低氧暴露后大鼠外周血及骨髓红系的变化

doi:10.12307/2025.526

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (25): 5390-5395.doi: 10.12307/2025.526

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低氧暴露后大鼠外周血及骨髓红系的变化

熊华，李金杰，王璐，马婕

青海大学附属医院(临床医学院)，青海省西宁市 810001

收稿日期:2024-04-01 接受日期:2024-07-05 出版日期:2025-09-08 发布日期:2024-12-25
通讯作者: 马婕，博士，副主任医师，青海大学附属医院(临床医学院)，青海省西宁市 810001
作者简介:熊华，女，1981年生，青海省西宁市人，汉族，2017年青海大学毕业，硕士，副主任医师，主要从事血液恶性肿瘤及慢性高原病的研究。
基金资助:
青海省科技厅自然科学基金项目(2020-ZJ-956Q)，项目负责人：马婕

Changes in peripheral blood and bone marrow erythroblasts in rats after hypoxic exposure

Xiong Hua, Li Jinjie, Wang Lu, Ma Jie

Qinghai University Affiliated Hospital (School of Clinical Medicine), Xining 810001, Qinghai Province, China

Received:2024-04-01 Accepted:2024-07-05 Online:2025-09-08 Published:2024-12-25
Contact: Ma Jie, MD, Associate chief physician, Qinghai University Affiliated Hospital (School of Clinical Medicine), Xining 810001, Qinghai Province, China
About author:Xiong Hua, Master, Associate chief physician, Qinghai University Affiliated Hospital (School of Clinical Medicine), Xining 810001, Qinghai Province, China
Supported by:
Natural Science Foundation Project of Qinghai Science and Technology Department, No. 2020-ZJ-956Q (to MJ)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

红细胞系：循环中大量的红细胞构成了一个运输氧的器官，红系祖细胞和成熟红细胞共同组成此系统，称为红细胞系。
骨髓有核红细胞：存在于骨髓中，未脱去细胞核的、还未完全成熟的红细胞，包括原始红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞和晚幼红细胞，能够增殖分化成红细胞。

摘要
背景：低氧暴露下大鼠外周血红细胞变化与骨髓有核红细胞增殖变化相关。低氧诱导因子、促红细胞生成素等相关调控因素参与其中。
目的：探讨大鼠低氧暴露后外周血红细胞及骨髓有核红细胞的变化特点及相关因素。
方法：模拟海拔5 000 m的低压低氧环境建立实验大鼠模型，对照组大鼠饲养在海拔2 260 m的实验室内，对比低氧暴露前后大鼠血常规、骨髓有核红细胞比例及低氧诱导因子、促红细胞生成素等相关指标。
结果与结论：①实验组大鼠外周血红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积等指标较对照组升高(P < 0.05)；②实验组大鼠骨髓CD71+有核红细胞比例较对照组升高(P < 0.05)；③实验组大鼠骨髓CD71+有核红细胞中低氧诱导因子2α表达水平较对照组升高(P < 0.05)；④实验组大鼠骨髓上清液促红细胞生成素水平较对照组升高(P < 0.05)。结果表明，低氧暴露后大鼠外周血红细胞及骨髓有核红细胞比例增高，可能与骨髓有核红细胞中低氧诱导因子2α及骨髓上清液中促红细胞生成素水平增高有关。

https://orcid.org/0009-0009-9700-326X (熊华)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 低氧, 大鼠, 外周血, 红细胞, 骨髓, 有核红细胞

Abstract: BACKGROUND: The changes in peripheral blood erythrocytes of rats exposed to hypoxia are related to changes in proliferation of erythroblasts in the bone marrow. Related regulatory factors such as hypoxia-inducible factor and erythropoietin are involved.
OBJECTIVE: To explore the changes and related factors of peripheral blood erythrocytes and bone marrow erythroblasts in rats after hypoxic exposure.
METHODS: An altitude of 5 000 meters was simulated to establish an experimental rat model under a low-pressure and low-oxygen environment. The control group was raised in a laboratory at an altitude of 2 260 meters. The blood routine, bone marrow erythroblast ratio, hypoxia-inducible factor, and erythropoietin of rats were compared before and after hypoxic exposure.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The peripheral blood erythrocyte count, hemoglobin, hematocrit and other indicators of the experimental group rats were higher than those of the control group (P < 0.05). (2) The proportion of bone marrow CD71+ erythroblasts of the experimental group rats increased compared with the control group (P < 0.05). (3) The expression level of hypoxia-inducible factor-2α in bone marrow CD71+ erythroblasts of experimental group rats increased compared with the control group (P < 0.05). (4) The erythropoietin level in the bone marrow supernatant of the experimental group rats was higher than that of the control group (P < 0.05). The results indicate that the proportion of peripheral blood erythrocytes and bone marrow erythroblasts in rats increases after hypoxic exposure, which may be related to the increased levels of hypoxia-inducible factor-2α in bone marrow erythroblasts and erythropoietin in bone marrow supernatant.

