肠道菌群与类风湿关节炎的因果关系：GWAS数据欧洲群体资料分析

doi:10.12307/2026.536

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (35): 7663-7668.doi: 10.12307/2026.536

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肠道菌群与类风湿关节炎的因果关系：GWAS数据欧洲群体资料分析

汪涛1，王顺谱2，闵友江3，王敏2，李乐1，张宸1，肖伟平2

1江西中医药大学，江西省南昌市 330004；2江西中医药大学附属医院，江西省南昌市 330006；3南昌医学院，江西省南昌市 330052

收稿日期:2024-12-16 接受日期:2025-01-24 出版日期:2025-12-18 发布日期:2025-05-07
通讯作者: 肖伟平，主任中医师，博士生导师，江西中医药大学附属医院，江西省南昌市 330006
作者简介:汪涛，男，1998年生，江西省抚州市人，汉族，江西中医药大学在读博士，主要从事中医药防治骨伤科疾病的研究。
基金资助:
全国名老中医药专家传承工作室建设项目(赣财社指[2024]39号)，项目负责人：肖伟平

Causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis: data analysis in European populations based on GWAS data

Wang Tao1, Wang Shunpu2, Min Youjiang3, Wang Min2, Li Le1, Zhang Chen1, Xiao Weiping2

1Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China; 2The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China; 3Nanchang Medical College, Nanchang 330052, Jiangxi Province, China

Received:2024-12-16 Accepted:2025-01-24 Online:2025-12-18 Published:2025-05-07
Contact: Xiao Weiping, Chief physician, Doctoral supervisor, The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
About author:Wang Tao, PhD candidate, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China
Supported by:
National Famous Elderly Chinese Medicine Experts Inheritance Workshop Construction Project, No. [2024]39 (XWP)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
肠道菌群：为人体肠道中最大的微生物集合，与许多疾病的发生发展密切相关。
孟德尔随机化：一种利用遗传变异作为工具变量，推断暴露因素与结局之间因果关系的方法。孟德尔随机化通过排除混杂偏倚和逆因果关系的干扰，可获得比临床观察性研究更为准确的结果。

背景：研究表明肠道菌群可能会影响类风湿关节炎的发展进程，然而，两者之间的因果关系尚不清楚。使用公开发表的GWAS数据对两者进行孟德尔随机化分析可探讨肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系，有助于开发针对性的微生物疗法，为类风湿关节炎的预防和治疗提供方法和策略。
目的：采用两样本双向孟德尔随机化方法探讨肠道菌群与类风湿关节炎之间的潜在因果关系。
方法：使用MiBio-Gen联盟的肠道菌群全基因组关联研究(GWAS)数据和IEU Open GWAS数据库(英国布里斯托尔大学和流行病学部门共同开发的大型基因-表型关联数据库)的类风湿关节炎GWAS数据，以逆方差加权法为主要分析方法，MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法为补充来研究肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系。使用Cochran’s Q检验评估异质性，MR-PRESSO和MR-Egger intercept检验评估水平多效性，留一法检验结果的稳健性，反向孟德尔随机分析评估肠道菌群与类风湿关节炎是否存在反向因果关系。
结果与结论：①正向孟德尔随机化逆方差加权法分析结果显示，5种肠道菌群与类风湿关节炎存在因果关系，其中瘤胃球菌属(β=0.262，OR=1.300，P=0.013)、丁酸梭菌属( β=0.001，OR=1.001，P=0.014)会增加类风湿关节炎的发病风险，厌氧斯氏菌属(β=-0.225，OR=0.798，P=0.025)、毛螺菌属-UCG010(β=-0.177，OR=0.838，P=0.026)和草酸杆菌属(β=-0.171，OR=0.843，P=0.001)可以降低类风湿关节炎的发病风险；敏感性分析未见显著异质性和水平多效性(P均> 0.05)，留一法检测证实了结果的稳健性，而逆方差加权法之外的其余4种方法的补充进一步验证了结果的可靠性与稳定性。②反向孟德尔随机化分析未发现类风湿关节炎与正向孟德尔随机化确定的5类肠道菌有因果关系。③结果表明，瘤胃球菌属、丁酸梭菌属可能是类风湿关节炎的危险因素，厌氧斯氏菌属、毛螺菌属-UCG010和草酸杆菌属可能是类风湿关节炎的保护因素。肠道菌群在类风湿关节炎的发病机制中可能发挥重要作用，为类风湿关节炎的预防与治疗提供了新的生物标志物。针对中国生物医学研究领域，可以借鉴国际经验，逐步建立和完善多中心的大规模遗传数据库，从而深入探讨肠道菌群与疾病风险之间的关系，推动中国精准医疗和个性化治疗的发展。
https://orcid.org/0009-0006-1080-9622(汪涛)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 肠道菌群, 类风湿关节炎, 孟德尔随机化, 因果关系, 逆方差加权法

