骨膜补片加强修复促进肩袖腱骨愈合

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.30.016

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

肩袖的腱骨愈合：是一个由间接愈合向直接愈合转变过程，最终形成纤维软骨连接，即在肌腱和骨之间形成肌腱韧带组织、未钙化的纤维软骨、钙化的纤维软骨和正常骨组织，其愈合过程经历炎症机化、纤维软骨移行结构形成、成熟、骨再塑形4个阶段。

自体骨膜作为肩袖补片的优势：首先，移植骨膜补片可以移植作为一个整体的组织，它可为肩袖损伤后的组织修复提供支架或基质；其次，骨膜内含有大量多功能间充质干细胞，具有多向分化能力，可分化成为成骨细胞和软骨细胞，形成软骨，在肩袖腱骨愈合过程中具有促进作用。

背景：最新研究表明，肩袖补片可降低肌腱和骨之间的张力，可为生长因子和细胞生长提供制成的附着点，促进肩袖止点的生物学重建，然而何种材料作为肩袖补片是最安全有效的尚无明确共识。

目的：探讨自体骨膜补片加强修复对肩袖腱骨愈合的影响。

方法：取48只新西兰白兔，建立单侧肩袖急性肩袖损伤模型，随机分2组修复，对照组进行单纯缝合固定修复，实验组在对照组基础上进行自体骨膜补片加强修复，修复后4，8，12周取肱骨近端标本，进行组织学观察与生物力学测试。

结果与结论：①组织学观察：实验组修复后4周可见大量胶原纤维连接和炎性细胞浸润，间充质细胞增生明显，有少量软骨细胞；修复后8周可见膜内化骨，大量新生软骨细胞；修复后12周可见肌腱与骨结合紧密，无间隙，软骨细胞排列规整，类似正常的腱骨界面结构。对照组修复后4周可见疏松结缔组织填充；修复后8周止点处可见大量成纤维细胞，少量胶原纤维连接，少量软骨细胞形成；修复后12周可见胶原纤维连接，软骨细胞排列紊乱；②生物力学测试：两组最大负荷随时间增加逐渐增大，实验组修复后不同时间点的最大负荷高于对照组(P < 0.05)；③结果表明：自体骨膜补片可有效促进肩袖腱骨愈合。

ORCID: 0000-0001-6759-7436(赵杨)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 膜生物材料, 骨膜, 肩袖, 腱骨愈合, 肩袖补片

Abstract:

BACKGROUND: The latest research shows that the rotator cuff patch can reduce tendon-bone tension, provide the point of attachment for growth factor and cell growth, and promote biological reconstruction of the rotator cuff, but what kind of material as the rotator cuff patch is the most effectively and safety is unclear.

OBJECTIVE: To investigate the effect of autologous periosteum patch on the tendon-bone healing in rotator cuff repair.

METHODS: Forty-eight New Zealand white rabbits were selected to make acute unilateral rotator cuff injury models and then randomly divided into two groups: control group treated with simple suture repair and experimental group treated with autologous periosteum patch on the basis of suture repair. At 4, 8, 12 weeks after repair, proximal humerus specimens were taken, and the histological observation and biomechanical testing were recorded.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Histological observation: At 4 weeks after repair, the experimental group showed a large amount of interconnected collagen fibers and infiltrated inflammatory cells and a small amount of cartilage cells, and mesenchymal stem cells proliferated remarkably. At 8 weeks after repair, the experimental group showed a large amount of cartilage cells. At 12 weeks, in the experimental group, the tendon bone interface was similar to normal with regular arrangement of cartilage cells. In the control group, loose connective tissues were seen at 4 weeks; a large amount of fibroblasts appeared at the ending point, a small amount of collagen fibers were connected and a small amount of chondrocytes were formed at 8 weeks after repair; collagen fibers were connected and chondrocytes were disordered at 12 weeks after repair. (2) Biomechanical test: The maximum load of the two groups increased gradually with time, and the maximum load of the experimental group was higher than that of the control group at different time points (P < 0.05). To conclude, the autologous periosteum patch can effectively promote the tendon-bone healing in rotator cuff repair.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Transplantation, Autologous, Periosteum, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李嘉，戴海峰，刘莎莎，徐丛，赵杨. 骨膜补片加强修复促进肩袖腱骨愈合[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(30): 4847-4751.

