超声引导下应用超声乳化仪治疗跟腱炎模型兔

doi:10.12307/2022.492

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (14): 2259-2264.doi: 10.12307/2022.492

• 组织构建实验造模 experimental modeling in tissue construction • 上一篇下一篇

超声引导下应用超声乳化仪治疗跟腱炎模型兔

杨晓晓1，许苑晶2，李文韬1，王文豪3，马振江1，王金武1，2

1上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科，上海市 200011；2上海交通大学生物医学工程学院，上海市 200030；3西南交通大学医学院，四川省成都市 610031

收稿日期:2021-06-15 修回日期:2021-06-17 接受日期:2021-08-24 出版日期:2022-05-18 发布日期:2021-12-22
通讯作者: 马振江，博士，主治医师，上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科，上海市 200011 王金武，主任医师，博士，上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科，上海市 200011；上海交通大学生物医学工程学院，上海市 200030
作者简介:杨晓晓，女，1995年生，湖南省人， 2021年上海交通大学医学院附属第九人民医院毕业，硕士，主要从事骨科学、组织细胞学方向研究。

Treatment of Achilles tendinitis with an ultrasonic device for emulsification

Yang Xiaoxiao1, Xu Yuanjing2, Li Wentao1, Wang Wenhao3, Ma Zhenjiang1, Wang Jinwu1, 2

1Department of Orthopaedic Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China; 2School of Biomedical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China; 3College of Medicine, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, Sichuan Province, China

Received:2021-06-15 Revised:2021-06-17 Accepted:2021-08-24 Online:2022-05-18 Published:2021-12-22
Contact: Ma Zhenjiang, MD, Attending physician, Department of Orthopaedic Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China Wang Jinwu, MD, Chief physician, Department of Orthopaedic Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China; School of Biomedical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China
About author:Yang Xiaoxiao, Master, Department of Orthopaedic Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
超声乳化：在局部麻醉的情况，通过常规超声影像辨别病变组织并引导超声吸引手术系统经皮对软组织病变进行灌注、碎解乳化、吸引清除等操作，从而达到消除病变、恢复系统正常生理功能的目的。
跟腱炎：一般指跟腱因过度活动、损伤或摩擦等急慢性劳损后形成的无菌性炎症。

背景：肌腱炎目前保守治疗和手术治疗都难以达到治愈效果，临床尚未有可广泛应用的微创便捷的治疗手段。
目的：通过建立跟腱炎兔模型探究应用超声乳化仪治疗跟腱炎的可行性。
方法：使用胶原酶注射法构建新西兰白兔右下肢跟腱炎模型，将30只新西兰白兔随机分为3组：对照组注射生理盐水，不治疗；模型组注射胶原酶造模，不治疗；治疗组注射胶原酶造模，造模后3周应用超声引导下的超声乳化法治疗跟腱炎病灶。治疗后3周取3组兔的跟腱组织进行生物力学测试、测定组织羟脯氨酸含量及苏木精-伊红染色观察跟腱修复情况。
结果与结论：经超声乳化治疗3周后，苏木精-伊红染色显示治疗组胶原纤维杂乱排列及细胞聚集的情况较模型组有所改善，但生物力学分析及羟脯氨酸含量测定无明显改善。说明超声乳化在治疗肌腱炎方面具有应用前景，但还需对治疗参数和模式进一步探索与优化以多方面提高应用效果。

https://orcid.org/0000-0002-7643-6471 (杨晓晓)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 超声乳化, 跟腱炎, 生物力学, 微创, 治疗, 兔