Key words: hypoxia, rat, peripheral blood, erythrocyte, bone marrow, erythroblast

中图分类号:

熊华, 李金杰, 王璐, 马婕. 低氧暴露后大鼠外周血及骨髓红系的变化[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(25): 5390-5395.

Xiong Hua, Li Jinjie, Wang Lu, Ma Jie. Changes in peripheral blood and bone marrow erythroblasts in rats after hypoxic exposure[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(25): 5390-5395.

图/表（结果） 5

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。
1.2 时间及地点 实验于2022年9月至2023年9月在青海大学高原医学中心实验室完成。
1.3 材料
1.3.1 实验仪器及试剂 低压低氧舱(风雷机械公司，贵州)；流式细胞仪(BD，美国)；全血细胞分析仪(西门子，德国)；自动化学发光凝胶成像分析仪(GE AmershamImager 600，美国)；CD71抗体(BD，美国)；低氧诱导因子1α抗体、低氧诱导因子2α抗体(Abcam，英国)；ECL化学发光试剂(赛默飞世尔，美国)；BCA蛋白质测定试剂盒(TaKaRa，中国)；ELISA试剂盒(elabscience 武汉)；淋巴细胞分离液(灏洋，天津)；免疫磁珠(美天旎，德国)。
1.3.2 实验动物 12只健康的清洁级雄性SD大鼠，6周龄左右，体质量(180±20) g，购于北京维通利华实验动物有限公司，动物许可证号：SYXK(京)2017-0022，实验动物均饲养于青海大学附属医院中心实验室动物房内，海拔2 260 m，温度18-20 ℃，通风良好，定期消毒，饲养4周后用于实验。
实验方案经青海大学附属医院伦理委员会批准，审批号为SL-2020003。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。
1.4 实验方法
1.4.1 分组及造模 12只SD大鼠分别随机分为实验组和对照组，每组6只。实验组大鼠饲养在模拟海拔5 000 m高原的低压低氧舱内，每日23 h(另有1 h开仓喂食水、换垫料等)，连续低压低氧28 d；对照组大鼠饲养在海拔2 260 m的实验室内。
1.4.2 样品采集
(1)外周血采集：实验大鼠模拟低氧时间结束后，立即从低压低氧舱内取出，用40 mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。腹部皮肤消毒，切开皮肤分离组织，暴露出腹主动脉，用肝素化注射器经腹主动脉采血1 mL于EDTA抗凝管中。
(2)骨髓液采集：实验动物麻醉后处死，分离双后肢股骨，剪开长骨两端软骨，露出红色的骨髓腔，用无菌注射器吸取生理盐水，轻轻插入长骨的骨髓腔，缓慢反复冲洗骨髓腔，用一支50 mL离心管收集冲出的骨髓液，用200目滤网过滤收集到的骨髓液，去除残渣备用。
1.4.3 血常规测定 采用全自动血细胞分析仪测定红细胞数(RBC)、血红蛋白浓度(Hb)、红细胞压积(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)及平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)等红细胞指标。
1.4.4 骨髓CD71+有核红细胞测定 通过密度梯度离心法获取骨髓单个核细胞，将收集到的大鼠骨髓液以1 500 r/min离心5 min，收集沉淀物加入PBS混匀稀释，缓慢加入同体积大鼠骨髓淋巴细胞分离液液面上，再次以2 000 r/min离心15 min，吸取中间乳白色层即为单个核细胞，调整细胞浓度至1×109 L-1。取骨髓单个核细胞100 μL(1×105个细胞)置于流式管中，加入10 μL CD71单克隆抗体，室温下避光孵育15 min，采用流式细胞术检测骨髓单个核细胞中CD71+细胞占比。
1.4.5 骨髓CD71+有核红细胞中低氧诱导因子蛋白的表达水平 用免疫磁珠法分选获取大鼠骨髓CD71+有核红细胞。在上述分离获取的大鼠骨髓单个核细胞中加入CD71兔抗鼠单克隆抗体，避光孵育后加入抗FITC免疫磁珠，再次避光孵育后洗涤一两次，将获取的细胞重悬于1 mL buffer中，将MS分选柱放入分选磁场，将上述细胞悬液加入分选柱中，待液体完全通过分选柱后，将分选柱从磁场中取出，用分选柱活塞快速将液体冲入离心管内，此为大鼠骨髓CD71+细胞。使用RIPA缓冲液制备骨髓CD71+细胞裂解物，取上清液测定蛋白质浓度。将等量的蛋白质加载在12%SDS聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳，然后将目标蛋白质转移到PVDF膜上，用5%脱脂奶封闭2 h，用一抗(低氧诱导因子1α、低氧诱导因子2α抗体，稀释比例1∶1 000)标记后在冰箱中过夜，洗膜后加二抗孵育，洗膜结束后使用ECL发光液显影，使用Image J软件进行灰度值分析。
1.4.6 外周血及骨髓中促红细胞生成素水平检测 取大鼠腹主动脉血及骨髓液，离心后取上层血清分装，-20 ℃冰箱保存。按照大鼠促红细胞生成素 ELISA试剂盒说明步骤操作，在酶标仪450 nm波长处测定各孔的吸光度值，以吸光度值为纵坐标，促红细胞生成素的标准品浓度为横坐标，得到四参数Logistic拟合曲线方程：通过曲线获得样品中促红细胞生成素水平。
1.5 主要观察指标 低氧暴露28 d前后实验动物血常规各项指标；骨髓CD71+有核红细胞的比例；骨髓有核红细胞中低氧诱导因子蛋白表达水平；外周血和骨髓上清液中促红细胞生成素水平。
1.6 统计学分析 通过SPSS 17.0软件进行数据统计分析，数值均为正态分布，计量资料以x±s表示，采用独立样本t 检验，统计学显著性水平为P < 0.05。文章统计学方法已经通过青海大学附属医院生物统计学专家审核。