Li Jia, Dai Hai-feng, Liu Sha-sha, Xu Cong, Zhao Yang. Autologous periosteum patch enhances tendon-bone healing in rotator cuff repair[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(30): 4847-4751.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 48只新西兰白兔存活良好，术后无感染及意外死亡发生，均达到实验取材标准。

2.2 两组标本大体观察结果实验组修复后4周冈上肌肌腱止点未愈合，局部瘢痕组织形成包裹，骨膜补片部分溶解；修复后8周，骨膜补片与冈上肌肌腱紧密连接，边界不清，腱骨止点覆盖满意；修复后12周骨膜补片与冈上肌肌腱完全融合，止点可见类似正常的连续腱骨连接。对照组修复后4周仍可见断端裂隙存在，无组织生长；修复后8周，可见瘢痕组织被膜覆盖；修复后12周时，仅可见瘢痕组织包裹，腱骨连接处仍有间隙存在。

2.3 两组组织学观察结果实验组修复后4周可见大量胶原纤维连接(Sharpey纤维)和炎性细胞浸润，间充质细胞增生明显，少量软骨细胞(图2A)；修复后8周，可见膜内化骨，大量新生软骨细胞，排列不规整(图2C)；修复后12周，肌腱与骨结合紧密，无间隙，软骨细胞排列规整，类似正常的腱骨界面结构(图2E)。对照组修复4周可见疏松结缔组织填充(图2B)；修复后8周，止点处可见大量成纤维细胞，少量胶原纤维连接，少量软骨细胞形成(图2D)；修复后12周，可见胶原纤维连接，软骨细胞排列紊乱(图2F)。

2.4 两组标本生物力学测试结果在生物力学拉伸实验过程中，所有标本最大负荷时均在冈上肌止点缝合处断裂；两组修复后4，8，12周冈上肌肌腱最大负荷随时间延长而增大，不同时间点间两两比较差异有显著性意义(P < 0.05)；实验组各时间段最大负荷强度明显高于对照组(P < 0.05)，见表1。

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引言

肩袖损伤常导致肩关节疼痛、活动障碍，严重影响患者的生活质量。虽然随着医疗技术水平的提高和外科微创技术的不断发展，使用关节镜技术手术治疗可恢复绝大多数患者肩关节功能，短期缓解疼痛，但是肩袖损伤术后肩袖不愈合和再撕裂的发生率仍然较高^[1-3]。虽然影响肩袖修复失败的原因有很多方面，但大多数学者认为肩袖止点的腱-骨愈合不佳是影响手术效果的关键因素。随着对肩袖损伤后病理变化及自身愈合机制认识的不断加深，如何通过现代生物工程学技术提高肩袖损伤术后腱-骨界面的生物活性成为目前研究的热点^[4-10]。

最新研究表明，肩袖补片可降低肌腱和骨之间的张力，可为生长因子和细胞生长提供附着点，促进肩袖止点的生物学重建，然而，何种材料作为肩袖补片是最安全有效的尚无明确共识^[11]。同种异体跟腱、股四头肌补片有引起免疫排斥反应、加大术后感染风险的可能^[12]；聚酯类补片或碳纤维补片有良好的机械强度，但长期存留体内能引起慢性炎症和异物反应，翻修率高^[13]；猪小肠黏膜下层、猪真皮、皮肤等细胞外基质补片有良好的生物相容性和诱导性，但缝合固定性能和机械性能差^[14]；人工合成补片有良好的机械性能和弹性，但生物活性较低。骨膜具有很强的成骨和软骨潜能，将其应用于修复软骨缺损、骨缺损及韧带损伤效果确切。因此，实验创新性地将自体骨膜作为肩袖补片，通过组织学实验和生物力学实验来评价使用自体骨膜补片加强修复对肩袖腱骨愈合的影响，为临床提供基础理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计对比观察动物实验。

