巨噬细胞由白细胞介素4及白细胞介素13激活，激活的M2极化型巨噬细胞衍生的外泌体miR-21可直接从M2型巨噬细胞转移至胃癌细胞中，通过下调胃癌细胞内肿瘤抑制基因磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)水平，发挥抑制胃癌细胞凋亡作用[18]。低分化腺癌细胞BGC-823来源的外泌体高表达miR-15b-3p，在共培养体系中可转移至正常胃黏膜上皮细胞GES-1和中分化腺癌细胞SGC-7901中，通过调节DYNLT1/Caspase-3/9轴抑制受体细胞凋亡，并诱导GES-1细胞的恶性转化[19]。
miRNA与靶mRNA相互作用及其调控网络广泛存在于肿瘤发生和人类癌症发展中，不同细胞分泌的外泌体miRNAs具有不同的生物学功能。除了抑制细胞凋亡外，外泌体miRNAs还可诱导胃癌细胞凋亡。如胃癌细胞外泌体miR-122-5p可通过降低胃癌细胞内G蛋白偶联受体激酶2相互作用蛋白1(GIT1)水平诱导细胞凋亡，抑制胃癌细胞增殖[20]；胃癌细胞外泌体miR-101通过下调为髓样细胞白血病1(MCL1)诱导胃癌细胞凋亡，并通过下调锌指E-盒结合同源盒蛋白1(ZEB1)蛋白水平抑制胃癌细胞迁移和侵袭。在这里，miR-101及miR-122-5p在胃癌患者中表达水平下调，与胃癌发展呈负相关，见图4。miR-101抑制幽门螺杆菌相关胃癌细胞的生长，恢复miR-101a水平可能具有阻止由幽门螺杆菌引起的萎缩性胃炎癌前病变的潜力[21]。由此可见，外泌体miRNAs可通过靶向凋亡基因或影响信号转导来调节胃癌细胞凋亡，且不同外泌体miRNAs对胃癌细胞凋亡具有不同的作用。甄别不同来源外泌体中miRNAs的功能，合理运用其诱导剂或抑制剂可对胃癌细胞凋亡水平进行调控。




2.3.2   外泌体miRNAs与胃癌血管形成   目前几种胃癌细胞来源的miRNAs已被证明参与胃癌血管生成，包括miR-1，miR-29a/c和miR-616-3p等[22]。在胃癌HGC-27细胞外泌体miR-23a与人脐静脉内皮细胞共培养体系中，人脐静脉内皮细胞增殖能力显著增加，其机制可能与外泌体miR-23a抑制PTEN表达并激活PI3K/AKT通路、升高血管内皮生长因子、降低血小板反应蛋白1水平进而促进血管生成相关[23]。此项研究结果提示，miR-23a很可能成为胃癌迁移和血管生成的潜在生物标志物或抗血管生成治疗新靶标。如果通过外泌体向体内肿瘤部位精准递送miR-23a抑制剂，将有助于抑制肿瘤血管生成。另外，过表达外泌体miR-3184-5p的胃癌细胞HGC-27可进一步提高肿瘤血管生成能力及细胞活力[24]。外泌体miR-1273g-3p在胃癌患者血清中高表达，与胃癌的血管生成呈正相关[25]。另有研究表明，当转移前肿瘤微环境中M1极化型巨噬细胞被肿瘤细胞来源外泌体miR-519a-3p诱导为M2极化型，转移时间显著缩短，其机制主要为外泌体miR-519a-3p通过靶向DUSP2激活MAPK/ERK通路，进而引起巨噬细胞发生M2样极化，极化型M2巨噬细胞通过分泌促血管生成因子诱导血管形成的作用[26-27]。由此可见，外泌体miRNAs在肿瘤转移前肿瘤微环境的建立和血管的生成中扮演重要角色，见图5。

