甲状腺功能水平与肌少症相关特征表型的关联

doi:10.12307/2025.289

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (6): 1312-1320.doi: 10.12307/2025.289

• 组织构建相关数据分析 Date analysis of organization construction • 上一篇

甲状腺功能水平与肌少症相关特征表型的关联

李嘉彤1，金玥1，刘润嘉1，宋博文1，朱晓倩1，李念虎2

1山东中医药大学，山东省济南市 250014；2山东中医药大学附属医院，山东省济南市 250014

收稿日期:2024-02-07 接受日期:2024-03-13 出版日期:2025-02-28 发布日期:2024-06-24
通讯作者: 李念虎，博士，教授，博士生导师，主任医师，山东中医药大学附属医院，山东省济南市 250014
作者简介:李嘉彤，男，2002年生，山东省济南市人，汉族，山东中医药大学在读本科生，主要从事中医骨伤科学方面的研究。
基金资助:
山东省自然科学基金项目(ZR2019MH044)，项目负责人：李念虎；徐展望山东省名老中医药专家传承工作室建设项目(鲁卫函[2019]92号)，项目负责人：李念虎；脊柱正骨手法中医药特色技术(鲁卫函[2022]93号)，项目负责人：李念虎

Association between thyroid function levels and phenotypes associated with sarcopenia

Li Jiatong1, Jin Yue1, Liu Runjia1, Song Bowen1, Zhu Xiaoqian1, Li Nianhu2

1Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China; 2Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China

Received:2024-02-07 Accepted:2024-03-13 Online:2025-02-28 Published:2024-06-24
Contact: Li Nianhu, MD, Professor, Doctoral supervisor, Chief physician, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China
About author:Li Jiatong, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China
Supported by:
Natural Science Foundation of Shandong Province, No. ZR2019MH044 (to LNH); Shandong Provincial Famous Chinese Medicine (Xu Zhanwang) Inheritance Studio Construction Project, No. [2019]92 (to LNH); Traditional Chinese Medicine Characteristics of Spinal Orthopedic Manipulation, No. [2022]93 (to LNH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：是一种利用遗传变异作为工具变量来估计暴露与结果之间因果关系的方法。它基于3个主要假设：遗传变异与暴露相关、遗传变异仅通过暴露影响结果、遗传变异与任何混杂因素不相关。这种方法可以减少传统观察性研究中混杂因素带来的偏差，从而提高因果推断的可靠性。在此次研究中，采用两样本孟德尔随机化方法研究甲状腺功能水平与肌少症的潜在因果关系。
肌少症：是指与增龄相关的骨骼肌质量和肌肉力量或躯体功能下降，其主要病因包括年龄增长、缺乏运动、营养不良、神经系统疾病及遗传因素等。肌少症可能导致身体虚弱、运动能力下降、日常活动障碍等问题，是老年人群面临的重要疾患。

背景：多项观察性研究发现甲状腺功能水平与肌少症之间存在密切关系，但是甲状腺功能水平与肌少症发病之间的因果关系尚不明确。
目的：采用两样本孟德尔随机化方法研究甲状腺功能水平与肌少症的因果关系。
方法：利用促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离四碘甲状腺原氨酸、亚临床甲状腺功能亢进症、亚临床甲状腺功能减退症和肌少症的4种相关表型——左手握力、右手握力、四肢瘦体质量、步速的全基因组关联研究汇总数据进行两样本孟德尔随机化分析，分别采用逆方差加权法、加权中位数法、简单模式法、加权中值方法和MR-Egger回归法作为分析方法，同时采用异质性检验、多效性检验、
MR-PRESSO、留一法、漏斗图等方法进行敏感性分析。
结果与结论：促甲状腺激素的增高会增加左手握力(β=0.02，SE=0.01，P=0.01)、右手握力(β=0.02，SE=0.01，P=0.01)，游离三碘甲状腺原氨酸的增高会降低左手握力(β=-0.06，SE=0.02，P=9.5×10-5) 、右手握力(β=-0.07，SE=0.02，P=9.3×10-5)，亚临床甲状腺功能亢进症会降低步速(β=-4.4×10-3，SE=1.7×10-3，P=0.01)。敏感性分析结果与主要分析基本一致。结果表明：促甲状腺激素上升是肌少症保护因素，游离三碘甲状腺原氨酸上升和亚临床甲状腺功能亢进症可能导致肌少症发生风险增加。

https://orcid.org/0000-0002-9260-8261(李念虎)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 孟德尔随机化, 因果关系, 甲状腺功能, 促甲状腺激素, 游离三碘甲状腺原氨酸, 肌少症