讨论

慢性高原病是由于高原低氧环境导致机体内组织携氧能力不足，从而引起机体呼吸、循环、血液、运动等多系统生理、病理改变，其中对造血系统最主要的影响是红细胞的增殖过多[4-5]。该实验以模拟慢性高原病的大鼠为研究对象，了解其外周血及骨髓红系造血系统的变化，并进一步明确低氧相关因子及促红细胞生成素等表达情况，为慢性高原病的发病机制提供一定的病理生理依据。
实验结果表明，低氧暴露28 d的大鼠外周血中红细胞数、血红蛋白质量浓度、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白含量及平均红细胞血红蛋白质量浓度均较对照组明显升高，这与既往慢性高原病患者的血常规结果一致[7]。氧是生物体维持正常生命活动不可或缺的关键因素，血红蛋白是脊椎动物体内重要的氧运输分子[8]。研究证明，高海拔和穴居动物通常红细胞数量和血红蛋白浓度会增加，以提高携氧能力并适应较低的大气含氧量[9-10]。该实验中大鼠对低氧的生理代偿也是通过增加红细胞的数量和体积实现的，血红蛋白升高可以使大鼠在单位时间内向全身组织输送更多的氧，保证机体在氧气减少期间维持有氧呼吸，从而维持正常的生命活动。红细胞中较大的表面积与体积比会减少氧扩散距离，当机体需要时能以更快的速度获得氧[11]，这是一种对低氧的适应性机制[12]。
骨髓是哺乳动物主要的造血器官，不同发育阶段的各系细胞在骨髓中的分布呈现一定的规律性，其中红系祖细胞向红系前体细胞的增殖分化是红细胞生成的关键环节[13]。不同的分化发育阶段，细胞膜表面存在着特定的抗原，CD71就是有核红细胞膜表面特有的标志[14]。该实验采用流式细胞术检测两组大鼠骨髓CD71+有核红细胞在骨髓单个核细胞中的比例，结果表明，低氧暴露28 d后大鼠骨髓CD71+细胞比例明显升高，提示低氧暴露后大鼠骨髓红系增殖较常氧时增强，进而可以分化、成熟为更多红细胞，说明低氧环境能增强骨髓红系的分化潜能，加速红细胞的去核成熟，是造成外周血红细胞过度积累的重要原因，这与慢性高原病患者骨髓有核红细胞明显升高的结果是一致的[15]，再次证明了低氧条件下，骨髓有核红细胞增加是导致外周血成熟红细胞过度积累的关键因素。
低氧诱导因子是机体对低氧反应的主要调节因子[16]，低氧诱导因子通路对调节机体适应低氧环境有重要意义，红细胞的增殖过多可能与低氧诱导因子的调控密切相关[17-18]。SEMENZA等[19]首次发现低氧诱导因子1是由低氧诱导因子1α和低氧诱导因子1β组成的异源二聚体，后来又陆续发现了低氧诱导因子2α和低氧诱导因子3α两种亚型。虽然低氧诱导因子1α和低氧诱导因子2α的部分氨基酸序列相同，具有相似的蛋白质结构，但由于二者在不同的细胞、组织中分布，有不同的靶基因及其调节机制。