2.3.3   外泌体miRNAs与胃癌细胞增殖、侵袭和转移   上皮细胞间充质转化是肿瘤细胞发生远处转移的必要步骤。研究人员发现胃癌细胞外泌体miR-552-5p被受体细胞内化后，与PTEN的3’非翻译区结合，使受体细胞增殖、迁移与上皮间充质转化能力增强[28]。缺氧性肿瘤微环境是实体癌的普遍特征，与不良预后密切相关。肿瘤组织缺氧后以缺氧诱导因子1α依赖性方式促进胃癌细胞外泌体miR-301a-3p释放并在胃癌细胞间传递，通过靶向细胞内磷酸基羟化酶3(PHD3)途径抑制缺氧诱导因子1α降解，这种效应导致胃癌细胞增殖、迁移及上皮间充质转化能力增强[29]。高侵袭性胃癌细胞系分泌的外泌体miR-196a-1可转移至低侵袭性胃癌细胞系中，通过靶向下调分泌卷曲相关蛋白(SFRP1)的表达，增加胃癌细胞的转移与侵袭能力并促进胃癌细胞向肝脏转移[30]。外泌体miR-106a富含于低分化胃癌细胞系AGS衍生外泌体中，可经外泌体转移至HMrSV5细胞中，并下调细胞内Smad7水平进而促进HMrSV5细胞凋亡，最终削弱腹膜间皮细胞屏障，有利于胃癌细胞的腹膜种植[31]。可见，外泌体miRNAs在抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移过程中也起到了重要作用。
2.3.4   外泌体miRNAs与胃癌细胞免疫应答   肿瘤微环境由于缺氧、营养供给不足等会诱导大量髓源性抑制细胞、调节性T细胞及抑制性细胞因子的产生，并最终导致肿瘤微环境转变为免疫抑制状态，影响着免疫细胞的分化和功能。外泌体miRNAs是介导这一过程的重要介质，且不同细胞来源的外泌体miRNAs对于免疫应答具有不同调控作用[32]。一方面外泌体miRNAs发挥免疫抑制相关作用，如胃癌细胞来源外泌体miR-1290通过下调Grhl2水平进而诱导ZEB1表达，促进胃癌细胞细胞程序性死亡配体1产生，促使T细胞增殖能力下降，最终胃癌细胞发生免疫逃逸[33]；胃癌细胞外泌体miR-135b-5p可被γδT细胞摄取内化，抑制γδT细胞功能，导致γδT细胞活性下降、凋亡率增高、γ-干扰素及肿瘤坏死因子α表达水平降低[34]。另一方面，外泌体miRNAs也可促进肿瘤免疫反应。如胃癌细胞衍生外泌体miR-451可重新分布到浸润T细胞中，通过激活mTOR进一步增强T辅助细胞的分化，从而增强肿瘤免疫反应。同时miR-451的下调与肿瘤分期、淋巴转移和患者总生存期缩短密切相关，miR-451的高表达可作为胃癌患者预后不良的指标[35]，见图5。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞类型，与肿瘤很多关键的生物学行为有关，如血管生成、侵袭、转移前位点形成等[36]。其中M1极化型巨噬细胞能够产生携带miR-16-5p的外泌体，随后靶向并下调胃癌细胞细胞程序性死亡配体1的表达，而胃癌细胞细胞程序性死亡配体1的下调能够减少胃癌细胞对T细胞的免疫逃避，并激活T细胞的免疫力[37]。由此可以看出，外泌体miRNAs通过调节肿瘤微环境中相关免疫分子可重编程肿瘤免疫微环境，miRNAs模拟物或抑制物的开发利用或将成为新的抗肿瘤策略[38]。
2.3.5   外泌体miRNAs与胃癌细胞自噬、化疗耐药   肿瘤耐药性是由内在和外在因素共同决定的[39]，主要与药物外排、DNA损伤修复、抗凋亡能力增强、药物靶点突变及表观遗传变化等有关[40]。例如来自胃癌耐药细胞MKN45/DDP衍生外泌体与MKN45细胞来源外泌体相比表达更高水平的miR-500a-3p，并且MKN45/DDP细胞通过衍生外泌体将功能性miR-500a-3p从MKN45/DDP细胞转移至MKN45细胞。miR-500a-3p主要通过下调MKN45细胞中F框/WD-40域蛋白7(FBXW7)水平，从而赋予MKN45细胞耐药性[41]。此外，miR-769-5p在胃癌组织中上调，且在顺铂耐药患者的血清外泌体中富集。顺铂耐药胃癌细胞通过分泌的携带miR-769-5p的外泌体被胃癌细胞摄取内化可传递顺铂耐药性，其潜在的分子机制为miR-769-5p通过靶向细胞内CASP9，从而抑制下游半胱氨酸天冬酶途径，并通过泛素-蛋白酶体途径促进凋亡相关蛋白p53的降解[42]。有研究表明，miR-149-5p水平与胃癌细胞恶性行为呈负相关，circNRIP1可通过外泌体在胃癌细胞间传播并进一步海绵化miR-149-5p，通过激活AKT1/mTOR信号通路诱导细胞自噬，促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭[43]。CircRELL1作为miR-637海绵，主要在转录后水平上通过miR-637调节EPHB3的表达和自噬活性[44]。自噬过程与胃癌化疗耐药密切相关，如外泌体miR-30a-5p在胃癌细胞中下调，Circ-PVT1通过负调控miR-30a-5p水平诱导YAP1表达，抑制胃癌细胞凋亡及诱导细胞自噬促进胃癌细胞对顺铂的耐药性；Circ-0091741通过外泌体在胃癌细胞间传递，通过阻断miR-330-3p与TRIM14的结合，增加TRIM14的表达，最终激活Wnt/β-catenin信号通路增强胃癌细胞的自噬能力和化疗耐药性[45]，同时调控环状RNA与miRNA水平可达到协同治疗目的。
肿瘤微环境改变是导致胃癌细胞耐药的一个关键因素。经白细胞介素4和白细胞介素13刺激产生的M2极化型巨噬细胞衍生外泌体比未激活的巨噬细胞来源外泌体表达更高水平的miR-21。miR-21通过下调胃癌细胞内PTEN表达水平、激活PI3K/AKT途径产生顺铂耐药性[18]。癌相关成纤维细胞来源外泌体miR-522可诱导胃癌细胞获得紫杉醇及顺铂耐药表型，这种作用可能与下调胃癌细胞ALOX15表达并减少胃癌细胞内脂质活性氧积累所介导[46]。
巨噬细胞通过分泌携带miR-223的外泌体，靶向抑制F-box和FBXW7表达进而促进胃癌细胞对阿霉素的耐药性[47]。由此可见，选择性调节miRNAs水平有助于逆转胃癌化疗耐药性，通过向肿瘤部位靶向递送外泌体miRNAs拮抗或抑制剂、阻断耐药诱导性miRNAs向胃癌细胞的传递，进而降低胃癌细胞内耐药诱导性miRNAs的策略将有助于提高胃癌耐药细胞的药物敏感性。该策略的效果在多个研究中得到证实。如胃癌细胞介导的miR-374a-5p抑制剂的递送增加Neurod1表达和促进肿瘤细胞凋亡，恢复了其化疗敏感型[48]；TMEM44-AS1可竞争性地结合并海绵化miR-2355-5p，被确定为诱导5-FU耐药的关键因子。通过CGE纳米颗粒进行si-TMEM44-AS1(逆转5-FU耐药的关键因子)递送可恢复miR-2355-5p的水平，增强了胃癌细胞对5-FU敏感性，提高了药物的治疗效果[49]。用
miR-181a-2-3p模拟物载体转染至顺铂耐药胃癌细胞，结果表明，miR-181a-2-3p的上调赋予了顺铂耐药胃癌细胞显著的抗凋亡能力[50]。因此，外泌体miRNAs在诱导及治疗胃癌细胞耐药中扮演着重要角色。
2.4   外泌体miRNAs在胃癌诊断及预后评估中的应用   外泌体miRNAs的差异表达可能包含胃癌患者许多诊断信息，其含量可反映疾病的发生发展及预后[51]。YANG等[52]通过对216份人外周血样本外泌体miRNAs进行分析，结果表明胃癌患者血浆外泌体miR-195-5p和miR-211-5p表达水平显著升高，且两项指标同时改变时，诊断价值更高。有研究收集了89例Ⅱ，Ⅲ期胃癌患者的治疗前血清样本，对其进行外泌体提取与鉴定。通过QT-PCR分析外泌体miRNAs表达水平，经验证miR-379-5p在术后转移性胃癌患者中显著上调，特异性及敏感性分别为69.7%和67.31%，且miR-379-5p表达水平愈高，患者总生存期越低(P < 0.05)[53]，在胃癌诊断方面表现出比传统生物标志物更高的准确性。另外胃癌患者血清外泌体miR-590-5p表达水平与总体生存率、浸润深度以及ki-67表达水平相关，其灵敏度及特异性分别为63.7%和86%[54]。
除诊断价值外，外泌体miRNAs也可用于预后评估。如腹水中外泌体miR-29s在腹膜转移患者中显著下调，该指标是预测T4胃癌根治性手术患者腹膜复发的可靠生物标志物[55]。血清外泌体miR-92a-3p的高表达暗示胃癌患者的临床不良预后结局，且该水平与胃癌患者淋巴结转移和TNM分期密切相关。与单一癌胚抗原检测相比，两者联合应用显著提高了诊断的敏感性及特异性[56]。与其他生物标志物相比，外泌体miRNAs没有蛋白质稳定，但比其他RNA更稳定。外泌体miRNAs检测具有高灵敏度、高特异性、无创及快捷的特点，将其作为一种潜在胃癌预后新型标志物具有良好的应用前景[57]。但肿瘤微环境中细胞来源外泌体仅占体液所有外泌体中的一小部分，因此高效率与高纯度的提取已成为外泌体miRNAs在液体活检应用中的一项重大挑战。随着外泌体miRNAs分析技术的成熟，miRNAs谱与计算分析工具的整合将有助于研究外泌体miRNAs在转移性癌症发展中的作用及作为预后评价指标的应用[58]。