Abstract:
BACKGROUND: Several observational studies have found a close relationship between thyroid function levels and sarcopenia, but the causal relationship between thyroid function levels and the onset of sarcopenia is not yet clear.
OBJECTIVE: To investigate the causal relationship between thyroid function levels and sarcopenia using a two sample Mendelian randomization method.
METHODS: A two sample Mendelian randomization analysis was conducted using genome-wide association study data on thyrotropin, free triiodothyronine, free tetraiodothyronine, subclinical hyperthyroidism, subclinical hypothyroidism, and four related phenotypes of sarcopenia - left hand grip strength, right hand grip strength, limb lean mass, and gait speed. The inverse-variance weighted method, weighted median method, simple mode method, weighted median estimator method, and MR Egger regression method were used as analysis methods, while heterogeneity test, pleiotropy test, MR-PRESSO, leave-one-out method, funnel plot and other methods were used for sensitivity analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Elevated levels of thyroid-stimulating hormone increased left- (β=0.02, SE=0.01, P=0.01) and right-handed grip strength (β=0.02, SE=0.01, P=0.01), an increase in free triiodothyronine decreased left- (β=-0.06, SE=0.02, P=9.5×10-5) and right-handed grip strength (β=-0.07, SE=0.02, P=9.3×10-5), and subclinical hyperthyroidism decreased gait speed (β=-4.4×10-3, SE=1.7×10-3, P=0.01). The sensitivity analysis results were basically consistent with the main analysis results. To conclude, an increase in thyroid-stimulating hormone is a protective factor for sarcopenia, and elevation of free triiodothyronine and subclinical hyperthyroidism may increase the risk of sarcopenia.

Key words: Mendelian randomization, causal relationship, thyroid function level, thyroid-stimulating hormone, free triiodothyronine, sarcopenia

中图分类号:

李嘉彤, 金玥, 刘润嘉, 宋博文, 朱晓倩, 李念虎. 甲状腺功能水平与肌少症相关特征表型的关联[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1312-1320.

Li Jiatong, Jin Yue, Liu Runjia, Song Bowen, Zhu Xiaoqian, Li Nianhu . Association between thyroid function levels and phenotypes associated with sarcopenia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(6): 1312-1320.

图/表（结果） 7

2.1 工具变量在经过显著相关、去除连锁不平衡、计算F值筛选及调整等位基因情况后，最终纳入与促甲状腺激素相关的单核苷酸多态性164个，与游离三碘甲状腺原氨酸相关的单核苷酸多态性17个，与游离四碘甲状腺原氨酸相关的单核苷酸多态性58个，与亚临床甲状腺功能亢进症相关的单核苷酸多态性28个，与亚临床甲状腺功能减退症相关的单核苷酸多态性11个。在利用这些单核苷酸多态性与结局相关联时，分别丢失了4，0，2，0，0个单核苷酸多态性。
2.2 甲状腺功能指标对肌少症相关特征表型的影响基于逆方差加权法的结果，提示促甲状腺激素对左手、右手握力存在较为显著的潜在因果效应(β=0.02，SE=0.01，P=0.01)，游离三碘甲状腺原氨酸对左手握力(β=-0.06，SE=0.02，P=9.5×10-5) 、右手握力(β=-0.07，SE=0.02，P=9.3×10-5)存在较为显著的潜在因果效应。同时用其他4种方法来确认结果的稳健性，其中加权中位数法、简单模式法和加权中值法的分析结果支持促甲状腺激素与左手握力相关，加权中位数法和加权中值法的分析结果支持促甲状腺激素与右手握力相关，加权中位数法、简单模式法和加权中值法的分析结果支持游离三碘甲状腺原氨酸与左手、右手握力相关，虽然MR-Egger等方法不支持该结论，但5种统计方法结果总效应值的方向一致，呈正相关，见表2。此外，MR-PRESSO方法在异常值校正前后的因果估计是一致的，散点图同样显示了5个方法的回归线基本一致，见图2。以上表明孟德尔随机化分析的结果是可靠的。孟德尔随机化分析并未发现促甲状腺激素与四肢瘦体质量、步速；游离三碘甲状腺原氨酸与四肢瘦体质量；游离四碘甲状腺原氨酸与握力、四肢瘦体质量、步速等肌少症相关表型间的显著关联。
2.3 两种亚临床甲状腺功能障碍疾病对肌少症相关特征表型的影响逆方差加权法结果显示，基因预测亚临床甲状腺功能亢进症对步速(β=-4.4×10-3，SE=1.7×10-3，P=0.01)存在较为显著的潜在因果效应。同时用其他4种方法来确认结果的稳健性，均支持亚临床甲状腺功能亢进症与步速指标相关，5种统计方法结果总效应值的方向一致，呈负相关，见表3。MR-PRESSO方法在异常值校正前后的因果估计是一致的，散点图同样显示了5个方法的回归线基本一致，见图3。结果并未发现亚临床甲状腺功能亢进症与左手握力、右手握力、四肢瘦体质量，亚临床甲状腺功能减退症与左手握力、右手握力、四肢瘦体质量、步速等肌少症相关表型间的显著关联。
2.4 敏感性分析基因预测游离三碘甲状腺原氨酸对步速(β=-0.02，SE=0.01，P=0.02)存在较为显著的潜在因果效应，但MR-Egger-intercept结果P < 0.05，存在一定的水平多效性。这意味着用于孟德尔随机化分析的工具变量可能通过暴露以外的路径影响结局，可靠性不足。对于其他指标MR-Egger-intercept分析未检测到潜在的水平多效性(促甲状腺激素对左手握力：P=0.60；促甲状腺激素对右手握力：P=0.37；游离三碘甲状腺原氨酸对左手握力：P=0.98；游离三碘甲状腺原氨酸对右手握力：P=0.68；亚临床甲状腺功能亢进症对步速：P=0.70)，说明工具变量并不显著通过暴露以外的途径影响结局。Cochran’s Q异质性检验发现了一定的异质性，但采用逆方差加权法随机效应模型并考虑核心假设2中的水平多效性检验，确保了分析结果的可靠性，见表4。