Abstract: BACKGROUND: At present, conservative and surgical treatments are difficult to cure tendinitis. A minimally invasive and convenient treatment has not been widely used in clinical practice.
OBJECTIVE: To explore the feasibility of applying ultrasonic emulsification device to treat Achilles tendinitis in a rabbit model of Achilles tendinitis.
METHODS: Thirty New Zealand rabbits were randomized into a control group, a model group and an ultrasonic emulsification group. A model of Achilles tendinitis was built in the model and ultrasonic emulsification groups by collagenase injection. Rabbits in the control and model groups were only given normal saline, while those in the ultrasonic emulsification group were subjected to ultrasonic emulsification under guidance of B-mode ultrasonic scan within at 3 weeks after modeling. Three weeks after treatment, tendon repair was estimated by biomechanical analysis, hydroxyproline concentration measurement, and hematoxylin-eosin staining of the tendon tissue.
RESULTS AND CONCLUSION: Three weeks after ultrasonic emulsification treatment, hematoxylin-eosin staining showed that the disordered arrangement of collagen fibers and the cell condensation were improved compared with the model group, while the biomechanical analysis and hydroxyproline concentration showed no relief in tendinitis. Therefore, ultrasonic emulsification treatment has an application prospect in tendon repair; however, it is necessary to further explore and optimize the treatment parameters and modes to improve the therapeutic effect in many aspects.

Key words: ultrasonic emulsification, tendinitis, biomechanics, minimally invasive, treatment, rabbit

中图分类号:

杨晓晓, 许苑晶, 李文韬, 王文豪, 马振江, 王金武. 超声引导下应用超声乳化仪治疗跟腱炎模型兔[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(14): 2259-2264.

Yang Xiaoxiao, Xu Yuanjing, Li Wentao, Wang Wenhao, Ma Zhenjiang, Wang Jinwu. Treatment of Achilles tendinitis with an ultrasonic device for emulsification[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(14): 2259-2264.

图/表（结果） 6

2.1 实验动物数量分析所有兔均造模成功，分组干预后无动物死亡脱落，30只新西兰白兔全部进入结果分析。
2.2 病灶清除情况跟腱炎早期，病灶内出现炎症细胞聚集、新生血管生长、胶原纤维排列杂乱[7]。超声引导下超声乳化治疗能定位病灶区域，破坏炎症区域并吸出病灶。动物造模侧跟腱B超影像提示跟腱病灶处局部纺锤形肿胀、增厚，胶原纤维排列无序，见图3A；超声引导下经皮超声乳化治疗后可见B超下跟腱内病灶大部分被清除，跟腱病灶处肿胀消解，纤维呈现横向排列，见图3B。

2.3 跟腱力学性能模型组和治疗组对侧的力学指标平均值均高于试验侧，且治疗组对侧的平均值均低于模型组，但统计学分析显示各组内和组间比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。试验侧组间比较，模型组和治疗组与对照组之间比较差异均无显著性意义，其中对照组与模型组试验侧拉伸屈服力、拉伸屈服应力、拉伸断裂应力与拉伸弹性模量t检验的P值依次为0.15，0.41，0.90，0.37，而对照组与治疗组试验侧相比的P值依次为0.72，0.14，0.69，0.07，均P > 0.05，组间比较差异无显著性意义。见图4。

组内比较，即同一兔试验侧、对侧跟腱进行力学性能对比，拉伸断裂应力比较均无统计学意义(均P > 0.05)；拉伸屈服力、拉伸屈服应力与弹性模量各组内比较差异无统计学意义(均P > 0.05)，组间比较亦未显示明显差异(均P > 0.05)。具体统计结果，见表2。

2.4 羟脯氨酸含量羟脯氨酸是组成胶原蛋白的主要氨基酸之一。试验侧组间比较，对照组与模型组试验侧羟脯氨酸含量比较无统计学差异(P=0.11)，治疗组羟脯氨酸含量较前两者均有明显降低(P < 0.01)；各组组内比较差异无统计学意义(均P > 0.05)，见图5，表3。

2.5 组织学形态
苏木精-伊红染色显示：对照组跟腱组织无明显改变；模型组的肌腱中胶原酶破坏区域细胞密度明显上升，病灶中胶原纤维排列杂乱，胶原酶注射后跟腱组织胶原溶解，细胞聚集；治疗组在超声乳化治疗3周后，跟腱原病灶处细胞密度较模型组减少，胶原纤维排列较为有序，但与正常组织相比，细胞密度稍有增加，见图6。