在低氧的生理病理过程中，二者相互独立、相互补充的特点使低氧诱导因子表达呈动态转化[20-22]。由于低氧诱导因子1α和低氧诱导因子2α对氧的依赖性有显著不同，低氧诱导因子1α启动了低氧的初始反应，在重度缺氧情况下活性更强，持续时间较短；而低氧诱导因子2α的启动则依赖于氧的浓度和暴露时间[23]，在中度缺氧下活性较强，持续时间也较长，在慢性缺氧阶段发挥了重要的作用[24]。目前，对低氧诱导因子3α的研究较少，可能与其转录本有关。该实验发现，大鼠低氧暴露28 d后，低氧诱导因子1α在骨髓有核红细胞中表达无明显差异，但低氧诱导因子2α表达较对照组具有明显的优势，可见骨髓造血细胞应对长期缺氧主要依赖于低氧诱导因子2α的调节[25]，提示低氧暴露后骨髓红系增殖可能与低氧诱导因子2α的表达相关。
促红细胞生成素作为低氧诱导因子下游的靶基因，是促进红系祖细胞分化成熟的主要调节因子。既往认为低氧诱导因子1α是低氧条件下调控促红细胞生成素生成的主要因子，也是造血干细胞代谢的主要调节因子[26]。但目前研究发现，促红细胞生成素的合成主要依赖于低氧诱导因子2α，且低氧诱导因子2α对造血细胞的正常发育也有重要的意义，而低氧诱导因子1α主要参与无氧酵解的调节[27-28]。外周血中约90%的循环促红细胞生成素来源于肾脏[29]，在低氧条件下，低氧诱导因子的羟基化减弱，导致促红细胞生成素基因的转录激活。循环的促红细胞生成素与骨髓中红细胞祖细胞上的促红细胞生成素受体结合，促进红系细胞的增殖及分化，导致红细胞数量增加，从而改善组织氧合。该研究显示大鼠低氧暴露后骨髓上清液中促红细胞生成素水平明显升高，可能是导致骨髓红系增殖的主要原因，推测骨髓有核红细胞中低氧诱导因子2α表达增强与骨髓上清液中促红细胞生成素水平上升可能相关，有待进一步验证。
该实验通过研究大鼠低氧暴露后外周血红细胞及骨髓有核红细胞的变化特点，探讨了低氧条件下导致红细胞过度积累的相关因素。既往骨髓造血研究集中在骨髓单个核细胞[30]，但其成分复杂，不能真实反映骨髓红系造血情况，而骨髓有核红细胞层面的动物实验鲜有报道。机体在低氧情况下低氧诱导因子及其下游的靶基因与造血调控之间的机制复杂[31]，还有待进一步深入研究。
结论：低压低氧暴露后大鼠外周血红细胞参数增高，骨髓红系细胞增殖增强，且骨髓有核红细胞中低氧诱导因子2α表达增高，骨髓上清液中促红细胞生成素水平升高，提示低氧暴露后骨髓红系增殖可能与低氧诱导因子2α的表达相关，为下一步深入研究慢性高原病患者骨髓红系造血及相关因素奠定了基础。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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