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胃癌因高发病率和高死亡率已成为全球常见恶性肿瘤之一，是目前癌症相关死亡的第3大原因[1]。近年来，虽然手术、放疗和化疗等治疗手段使早期胃癌患者5年生存率逐渐提高，但晚期胃癌因侵袭转移性和耐药性等问题，其预后欠佳[2]。外泌体是直径在40-160 nm的富含蛋白质、脂质和核酸等多种生物活性物质的细胞外囊泡，广泛存在于多种体液中。miRNAs是外泌体中丰富且关键的生物分子，在肿瘤患者和正常人体间存在差异性表达，被认为是肿瘤诊断和预后生物标志物潜在的重要来源[3-4]。研究证实，外泌体作为信息传递载体在肿瘤微环境细胞间串话中起到重要作用[5]。一方面，外泌体miRNAs可直接调控癌基因的表达或介导癌症相关信号通路[6]；另一方面，外泌体miRNAs可重塑肿瘤微环境，如将成纤维细胞或巨噬细胞分别诱导为癌相关成纤维细胞和M2型巨噬细胞[7]，进而影响肿瘤细胞生长、血管生成及参与肿瘤细胞耐药性和免疫应答[8]。
鉴于此，文章对近年来肿瘤微环境中外泌体miRNAs在胃癌发生发展中的作用机制及治疗策略进行探讨，也对体液外泌体miRNAs在胃癌诊断及预后评估中的应用进行回顾，以期为外泌体miRNAs应用于胃癌的临床诊疗提供新思路。