留一法检验并未发现个别单核苷酸多态性对整体因果估计产生影响。因果关联的孟德尔随机化效应大小留一法检验结果见图4。绘制的漏斗图显示因果效应分布基本对称，表明结果不受潜在因素影响而发生偏倚，进一步支持了孟德尔随机化分析结果的稳定性和可靠性，见图5。

参考文献

[1] ROSENBERG IH. Sarcopenia: origins and clinical relevance. J Nutr. 1997;127(5 Suppl): 990S-991S.
[2] CRUZ-JENTOFT AJ, BAHAT G, BAUER J, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(1):16-31.
[3] CHEN LK, WOO J, ASSANTACHAI P, et al. Asian Working Group for Sarcopenia: 2019 Consensus Update on Sarcopenia Diagnosis and Treatment. J Am Med Dir Assoc. 2020; 21(3):300-307.e2.
[4] 阳建政,邹丽华,杨涛,等.2型糖尿病患者并发肌肉减少症的影响因素分析[J].陆军军医大学学报,2023,45(14):1562-1568.
[5] AHN SH, SEO DH, CHO Y, et al. Different Relationships Between Thyrotropin and Muscle Strength According to Sex and Age in Euthyroid Koreans (The 6th Korea National Health and Nutritional Examination Survey 2014-2015). Thyroid. 2020;30(12):1710-1717.
[6] SZLEJF C, SUEMOTO CK, JANOVSKY CCPS, et al. Thyroid Function and Sarcopenia: Results from the ELSA-Brasil Study. J Am Geriatr Soc. 2020;68(7):1545-1553.
[7] DU PUY RS, POORTVLIET RKE, SNEL M, et al. Associations of Elevated Antithyroperoxidase Antibodies with Thyroid Function, Survival, Functioning, and Depressive Symptoms in the Oldest Old: The Leiden 85-plus Study. Thyroid. 2019; 29(9):1201-1208.
[8] GRECO F, MOULTON C, ANTINOZZI C, et al. Relationship between Euthyroidism and Muscle Mass and Strength: A Systematic Review. Int J Sports Med. 2023;44(10): 704-710.
[9] SHENG Y, MA D, ZHOU Q, et al. Association of thyroid function with sarcopenia in elderly Chinese euthyroid subjects. Aging Clin Exp Res. 2019;31(8):1113-1120.
[10] BRENNAN MD, POWELL C, KAUFMAN KR, et al. The impact of overt and subclinical hyperthyroidism on skeletal muscle. Thyroid. 2006;16(4):375-380.
[11] 周海洋,罗佐杰.患者握力、步速及四肢骨骼肌质量在甲亢肌病诊断中的应用[J].山东医药,2021,61(27):77-80.
[12] EMDIN CA, KHERA AV, KATHIRESAN S. Mendelian Randomization. JAMA. 2017; 318(19):1925-1926.
[13] YANG J, LIU P, WANG S, et al. Causal relationship between sarcopenia and osteoarthritis: a bi-directional two-sample mendelian randomized study. Eur J Med Res. 2023;28(1):327.
[14] BURGESS S, DAVEY SMITH G, et al. Guidelines for performing Mendelian randomization investigations: update for summer 2023. Wellcome Open Res. 2023; 4:186.
[15] STERENBORG RBTM, STEINBRENNER I, LI Y, et al. Multi-trait analysis characterizes the genetics of thyroid function and identifies causal associations with clinical implications. Nat Commun. 2024;15(1):888.
[16] KIM BJ, LEE SH, ISALES CM, et al. Association of Serum TSH With Handgrip Strength in Community-Dwelling Euthyroid Elderly. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):3986-3992.
[17] LEE JC, SONG BS, KANG YM, et al. Effect of Thyroid-Stimulating Hormone Suppression on Muscle Function After Total Thyroidectomy in Patients With Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12:769074.
[18] GU Y, MENG G, WU H, et al. Thyroid Function as a Predictor of Handgrip Strength Among Middle-Aged and Older Euthyroid Adults: The TCLSIH Cohort Study. J Am Med Dir Assoc. 2019;20(10):1236-1241.
[19] SPIRA D, BUCHMANN N, DEMUTH I, et al. Association of Thyroid Function with Handgrip Strength: Data from the Study of Health in Pomerania and the Berlin Aging Study II. Thyroid. 2019;29(9):1220-1226.
[20] LU L, TIAN L. Postmenopausal osteoporosis coexisting with sarcopenia: the role and mechanisms of estrogen. J Endocrinol. 2023;259(1):e230116.
[21] VIRGINI VS, RODONDI N, CAWTHON PM, et al. Subclinical Thyroid Dysfunction and Frailty Among Older Men. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4524-4532.
[22] HU X, ZHANG L, ZHANG M, et al. Correlation of subclinical hypothyroidism with sarcopenia and its components in the Chinese older adults. Endocrine. 2023 Dec 27. doi: 10.1007/s12020-023-03654-7.
[23] NETZER S, CHOCANO-BEDOYA P, FELLER M, et al. The effect of thyroid hormone therapy on muscle function, strength and mass in older adults with subclinical hypothyroidism-an ancillary study within two randomized placebo controlled trials. Age Ageing. 2023;52(1):afac326.
[24] LI C, ZHAO C, YU Z, et al. Low free triiodothyronine levels are associated with frail phenotype in hospitalized inpatients with cirrhosis. Postgrad Med. 2022;134(5):516-523.
[25] ZHANG L, TU YY, ZHAO Z, et al. Lower serum FT3 within the reference range is associated with mortality for older adults over 80 years of age with sarcopenia. BMC Geriatr. 2023; 23(1):77.
[26] 沈雷,王俊杰,韩军,等.胃癌病人术前甲状腺激素水平与肌少症的相关性研究[J].肠外与肠内营养,2022,29(5):257-262.
[27] ROEF G, LAPAUW B, GOEMAERE S, et al.Body composition and metabolic parameters are associated with variation in thyroid hormone levels among euthyroid young men. Eur J Endocrinol. 2012;167(5): 719-726.
[28] TAWFIK I, GOTTSCHALK B, JARC A, et al. T3-induced enhancement of mitochondrial Ca2+ uptake as a boost for mitochondrial metabolism. Free Radic Biol Med. 2022;181: 197-208.
[29] TIERNEY MT, SACCO A. Satellite Cell Heterogeneity in Skeletal Muscle Homeostasis. Trends Cell Biol. 2016;26(6): 434-444.
[30] AMBROSIO R, DE STEFANO MA, DI GIROLAMO D, et al. Thyroid hormone signaling and deiodinase actions in muscle stem/progenitor cells. Mol Cell Endocrinol. 2017;459:79-83.
[31] WEITH M, BEYER A. The next step in Mendelian randomization. Elife. 2023;12: e86416.