各组兔跟腱细胞密度和纤维排列情况：见表4。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，采用Student’s t-test进行显著性分析。
1.2 时间及地点实验于2019年6-12月于上海交通大学医学院附属第九人民医院上海市骨科内植物重点实验室及上海甲干生物科技有限公司完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物清洁级新西兰白兔(New Zealand white rabbit)由上海甲干生物科技有限公司提供，雌性，骨龄成熟(兔龄≥ 8周)，体质量(2.5±0.5) kg，动物使用许可证号：SYXK(沪) 2019-0002。
1.3.2 实验使用试剂及仪器 Ⅰ型胶原酶(Invitrogen JM-17100-17，美国)，超声乳化治疗仪(上海科朋生物科技有限公司)；便携式超声机(苏州飞依诺科技有限公司VINNO 6 LAB)，电子万能实验机(三思泰捷CMT4304GD)，分光光度计(Tecan Infinitie M200 Pro，瑞士)，倒置显微镜(Leica DMi1，德国)。
1.4 方法
1.4.1 跟腱炎动物模型构建将30只新西兰白兔随机分为3组，每组10只。对照组注射生理盐水，不治疗；模型组注射胶原酶造模，不治疗；治疗组注射胶原酶造模，行超声乳化仪治疗。试验侧为右下肢，对侧左下肢不做任何处理。动物实验分组信息，见表1。

采用胶原酶注射法建立跟腱炎模型[5-6]，具体步骤如下：应用3%戊巴比妥钠30 mg/kg麻醉，在麻醉状态下用碘伏消毒兔右后肢；在超声引导下，于跟骨结节上方约1 cm处将10 g/L的Ⅰ型胶原酶200 μL局部浸润注射入右后肢跟腱内，对侧不注射，见图1，2。术毕放笼，活动不受限制。

1.4.2 超声乳化治疗胶原酶注射法跟腱炎模型造模3周后，在超声引导下定位跟腱损伤病灶，超声影像提示跟腱病灶处局部肿胀、增厚，可见纺锤形低密度影。随后治疗组在超声定位下，使用经皮超声乳化探针进行单次治疗，治疗参数方面选择频率(27±2) kHz、振幅(45.5±2.5) μm、占空比为50%，破坏并吸出病灶区域。治疗后将实验兔继续放笼活动。治疗后第3周，按照动物伦理规定给予所有新西兰白兔安乐死并取跟腱进行相关分析。
1.4.3 生物力学测试跟腱炎造模后6周于3组分别随机选取6只实验兔，取双侧各3 cm跟腱，两端夹持固定。使用电子万能实验机测定其拉伸断裂应力、拉伸屈服力、拉伸屈服应力和拉伸弹性模量。
1.4.4 分光光度法测定羟脯氨酸含量于造模后6周各组随机选取3只实验兔，将跟腱组织碾碎制成组织匀浆。取0.5 g组织匀浆加入6 mol/L盐酸10 mL，110 ℃烘箱水解12 h，之后于16 000 r/min，25 ℃离心20 min，取上清。通过分光光度计测量560 nm处的吸光度A560，代入标准曲线方程，计算组织匀浆中湿质量中的羟脯氨酸含量。
1.4.5 苏木精-伊红染色造模后6周分别取3组双侧跟腱标本进行石蜡包埋，制备病理切片，行苏木精-伊红染色，在显微镜下评价组织学形态。
1.5 主要观察指标不同组别模型兔在造模后第6周的病灶清除、跟腱力学性能、羟脯胺酸含量与组织学形态。
1.6 统计学分析使用统计学软件SPSS 18.0 (IBM公司，美国)进行统计学分析，实验数据中的计量资料以均x±s呈现，采用Student’s t-test进行显著性分析，当P < 0.05时差异有显著性意义；P < 0.01定义为差异有非常显著性意义。