Abstract: BACKGROUND: Studies have shown that gut microbiota may affect the progression of rheumatoid arthritis. However, the causal relationship between the two is unknown. Mendelian randomization analysis of the two using published Genome Wide Association Study (GWAS) data can explore the causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis, helping to develop targeted microbial therapies and provide methods and strategies for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis.
OBJECTIVE: To explore the potential causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis using two-sample two-way Mendelian randomization method.
METHODS: Gut microbiota GWAS data from the MiBio-Gen consortium and rheumatoid arthritis GWAS data from the IEU Open GWAS database (a large gene-phenotype association database developed at the MRC Integrative Epidemiology Unit (IEU) at the University of Bristol, UK) were used. Inverse variance weighting was used as the main analysis method, and MR-Egger regression method, weighted median method, weighted model and simple model method were used as supplements to study the causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis. Heterogeneity was assessed using Cochran’s Q test, horizontal pleiotropy was assessed using MR-PRESSO and MR-Egger intercept tests, robustness of results was tested using leave-one method, and reverse Mendelian randomization analysis was used to assess the presence or absence of reverse causality.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) There was a causal relationship between five kinds of enteric bacteria and rheumatoid arthritis. Ruminococcus gauvreauii group (β=0.262, odds ratio [OR]=1.300, P=0.013) and Butyricimonas (β=0.001, OR=1.001, P=0.014) increased the risk of rheumatoid arthritis, while Anaerostipes (β=-0.225, OR=0.798, P=0.025), Lachnospiraceae-UCG010 (β=-0.177, OR=0.838, P=0.026) and Oxalobacter (β=-0.171, OR=0.843, P=0.001) reduced the risk of rheumatoid arthritis. Sensitivity analyses showed no significant heterogeneity or horizontal pleiotropy (all P > 0.05), and leave-one-out testing confirmed the robustness of the results, while the addition of the remaining four methods other than the inverse variance weighting method further validated the reliability and stability of the results. (2) Reverse Mendelian randomization analysis did not find a causal association between rheumatoid arthritis and the five kinds of enteric bacteria identified by Mendelian randomization analysis. These findings indicate that Ruminococcus gauvreauii group and Butyricimonas may be the risk factors of rheumatoid arthritis, while Anaerostipes, Lachnospiraceae-UCG010 and Oxalobacter may be the protective factors of rheumatoid arthritis. Gut microbiota may play an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, and provide new biomarkers for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis. In addition, for the field of biomedical research in China, we can learn from international experience and gradually establish and improve a multi-center large-scale genetic database, so as to deeply explore the relationship between gut microbiota and disease risk, and promote the development of precision medicine and personalized treatment in China.

Key words: gut microbiota, rheumatoid arthritis, Mendelian randomization, causality, inverse variance weighting method

中图分类号:

汪涛, 王顺谱, 闵友江, 王敏, 李乐, 张宸, 肖伟平. 肠道菌群与类风湿关节炎的因果关系：GWAS数据欧洲群体资料分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(35): 7663-7668.

Wang Tao, Wang Shunpu, Min Youjiang, Wang Min, Li Le, Zhang Chen, Xiao Weiping. Causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis: data analysis in European populations based on GWAS data[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(35): 7663-7668.