引言

肌少症，亦称为肌萎缩症，最早被定义为是一种与年龄增加相关的进行性全身肌量减少和肌肉强度下降、肌肉生理功能减弱的疾病[1]。2018年欧洲肌少症工作组更新了肌少症的定义，若存在肌力下降，提示存在肌少症的可能；若同时存在肌肉含量减少，则可确诊为肌少症；若合并躯体活动能力减退，则可确诊为严重肌少症[2]。
作为导致身体功能障碍、骨折和死亡等多种不良健康结果的一个主要因素，亚洲人群肌少症的患病率介于5.5%-25.7%之间[3]，是当前面临的主要公共卫生挑战之一。目前尚无治疗肌少症的特效药物[4]，探索并针对性预防肌少症发病的危险因素，具有公共卫生意义。先前的研究揭示了甲状腺功能水平与肌少症发病之间的相关性，大型横断面研究显示促甲状腺激素水平与低肌力之间存在“U”形关系，并表现出显著的性别和年龄差异[5-7]。一项基于观察性研究的Meta分析指出，正常范围内的高游离四碘甲状腺原氨酸水平可能是肌肉功能下降的一个风险因子[8]。但是观察性研究存在年龄、生活方式等混杂因素，是研究中难以忽视的潜在偏倚。此外SHENG等[9]对中国老年人的研究未发现游离四碘甲状腺原氨酸和促甲状腺激素与握力等肌少症表型存在显著相关性，因此两者之间的因果关系仍不明确。同时，甲状腺功能异常疾病与肌少症之间的关系以及机制研究相对深入[10-11]，但是较少有研究探讨亚临床甲状腺功能异常(包括亚临床甲状腺功能亢进和亚临床甲状腺功能减退)与肌少症之间的关系。亚临床甲状腺功能亢进症定义为血清游离三碘甲状腺原氨酸和游离四碘甲状腺原氨酸在正常范围内，但血清促甲状腺激素低于参考范围，亚临床甲状腺功能减退症则是血清促甲状腺激素高于参考范围。孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)是一种利用单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)作为工具变量来推断暴露与结局之间因果关系的研究方法，其利用遗传变异的随机分配特性，可以最大程度地减少混杂因素引起的偏差和反向因果关系的干扰[12-13]。该研究通过设计一项两样本孟德尔随机化研究，旨在深入探讨甲状腺功能水平与肌少症之间的潜在因果联系。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计以促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离四碘甲状腺原氨酸、低促甲状腺激素(亚临床甲状腺功能亢进症)、高促甲状腺激素(亚临床甲状腺功能减退症)为暴露因素，选择与其显著相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量。该研究考虑的肌少症相关特征表型包括左手握力、右手握力、四肢瘦体质量和步速，这些被选作结局变量。采用两样本孟德尔随机化的设计方法探讨甲状腺功能水平和肌少症之间的因果关联。进行孟德尔随机化研究需要满足3个关键假设[14]：①遗传变异作为工具变量应与暴露因素密切相关；②工具变量不受已知及未知混杂因素的影响；③工具变量仅通过暴露因素影响结局变量，而不能通过其他途径产生影响。此次研究使用的是既往发表的大型公开数据集，因此无需获得伦理批准和知情同意。研究设计如图1所示。
1.2 时间及地点研究于2024年1-2月在山东中医药大学、山东中医药大学附属医院完成。

1.3 资料该研究所使用的汇总数据全部来源于先前发表的研究或是公开可获得的全基因组关联研究摘要数据。在选择数据时，综合考虑了样本量、测序深度、参与者的种族背景以及数据的最新更新时间等因素，促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸和游离四碘甲状腺原氨酸的GWAS数据源自甲状腺组学联盟数据库，分别

包含271 040，59 061和119 120例样本[15]。亚临床甲状腺功能亢进症和亚临床甲状腺功能减退症的单核苷酸多态性数据也来自该数据库，其中亚临床甲状腺功能亢进症的数据集包含4 469例患者和137 080例对照，亚临床甲状腺功能减退症的数据集包含6 825例患者和146 416例对照。关于肌少症的4个相关特征(左手握力、右手握力、四肢瘦体质量、步速)的数据均来自IEU Open GWAS数据库。

在文章的撰写过程中，严格遵循了孟德尔随机化研究报告规范《STROBE-MR》的要求，以确保研究的透明度和可重复性。所有相关数据的详细信息均列在表1中，便于读者查阅和验证。
1.4 方法
1.4.1 工具变量为了确保选定的工具变量满足图1中提出的3个核心假设，该研究采用了2种质量控制策略：
(1)全基因组关联性单核苷酸多态性的筛选：这些单核苷酸多态性需要满足与暴露因素有显著的关联，其标准为P < 5×10-8，然而当按照P < 5×10-8选择数据集时，游离三碘甲状腺原氨酸、亚临床甲状腺功能减退症的单核苷酸多态性数量过少，所以采用了第2个阈值，选择显著性阈值P < 1×10-6的单核苷酸多态性，同时去除连锁不平衡(r2 < 0.001，10 000 kb)的单核苷酸多态性。
(2)工具变量强度的验证：对每个潜在的暴露单核苷酸多态性计算F统计量，以评估其作为工具变量的强度。根据常规标准，弱工具变量的F统计量< 10，将被排除。
F的计算公式如下：