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1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2024年1月检索。
1.1.2   检索文献时限   检索时限为2017-2024年。
1.1.3   检索数据库   PubMed及中国知网数据库。
1.1.4   检索词   以“Exosomal miRNAs，gastric cancer，angiogenesis，apoptosis，proliferation，migration，autophagy，invasion，immune response，chemotherapy 
resistance，biomarker”为英文检索词和“外泌体miRNAs，胃癌”为中文检索词。   
1.1.5   检索类型   研究原著、综述、学位论文和荟萃分析。
1.1.6   手工检索   无。
1.1.7   检索文献量   初步检索共获得文献839篇。
1.1.8   文献检索策略   以PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.2   入组标准

1.2.1   纳入标准   ①讲述胃癌或外泌体miRNAs研究进展的文献；②胃癌细胞及肿瘤微环境细胞衍生外泌体miRNAs对胃癌细胞凋亡、增殖、侵袭与迁移、血管生成、免疫应答及化疗耐药方面的文献；③外泌体miRNAs在胃癌患者诊断、预后评估、药物疗效检测方面的文献；④利用外泌体作为药物递送载体或以外泌体miRNAs作为治疗靶点治疗胃癌方面的文献。
1.2.2   排除标准   ①重复性研究；②与主题不相关或相关性差的文献；③研究设计不合理且数据较少的文献。

1.3   数据的提取   以上述关键词经过初步检索得到839篇参考文献，经相互验证根据纳入及排除标准去除与文章不相关或相关性较小的文献，并去掉权威性较小及重复文献，最终得到77篇文献进行归纳总结与探讨，见图2。

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3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   外泌体miRNAs是肿瘤微环境中细胞间信息交流的重要介质，主要通过调控靶基因或蛋白水平、影响信号通路、重塑肿瘤微环境等方式介导胃癌的发生发展，在调控胃癌细胞增殖、凋亡、自噬、迁移与侵袭、血管生成、免疫应答以及获得性耐药中扮演重要角色。基于此，外泌体miRNAs将具有广阔的应用前景，一方面它可作为胃癌诊断与评估的潜在生物标志物，同时它还可作为胃癌治疗的潜在靶点[59-77]。文章总结了外泌体miRNAs在胃癌发生发展中的作用机制，见表1。外泌体miRNAs在胃癌诊断与评估中的应用进展见表2。