讨论

肌腱是一种致密结缔组织，主要由Ⅰ型胶原纤维平行排列而成，同时含有蛋白聚糖、糖胺聚糖等组分[2]。肌腱的结构赋予其较高的抗张强度(tensile strength)，使其完成肌肉和骨骼之间的力学传导，在关节运动和身体姿势维持方面起到重要作用，但其结构特点也决定了肌腱难以自我修复的特性。肌腱病是肌腱内部胶原纤维变性，高强度、高频率的机械负荷是肌腱疾病的主要诱因，而高龄、肥胖、炎症和自身免疫疾病、糖尿病等为肌腱疾病的危险因素[8]。
肌腱修复过程可分为炎症反应期、再生期与重塑期，浸润性炎症细胞、肌腱成纤维细胞和肌腱间充质干细胞都参与其中。近年来，炎症反应在肌腱病中的作用得到了新的认识，早期炎症反应有利于肌腱修复[9]，促炎因子白细胞介素17A被认为在肌腱病早期起到促进组织重塑的积极作用[10]。随后，炎症调节因子、生长因子，包括血小板源生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)等参与了肌腱再生与重塑，炎症区域聚集的巨噬细胞类型也由M1型转化为抑制炎症反应的M2型[10-11]。炎症反应是肌腱修复的重要过程，如何恰当地调控炎症反应、促进肌腱修复、减少并发症是当前肌腱疾病研究的重点之一。
跟腱炎是常见的肌腱疾病，多由运动损伤造成，目前临床上以保守治疗为主，如使用非类固醇类抗炎药等，在物理治疗方面常见的有体外冲击波、脉冲电磁场、射频消融等，有文献指出这些方式治疗跟腱损伤的疗效类似且有限[12-14]。超声乳化作为一种新的物理治疗跟腱炎的方式，具有便捷无创的特点。超声乳化是指在超声波的作用下，使不相溶解的液体混合均匀形成乳状液分散体系，被广泛应用于化工与医学领域[15-16]。超声乳化在临床上常用于白内障的治疗，其原理为将超声乳化探头伸入角膜或巩膜小切口，将浑浊的晶状体和皮质击碎成乳糜状，再借助吸引器将其吸出[17]。另外，已有报道指出超声可用于治疗肱骨外上髁炎[18]，在跟腱附着点病变中，经皮超声肌腱切断术能显著缓解疼痛、减少术后并发症[19]。在局部麻醉的情况，通过常规超声影像辨别病变组织并引导超声吸引手术系统经皮对软组织病变进行灌注、碎解乳化、吸引清除等操作，从而达到消除病变、恢复肌腱或骨骼肌系统正常生理功能的目的，特点主要体现在通过经皮小切口(2-5 mm)、感染风险低，超声影像能准确识别和定位病变位置，同时超声能量对组织有选择性，避免了对周围健康组织的损伤，有效清除病变组织。相对于小针刀、超声引导下针刀，超声引导下乳化清除具有精准清理病变部位的优势；而相对关节镜下手术、开放外科手术，则具有门诊即可开展的便捷性。
此次研究使用胶原酶注射法构建新西兰白兔跟腱炎模型，通过对照实验观察超声乳化法治疗跟腱炎的效果。对肌腱组织生物力学性能的评估显示，模型组新西兰白兔的试验侧注射胶原酶后，对侧的各项生物力学指标(拉伸断裂应力、拉伸屈服力、拉伸屈服应力、弹性模量)出现了增长，而对照组无明显改变，这可能是由于胶原酶注射造成试验侧疼痛与功能障碍，因而对侧肌腱代偿性增生。对试验侧肌腱性能比较，模型组与对照组均无组间无统计学意义，这说明通过短期恢复，跟腱炎模型的力学性能可能可以恢复到正常状态。实验显示造模后6周治疗组试验侧跟腱生物力学性能与模型组差异不大；部分治疗组动物试验侧肌腱弹性模量较模型组下降，可能是由于未治疗跟腱瘢痕愈合，形成含大量杂乱排列的胶原纤维的致密结节造成。