其中N代表数据样本量，β代表单核苷酸多态性对暴露的效应量，SE是β的标准误，EAF是效应等位基因的频率。
最后，将暴露的单核苷酸多态性与结局的单核苷酸多态性进行汇总，并删除回文序列。将剩下的单核苷酸多态性作为暴露的最终工具变量。

1.4.2 孟德尔随机化分析在此次孟德尔随机化研究中，采取5种孟德尔随机化分析方法，包括逆方差加权法(inverse-variance weighted，IVW)、加权中位数法(weighted median，WM)、简单模式法(simple mode，SM)、加权中值方法(weighted median estimator，WME)和MR-Egger回归来验证甲状腺功能与肌少症相关特征之间的因果关联，以逆方差加权法为金标准并对结果进行可视化分析。

1.5 主要观察指标甲状腺功能指标以及2个主要亚临床甲状腺功能障碍疾病与肌少症相关特征表型的因果关系。
1.6 统计学分析为了评估单个遗传变异之间的异质性以及检查是否存在任何违反孟德尔随机化假设的情况，采用了一系列统计方法和敏感性分析。①Cochran’s Q 检验：使用mr_heterogeneity函数对符合完全假设的单核苷酸多态性进行Cochran’s Q检验，以评估单个遗传变异之间的异质性。如果Cochran’s Q检验的P值< 0.05，表明结果存在异质性，在这种情况下孟德尔随机化的最终结果将采用逆方差加权法随机效应模型作为金标准；如果P值≥0.05，表明不存在显著的异质性，使用逆方差加权法固定效应模型作为金标准。②孟德尔随机多效应检验Egger截距法：该方法用于检查是否存在水平异质性，即所选工具变量是否通过暴露以外的途径显著影响结果变量。如果Egger截距的P值< 0.05，表明存在水平多效性，违反了独立性假设和排他性假设；如果P值≥0.05，则表明暴露不会通过非预期的途径对结果变量产生显著影响。③MR-PRESSO检验：MR-PRESSO方法用于识别和校正异常值，通过设置分布数为5 000，MR-PRESSO可以有效地确定并处理异常值，帮助确保孟德尔随机化分析结果的稳定性和可靠性。④留一法敏感性分析：留一法敏感性测试通过逐一排除每个单核苷酸多态性来评估其对整体孟德尔随机化分析结果的影响。⑤漏斗图对称性检查：通过观察漏斗图的对称性，可以进一步检查孟德尔随机化分析结果的稳定性和可靠性。这一系列严格的统计分析和敏感性测试为研究提供了坚实的科学基础，增强了结果的信度和效度。该研究使用R软件(版本4.3.2)以及“TwoSampleMR”(版本0.5.8)和“MRPRESSO”(版本1.0.0)R包进行双向双样本孟德尔随机化分析。文章中的统计学方法已经得到山东中医药大学附属医院生物统计学专家的审核，确保了方法的正确性和适用性。