尽管外泌体miRNAs已展现出良好的应用价值，但外泌体miRNAs在胃癌临床研究和应用中仍然具有诸多挑战：①由于外泌体包含的miRNAs数量较多，且外泌体miRNAs在正常细胞和胃癌细胞中的作用尚不完全清楚，其靶分子之间是否具有协同或中和作用仍有待进一步研究，且其有效性和安全性也有待进一步验证；②基于肿瘤微环境中不同细胞来源的外泌体miRNAs反映出的信息，如何提高递送外泌体的靶向性和特异性以加速其在临床的转化应用仍待努力，寻找高效、经济、有效的标准化、规模化外泌体提取技术仍需进一步探索[59]；③多数研究临床样本量较少，在后续的临床转化研究中，有必要进行多样本、多剂量、长时程的研究。因此将外泌体miRNAs应用于临床的道路任重道远，仍需进一步广泛深入的研究。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   既往相关综述着重描述外泌体miRNAs作为肿瘤微环境细胞间信息交流的媒介对调控胃癌发生发展的影响，而忽略了外泌体miRNAs在诊疗方面的应用。该综述一方面综合了外泌体miRNAs主要通过调控胃癌细胞增殖、凋亡、自噬、迁移、侵袭、血管生成、免疫应答以及获得性耐药介导胃癌的最新进展，另一方面也阐明了外泌体miRNAs作为诊断以及预后评估中的作用，同时也阐明了调控外泌体miRNAs水平可逆转胃癌细胞化疗耐药的策略，为外泌体miRNAs应用于临床提供了新见解。
3.3   综述的局限性   该综述仅整合了近7年来外泌体miRNAs与胃癌发生发展方面文献，未能将前些年的相关文章纳入。另外，研究外泌体miRNAs通过调控铁死亡、焦亡介导胃癌发生发展的文献较少，故文章未对其讨论。
3.4   综述的重要意义   胃癌因其高发病率和高死亡率已成为全球常见恶性肿瘤之一，是目前癌症相关死亡的第3大原因，亟待寻找一种高效及安全的诊疗策略。外泌体miRNAs作为肿瘤微环境间细胞交流的介质在胃癌发生发展中扮演着重要角色。文章全面综述了近年来外泌体miRNAs介导胃癌发生发展的机制，以及外泌体miRNAs在胃癌诊断和预后评估中的作用，旨在为胃癌患者提供一种新的治疗方案。
3.5   课题专家组对未来的建议   基于外泌体miRNAs在胃癌发生发展中的作用，在未来的研究中可着重发展以下几点：第一，通过外泌体将miRNAs模拟物或抑制剂靶向递送至肿瘤组织以逆转或恢复miRNAs水平将会是胃癌未来潜在治疗方案[60]；第二，选择性地调控外泌体的发生也将是胃癌治疗的方向；第三，从机制研究方面而言，选择样本收集外泌体并提取miRNA，利用高通量测序筛选具有差异表达的miRNA，用qPCR等方法筛选验证差异miRNA是通过下游哪些靶点如何调控一系列生物学行为可能是未来研究方向之一；第四，从临床应用方面而言，由于外泌体miRNAs在正常组织与肿瘤组织中差异性表达，外泌体miRNAs已成为评估肿瘤发生发展及预后的无创性生物标志物，其特异性及敏感型均良好。通过高通量测序从患者来源样本中筛选出差异性表达miRNAs，建立外泌体miRNAs数据库将有助于胃癌患者的整体评估；第五，不同细胞分泌的外泌体表面具有与亲代细胞相同的表面蛋白，赋予其与亲代相同的生物学特性，将免疫细胞来源外泌体作为miRNAs模拟物或诱导剂的递送载体可能会进一步提高疗效。随着转录组学、微阵列分析及Q-RT-PCR，外泌体miRNAs含量分析等新技术新方法的应用，未来外泌体miRNAs抗肿瘤的机制及应用研究将愈发深入，期待更加有效和个性化的治疗方案实施。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：

外泌体：是由多种细胞分泌的，内含蛋白质、脂质和核酸等多种成分，直径为40-160 nm的细胞外囊泡，广泛存在于唾液、脑脊液及血液等体液中。#br# miRNA：是一类在真核生物中普遍存在的长度为19-25个核苷酸的非编码单链RNA，通过与蛋白质编码基因的信使RNA的特异性结合可控制多个靶基因的表达，进而调控多种重要的生物学功能，如细胞的增殖、凋亡及分化等，是基因表达调控的重要介质。#br#

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外泌体miRNAs是肿瘤微环境中肿瘤细胞与非肿瘤细胞间信息交流的介质，可为胃癌治疗提供新的靶点，并可作为胃癌不同临床分期、诊断及预后的潜在生物标志物。近些年关于外泌体及其内容物作为细胞间信息交流的媒介对疾病发生发展中影响的研究日益增多，不同来源外泌体的内容物如miRNAs的差异性表达被认为是疾病诊断的潜在标志物，同时外泌体本身还可作为纳米药物递送载体以实现药物的增效减毒效应。

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