1.2 时间及地点实验于2015年6至12月在承德医学院动物实验中心和承德医学院附属医院中心实验室完成。

1.3 材料

实验动物：四五月龄健康新西兰白兔48只，体质量2.5-3.0 kg，雌雄各半，由承德医学院实验动物中心提供，许可证号：scxk(京)2015-0005。将48只兔按照随机数字表法分为实验组和对照组，每组24只。

主要试剂和仪器：甲醛溶液、苏木精-伊红染色(武汉博士德生物有限公司)；光学显微镜(日本Olympus公司)；2-0可吸收缝线、Ethibond缝线(美国Depuy公司)；万能材料试验机(美国Instron公司)。

1.4 实验方法

手术方法：采用30 g/L的巴比妥钠按1 mL/kg经兔耳缘静脉麻醉，常规脱毛、备皮、消毒铺单后，在一侧肩关节做长约2 cm的纵行皮肤切口，钝性分离三角肌，显露冈上肌肌腱止点，于肱骨大结节止点处锐性切断冈上肌肌腱，造成肩袖损伤模型。于大结节止点处做去皮质化处理，用直径1 mm克氏针在大结节上打2骨孔，对照组用2-0可吸收缝线缝合肩袖残端后尾线通过骨孔固定于大结节外侧；实验组纵行切开同侧胫骨近端内侧皮肤1 cm，切取5 mm× 5 mm大小的骨膜组织，用2-0可吸收缝线缝合肩袖残端后尾线通过骨孔固定于大结节外侧，腱骨止点处用骨膜补片加强修补，确定缝合确切后逐层关闭切口，见图1。

术后处理：术后即允许自由行走，术后3 d予肌注庆大霉素4 000 U/d抗感染。密切观察兔术后活动、进食和伤口愈合情况。修复后第4，8，12周每组各处死兔8只，其中4只行组织学观察，4只行生物力学测试。

1.5 主要观察指标

组织形态学观察：以冈上肌肌腱止点为中心，取肱骨近端包括腱-骨交界面的大结节组织，大小约0.5 cm× 0.5 cm×0.5 cm。标本以100 g/L中性甲醛溶液固定3 d，再以100 g/L乙二胺四乙酸脱钙液充分脱钙4周，标本再依次脱水、透明、石蜡包埋，制成5 µm厚的连续切片，进行苏木精-伊红染色后，光镜下观察腱-骨界面的组织病理变化和愈合情况。

生物力学测试：处死实验动物后，保留肱骨和完整的冈上肌组织，用2号Ethibond缝线编织肌腱，用义齿基托包埋肱骨远端，标本固定后应用Instron万能材料试验机上(美国)进行生物力学拉伸试验，2.5 N为初始负荷，牵拉速度 5 mm/min，记录冈上肌腱完全断裂时的最大负荷。

1.6 统计学分析采用SPSS 16.0统计学软件进行数据

统计和分析。计量数据均以x(_)±s表示，均数间的比较经方差齐性检验后采用单因素方差分析统计结果，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

肩袖是由冈上肌、冈下肌、小圆肌及肩胛下肌的四个肌腱共同组成的，其包绕肱骨头形成一个复合体结构，对肩关节各个方向的运动和稳定起到关键作用。肩袖损伤是常见的运动损伤，可引起严重的肩关节功能障碍。近年来，尽管肩关节镜技术有了巨大发展，对肩袖损伤修复机制有了深入认识，肩袖手术重建技术趋于完美，但肩袖损伤修复仍然面临巨大挑战，其失败率在20%-90%之间，其中肩袖修补后腱-骨界面的不愈合是导致手术失败的主要原因之一^[15-17]。为促进肩袖组织愈合，提高手术修复成功率，许多生物材料得以开发、测试并应用于临床^[18-20]。但同时各种肩袖修复材料也由明显优缺点^[21-24]。这些方法尽管都不同程度提高了愈合的极限负荷，但其机制主要是加强腱骨界面的瘢痕形成，而纤维软骨连接仍未得到恢复，肩袖修补术后腱-骨界面的应力负荷也未能恢复损伤前水平。肩袖补片作为一种良好的肩袖修复材料，能有效减低肌腱和骨之间张力，但如何提高肩袖补片生物活性是目前研究难点。因此开发一种新的肩袖修复材料尤为重要。骨膜作为自体组织移植材料，具有良好的生物属性，研究通过使用兔急性肩袖撕裂模型来评估自体骨膜补片是否可有效促进肩袖术后腱骨愈合。