讨论

此次研究旨在采用孟德尔随机化方法探究甲状腺功能水平与肌少症相关特征之间的因果关系，结果观察到促甲状腺激素对左手、右手握力存在正向因果关系，游离三碘甲状腺原氨酸对左手、右手握力存在负向因果关系，低促甲状腺激素(甲状腺功能亢进症)与步速存在负向因果关系，这一结果的敏感性分析是可靠的。
既往关于促甲状腺激素与握力关系的研究存在分歧，2项基于韩国50岁以上男性和绝经女性的研究表明，男性血清促甲状腺激素与握力存在着正相关关系，女性则无明显关系[16-17]。而基于中国人群的研究则发现促甲状腺激素水平与受试者的握力无关[18]。SPIRA等[19]研究则认为促甲状腺激素与握力呈显著负相关，在正常范围内每增加一个单位的促甲状腺激素，便有0.11 kg的握力下降，这提示人种、饮食结果等差异可能是重要影响因素。该研究基于欧洲人群GWAS数据认为正常范围内的促甲状腺激素与左手、右手握力呈正相关，至于性别差异是上述研究的共识，其原因大概与雌激素的迅速下降相关，研究证实雌二醇及其受体减少会导致肌肉的流失[20]，故而可能会抵消掉促甲状腺激素对于肌力的影响。而亚临床甲状腺亢进症与左手、右手握力的负相关关系是重要的补充，VIRGINI等[21]的结论与此研究相同，提示低于正常范围的促甲状腺激素是肌少症的危险因素。虽然一些研究认为亚临床甲状腺功能减退症是肌少症的危险因素[22]，但作者认为两者之间并无明显因果关联，同时在2项随机对照试验中进行的辅助研究发现，亚临床甲状腺功能减退症患者接受左旋甲状腺素治疗1年后，患者的肌肉功能、力量和质量变化并没有统计学意义[23]，佐证了此研究结果。
关于游离三碘甲状腺原氨酸与肌少症的关系也存在争议，对中国老年人甲状腺功能正常受试者的研究发现患有肌肉减少症的受试者游离三碘甲状腺原氨酸水平较低[9]，而一项针对巴西老年人的研究认为游离三碘甲状腺原氨酸与肌少症患病率呈负相关[6]。LI等[24]研究214例成年肝硬化住院患者，认为游离三碘甲状腺原氨酸 < 3.03 pmol/L与肌少症、虚弱风险增加显著相关，是独立的危险因素，测量游离三碘甲状腺原氨酸这种成熟的生物标志物有助于识别甲状腺功能正常伴肝硬化的肌少症患者。肌肉减少症是老年人群中全因死亡率的独立预测指标，ZHANG等[25]着重关注肌少症患者的死亡率，其研究发现游离三碘甲状腺原氨酸与握力呈正相关，认为游离三碘甲状腺原氨酸是肌少症的预后决定因素，强调游离三碘甲状腺原氨酸的常规评估是识别高危肌少症患者的必须手段。以上观察性研究均提到无法有效判断游离三碘甲状腺原氨酸与肌少症之间的因果关系，该研究认为游离三碘甲状腺原氨酸的上升会增加罹患肌少症的危险性，需要更多研究来探讨。虽然一些观察性研究认为游离四碘甲状腺原氨酸水平与肌少症之间呈负相关关系[26-27]，但该研究的结果认为二者之间无明显因果关联，游离三碘甲状腺原氨酸的生物活性远高于游离四碘甲状腺原氨酸，这可能就是该研究未发现游离四碘甲状腺原氨酸与肌少症相关的原因。