图/表（结果） 4

2.1 正向孟德尔随机化分析结果以逆方差加权法为主要分析法，经过一系列的筛选与检测，最终纳入5类与类风湿关节炎相关的肠道菌群。与“ebi-a-GCST002318”数据库有关的肠道菌群有4类，共43个单核苷酸多态性，其中厌氧斯氏菌属(β=-0.225，OR=0.798，P=0.025)、毛螺菌属-UCG010(β=-0.177，OR=0.838，P=0.026)和草酸杆菌属(β=-0.171，OR=0.843，P= 0.001)是类风湿关节炎的保护菌，瘤胃球菌属(β=0.262，OR=1.300，P=0.013)是类风湿关节炎的危险菌；与“ukb-d-M13_RHEUMA”数据库有关的肠道菌群有1类，共17个单核苷酸多态性，其中丁酸梭菌属(β=0.001，OR=1.001，P=0.014)是类风湿关节炎的危险菌，见表1。另外，文章还运用MR-Egger、加权中位数法、加权模型法和简单模型法对结果进行补充验证，结果显示其他4种方法结果方向与逆方差加权法基本一致，见图2。
2.2 敏感性分析结果使用Cochran’s Q检验评估异质性，MR-PRESSO全局检验和MR-Egger intercept检验评估水平多效性，留一法检验结果的稳健性。Cochran’s Q检验发现，纳入的肠道菌群P均> 0.05，说明所选的工具变量之间未发现显著的异质性；MR-PRESSO全局检验和MR-Egger intercept检验发现，纳入的肠道菌群P均> 0.05，说明纳入的工具变量之间不存在水平多效性，结果可靠，见表2。留一法检验结果发现，在逐一剔除单个单核苷酸多态性之后结果没有发生改变，未见明显离散群，进一步验证了研究结果的稳健性，见图3。
2.3 反向孟德尔随机化分析结果将类风湿关节炎作为暴露因素，正向孟德尔随机化分析中筛选的菌群为结局变量进行孟德尔随机化分析，结果显示P均> 0.05，见表3，说明类风湿关节炎与筛选得到的菌群无反向因果关系，进一步验证了此次研