3.1 肩袖腱骨愈合特点腱骨连接是指肌腱、韧带或关节囊与骨的连接部位，目前理论认为，未能有效恢复肩袖止点的腱骨连续性是导致肩袖修复失败的根本原因。肩袖的腱骨愈合是一个由间接愈合向直接愈合转变过程，最终形成纤维软骨连接，即在肌腱和骨之间形成肌腱韧带组织、未钙化的纤维软骨、钙化的纤维软骨和正常骨组织，其愈合过程经历炎症机化、纤维软骨移行结构形成、成熟、骨再塑形4个阶段。由于临床上患者存在肩袖肌腱质量差、撕裂面积大、脂肪浸润重，严重的骨质疏松、更多合并症(糖尿病、高血脂)等特点，导致肩袖修补术后腱-骨愈合机制更为复杂，往往需要6周甚至更长的时间才能形成稳定的瘢痕连接^[16，24-25]。在研究中，修复后第4周，实验组和对照组均处于创伤早期炎症阶段，大量炎性细胞浸润，间充质细胞增生，对照组还可见断端裂隙存在，疏松结缔组织填充。修复后第8周，实验组骨膜补片与冈上肌肌腱完全融合，腱骨界面间接愈合，新生软骨排列不规整，而对照组仅形成纤维瘢痕包裹，少量软骨细胞形成。修复后第12周，实验组骨膜补片与冈上肌肌腱完全融合，软骨细胞排列规整，止点可见类似正常的连续腱骨连接，而对照组胶原纤维和软骨细胞排列紊乱。上述结果表明，骨膜补片可良好地向肌腱成分转化，能有效缩短肩袖腱骨愈合时间，提高肩袖腱骨界面的组织学特性。

3.2 骨膜补片的作用机制肩袖补片促进腱骨愈合的作用主要依靠细胞的聚集和各种生长因子的刺激，而骨膜内含有大量细胞成分和血管，有良好的生物活性。使用自体骨膜作为肩袖补片，其优点主要有以下3点：首先，移植骨膜补片可以移植作为一个整体的组织，它可为肩袖损伤后的组织修复提供支架或基质^[26-29]；其次，骨膜内含有大量多功能间充质干细胞，具有多向分化能力，可分化成为成骨细胞和软骨细胞，形成软骨，在肩袖腱骨愈合过程中具有促进作用^[30-31]。Hernigou等^[32]对45例行肩关节镜下肩袖修补患者进行了跟踪随访，修补后10年，间充质干细胞辅助治疗组39例(87%)肌腱完整性良好，而单纯治疗组只有20例(44%)，间充质干细胞辅助治疗组术后再撕裂率也明显低于对照组；再次，骨膜补片可产生提高细胞的生长和分化的生物活性因子，其主要包括转化生长因子、胰岛素样生长因子1、生长和分化因子5、骨形态发生蛋白2和受体分子等，这些生长因子有助于骨膜向软骨生长和转化^[33-37]。此外，骨膜作为补片来源还具有来源广泛、供区损伤小、植入容易等特点^[38]。研究中生物力学测试发现，治疗组和对照组两组肌腱最大失效负荷随时间进展呈上升趋势，实验组修补后各时间阶段冈上肌腱抗牵拉强度明显高于对照组(P < 0.05)，提示自体骨膜补片加强修复可有效提高肩袖腱骨界面愈合的应力负荷，利于术后早期康复锻炼。

综上所述，研究从大体形态、组织学观察及生物力学测试3方面证实了使用自体骨膜作为补片加强修复肩袖，可以有效提高术后腱骨界面的组织学特性和生物力学特性，促进腱-骨界面愈合，为临床上提高肩袖损伤修复手术成功率提供了一定的实验依据。此外，还需进一步的进行中长期研究和临床试验证实。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程