甲状腺功能受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节，其特征是负反馈回路。下丘脑产生促甲状腺激素释放激素，刺激垂体产生促甲状腺素刺激素。促甲状腺激素刺激甲状腺产生甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸，当三碘甲状腺原氨酸不足，便会促使产生更多的促甲状腺素，骨骼肌是甲状腺激素作用的重要靶器官，所以该研究结果是符合生理机制的，在甲状腺激素下降、促甲状腺激素上升的状态下，肌少症发生风险较高，该结果的深在作用机制或与以下两方面有关：①甲状腺激素可提高骨骼肌代谢率：游离三碘甲状腺原氨酸是三碘甲状腺原氨酸在血中发挥作用的活性部分，血清中三碘甲状腺原氨酸会上调骨骼肌和棕色脂肪组织中解偶联蛋白的表达，从而增强新陈代谢和促进热量产生。解偶联蛋白3主要在骨骼肌中表达，是甲状腺激素调节基础代谢的关键因子，可促进骨骼肌中线粒体的解偶联，减少活性氧的产生，产热消耗能量。TAWFIK等[28]研究表明甲状腺激素可激活线粒体酶和解偶联蛋白3，诱导线粒体活性、氧化磷酸化和耗氧量增加，从而提高骨骼肌静息代谢率，进而能量消耗加大，额外的能量需求通过脂质和蛋白质的氧化分解来满足，蛋白质代谢的分解过多引起肌肉萎缩、肌肉功能下降。②甲状腺激素抑制肌卫星细胞增殖：骨骼肌再生主要依赖位于肌纤维膜和基膜之间的肌卫星细胞激活、增殖和分化，Pax7是该过程的特征基因[29]，可调控生肌因子5、肌细胞生成素等对肌肉生成有重要作用的因子。研究发现，增殖阶段的肌卫星细胞暴露在高浓度甲状腺激素中会凋亡，对小鼠进行甲状腺激素处理后肌再生过程会阻滞，Pax7细胞减少、凋亡增加，不利于肌肉再生[30]。
该研究也有一定的局限性：①由于该研究依赖于GWAS数据，其分析可能受到样本特征差异(如年龄)的影响，从而引入异质性，对结果的解释需要谨慎；②缺乏肌少症这一表型本身的GWAS数据，所以无法完整的评估甲状腺功能水平和肌少症之间的潜在因果关联，选择了握力、四肢瘦体质量、步速分别代表肌肉的强度、质量与功能，尽可能全面地探索两者间的关系；③非线性关系的探索不足：基于当前使用的GWAS数据，该研究无法获取个体的基因数据，非线性的单样本分析难以开展，例如无法验证SZLEJF等[6]发现的促甲状腺激素与握力低下之间“U”型关系的存在；④种族代表性不足：该研究汇总的GWAS数据主要来源于欧洲血统的个体，这可能限制了研究结论的普遍适用性。鉴于基因背景和环境因素在不同种族间的差异，研究结果可能不完全适用于其他种族或人群[31]。因此，未来的研究需要拓展至更多种族和人群，以验证和丰富得出的结论。
综上，这是第一项探索甲状腺功能水平与肌少症因果关系的孟德尔随机化研究。该研究结果提示亚临床甲状腺功能亢进症患者患有肌少症的风险增加，下一步应深入探寻治疗亚临床甲状腺功能亢进症的方案对于肌少症干预的实际意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