根据以往文献中的尸检结果分析，与健康人相比，跟腱炎患者跟腱张力更高，跟腱整体刚度与弹性模量均降低[20]。跟腱刚度与减少踝关节稳定性、足底筋膜损伤等相关[21]，因此评估跟腱刚度具有较高的临床价值。研究发现受损肌腱中部的组织学变化包括Ⅲ型胶原蛋白和异常肌腱细胞增加，从而导致肌腱组织抵抗拉伸的能力降低[22-23]。因此，通过评估肌腱组织生物力学性能，能在一定程度上反映跟腱炎模型的治疗效果[24]。但有研究表明，慢性跟腱炎早期(1-3个月)，肌腱的力学性能与无症状侧相比无明显改变[25]，故在造模6周后进行肌腱力学测试不一定能较好地反映超声乳化治疗与不治疗的肌腱力学性能差异，如改变实验周期、改进实验方法等，可能得到不同结果。而胶原酶注射法可能造成试验侧后肢疼痛，对侧肌腱负荷暂时增加，从而代偿性增粗肌纤维，出现对侧肌腱拉伸应力、弹性模量增加的情况。超声乳化治疗对胶原酶注射构建的跟腱炎模型跟腱力学性能的影响还需进一步探究。
肌腱中胶原蛋白的含量与年龄呈负相关，组织中羟脯氨酸的含量间接反映了各型胶原的总量[26]。有证据表明氨基酸饮食有助于降低肌腱炎症，同时能提升组织湿重中羟脯氨酸的含量，因此，测定肌腱组织中羟脯氨酸含量能间接反映肌腱修复情况[27]。此次研究中注射生理盐水的对照组与注射胶原酶的模型组试验侧羟脯氨酸含量无明显差异，而治疗组较前两者羟脯氨酸含量均有明显降低。此次研究中羟脯氨酸含量测定结果与肌腱炎修复时羟脯氨酸含量提高的经验不符，这可能是在治疗过程中，超声波造成的机械运动产生热能引起周围组织温度升高造成二次损伤，影响病灶修复。因此需要进一步优化治疗参数，探索促进病灶吸收肌腱修复，又不造成组织额外损伤的方案。此外，有研究表明肌腱急性损伤修复时，胶原蛋白比例出现改变，力学强度较低的Ⅲ型胶原蛋白含量升高而力学强度较高的Ⅰ型胶原蛋白比例降低，但胶原蛋白总量未出现明显下降[28]，这种现象可能造成胶原酶注射的跟腱炎模型无法通过检测羟脯氨酸含量反映肌腱修复情况。
跟腱炎的病理特征包括细胞密度升高、胶原纤维由正常肌腱组织的平行排列变为无序排列、新生血管生长等。苏木精-伊红染色可反映细胞密度、胶原纤维排列情况，染色结果显示胶原酶注射后的跟腱炎模型表现为细胞密度增大、组织胶原溶解而排列无序，在超声乳化治疗后，原病灶处细胞密度较模型组减小但仍稍大于正常组织，胶原纤维排列恢复为有序，证明跟腱炎早期的超声乳化治疗可减少细胞的聚集，客观上有利于组织修复，去除杂乱排列的胶原纤维，起到了清创的作用，阻止炎症反应的进一步发展，但超声乳化治疗介入的时机尚未有明确定论。
该研究还存在不足之处：目前研究样本量较小，取样时间点单一，统计结果可能误差较大。作者将进一步优化超声乳化治疗流程与参数，探索跟腱炎治疗的最优方案。
结论：超声乳化仪可以破坏并吸出病变区域达到冲洗跟腱病灶的目的，治疗过程创伤小。组织学结果提示超声乳化治疗能减轻病变区域细胞聚集情况，有助于胶原纤维恢复正常排列，一定程度上有利于跟腱修复。跟腱组织生物力学性能检测提示对侧正常跟腱性能代偿性增加，与对照组比较，治疗后的试验侧跟腱性能改变不明显。氨基酸含量分析未能反映炎症消退和胶原蛋白含量相对提升，提示超声乳化仪治疗过程产生的热量对局部组织可能产生一定的影响。因此，超声乳化仪治疗方式还需进行性能参数、治疗模式优化以满足跟腱炎治疗的需求，建议临床使用时调低频率与振幅，疗程上应循序渐进，增加患者适应时间。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

超声引导下应用超声乳化仪治疗跟腱炎模型兔

Treatment of Achilles tendinitis with an ultrasonic device for emulsification

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