甲状腺功能水平与肌少症相关特征表型的关联

Association between thyroid function levels and phenotypes associated with sarcopenia

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[1]	刘凤芝, 董玉娜, 田文艺, 王春雷, 梁晓东, 鲍霖. 基因预测731种免疫细胞表型与类风湿性关节炎的关系[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1311-1319.
[2]	张翠翠, 陈欢语, 于俏, 黄宇轩, 姚耿圳, 邹旭. 血浆蛋白与肺动脉高压的关系及潜在治疗靶点[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(5): 1331-1340.
[3]	曾浩, 孙鹏程, 柴源, 黄有荣, 张驰, 章晓云. 甲状腺功能和骨质疏松症的关联：欧洲人群全基因组数据分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(4): 1019-1027.
[4]	丁宇, 陈婧雯, 陈秀燕, 施慧敏, 杨雨蝶, 周美启, 崔帅, . 循环炎症蛋白与心肌肥厚：来自GWAS Catalog与芬兰数据库欧洲群体的大样本分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(4): 1047-1057.
[5]	刘楚, 丘博元, 童思文, 何林宇威, 陈浩博, 欧志学. 遗传学视角揭示血液代谢物与骨坏死的关系：基于芬兰FinnGen数据库信息分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(3): 785-794.
[6]	陈佳永, 唐梅玲, 卢健棋, 庞延, 杨尚冰, 毛美玲, 罗文宽, 陆微. 基于孟德尔随机化分析欧洲人群代谢物与肌少症的因果关系及其代谢物与心血管疾病的相关性分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-11.
[7]	张艺博, 卢健棋, 毛美玲, 庞延, 董礼, 杨尚冰, 肖湘. 类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化的因果关系：GWAS数据库血清代谢物和炎症因子数据[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-9.
[8]	董婷婷, 陈天鑫, 李妍, 张晟, 张磊. 可干预因素与关节运动损伤的因果关系[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1953-1962.
[9]	陈帅, 金杰, 韩化伟, 田宁晟, 李志伟. 两样本孟德尔随机化分析循环炎症细胞因子与骨密度的因果关联[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1556-1564.
[10]	赵文生, 李孝林, 彭昌华, 邓佳, 盛浩, 陈洪卫, 张朝驹, 何川. 肠道菌群与骨质疏松性骨折[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1296-1304.
[11]	吴广涛, 秦刚, 何凯毅, 范以东, 李威材, 朱宝刚, 曹英. 免疫细胞与膝骨关节炎之间因果作用：一项两样本双向孟德尔随机化分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 1081-1090.
[12]	王雪鹏, 何勇, . 胰岛素样生长因子家族成员水平对炎性关节炎的影响：基于芬兰生物库分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(35): 7656-7662.
[13]	汪涛, 王顺谱, 闵友江, 王敏, 李乐, 张宸, 肖伟平. 肠道菌群与类风湿关节炎的因果关系：GWAS数据欧洲群体资料分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(35): 7663-7668.
[14]	吴振桦, 张锡玮, 王一品, 李倩倩. 血清血脂7项与骨关节炎的关系：IEU OPEN GWAS数据库欧洲人群的大样本分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(32): 7004-7014.
[15]	刘小武, 刘金萍, 吴婷, 贺宪, 蔡坚雄. 不同来源抗氧化剂与骨关节炎：基于欧洲人群全基因组的关联分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(32): 7015-7027.