究的结果。

参考文献

[1] DI MATTEO A, BATHON JM, EMERY P. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2023; 402(10416):2019-2033.
[2] FINCKH A, GILBERT B, HODKINSON B, et al. Global epidemiology of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(10):591-602.
[3] CAI Y, ZHANG J, LIANG J, et al. The Burden of Rheumatoid Arthritis: Findings from the 2019 Global Burden of Diseases Study and Forecasts for 2030 by Bayesian Age-Period-Cohort Analysis. J Clin Med. 2023;12(4):1291.
[4] BROWN P, PRATT AG, HYRICH KL. Therapeutic advances in rheumatoid arthritis. BMJ. 2024;384:e070856.
[5] FATEMI B, YAGHOUBI N, SHOBEIRI N, et al. Cost-effectiveness analysis of tofacitinib for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2025;25(1): 29-38.
[6] XU Q, NI JJ, HAN BX, et al. Causal relationship between gut microbiota and autoimmune diseases: a two-sample mendelian randomization study. Front Immunol. 2021;12:746998.
[7] ZAISS MM, JOYCE WU HJ, MAURO D, et al. The gut-joint axis in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(4):224-237.
[8] HORTA-BAAS G, ROMERO-FIGUEROA MDS, MONTIEL-JARQUÍN AJ, et al. Intestinal dysbiosis and rheumatoid arthritis: a link between gut microbiota and the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Immunol Res. 2017;2017:4835189.
[9] JETHWA H, ABRAHAM S. The evidence for microbiome manipulation in inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford). 2017; 56(9):1452-1460.
[10] ZHANG Y, ZHEN S, XU H, et al. Vitamin C alleviates rheumatoid arthritis by modulating gut microbiota balance. Biosci Trends. 2024;18(2):187-194.
[11] SANDERSON E, GLYMOUR MM, HOLMES MV, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2:6.
[12] KURILSHIKOV A, MEDINA-GOMEZ C, BACIGALUPE R, et al. Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition. Nat Genet. 2021;53(2):156-165.
[13] OKADA Y, WU D, TRYNKA G, et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014; 506(7488):376-381.
[14] DAVIES NM, HOLMES MV, DAVEY SMITH G. Reading mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018;362:k601.
[15] LI P, WANG H, GUO L, et al. Association between gut microbiota and preeclampsia-eclampsia: a two-sample mendelian randomization study. BMC Med. 2022; 20(1):443.
[16] PALMER TM, LAWLOR DA, HARBORD RM, et al. Using multiple genetic variants as instrumental variables for modifiable risk factors. Stat Methods Med Res. 2012; 21(3):223-242.
[17] YUAN S, CHEN J, RUAN X, et al. Smoking, alcohol consumption, and 24 gastrointestinal diseases: mendelian randomization analysis. eLife. 2023;12: e84051.
[18] LI J, BAI H, QIAO H, et al. Causal effects of COVID-19 on cancer risk: a mendelian randomization study. J Med Virol. 2023; 95(4):e28722.
[19] BOWDEN J, DAVEY SMITH G, HAYCOCK PC, et al. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016; 40(4):304-314.
[20] XU X, WANG M, WANG Z, et al. The bridge of the gut-joint axis: gut microbial metabolites in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2022;13:1007610.
[21] ZHAO T, WEI Y, ZHU Y, et al. Gut microbiota and rheumatoid arthritis: from pathogenesis to novel therapeutic opportunities. Front Immunol. 2022;13:1007165.
[22] MARTIN-GALLAUSIAUX C, MARINELLI L, BLOTTIÈRE HM, et al. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proc Nutr Soc. 2021;80(1):37-49.
[23] SCHROEDER BO, BIRCHENOUGH GMH, STÅHLMAN M, et al. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe. 2018;23(1):27-40.e7.
[24] ZHOU D, JIAO W, SHI W, et al. Mendelian randomization identifies causal associations between GWAS-associated bacteria and their metabolites and rheumatoid arthritis. Front Microbiol. 2024;15:1431367.
[25] LI Y, LIU C, LUO J, et al. Ershiwuwei Lvxue Pill alleviates rheumatoid arthritis by different pathways and produces changes in the gut microbiota. Phytomedicine. 2022;107:154462.
[26] WANG T, STERNES PR, GUO XK, et al. Autoimmune diseases exhibit shared alterations in the gut microbiota. Rheumatology (Oxford). 2024;63(3):856-865.
[27] CHRISWELL ME, LEFFERTS AR, CLAY MR, et al. Clonal IgA and IgG autoantibodies from individuals at risk for rheumatoid arthritis identify an arthritogenic strain of subdoligranulum. Sci Transl Med. 2022; 14(668):eabn5166.
[28] CHEN S, HAN H, SUN X, et al. Causal effects of specific gut microbiota on musculoskeletal diseases: a bidirectional two-sample mendelian randomization study. Front Microbiol. 2023;14:1238800.
[29] NGUYEN NT, SUN WH, CHEN TH, et al. Gut mucosal microbiome is perturbed in rheumatoid arthritis mice and partly restored after TDAG8 deficiency or suppression by salicylanilide derivative. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3527.
[30] GOU Y, ZHANG J, LI C, et al. Causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis: a two-sample mendelian randomisation study. Clin Exp Rheumatol. 2024;42(1):166-173.
[31] ZHAO Y, CHEN B, LI S, et al. Detection and characterization of bacterial nucleic acids in culture-negative synovial tissue and fluid samples from rheumatoid arthritis or osteoarthritis patients. Sci Rep. 2018;8(1):14305.
[32] 阴旭芳,张明星,张升校,等.类风湿关节炎患者肠道菌群分析与外周血细胞因子关系的研究[J]. 中华风湿病学杂志, 2021,25(1):1-7,c1-1,c1-2.

引言

类风湿关节炎是一种慢性、全身性、自身免疫性炎症性疾病，主要累及关节和关节周围软组织[1]。在全球范围内，类风湿关节炎的发病率存在显著地区差异，通常在0.25%-1%之间[2]。类风湿关节炎常见于40-70岁之间的成年人，女性发病率高于男性[3]。类风湿关节炎以进行性关节损伤及关节外表现为特征，严重影响患者的生活质量[4]。类风湿关节炎的治疗较为复杂，通常需要终身治疗，治疗成本较高，给患者带来较大的经济负担[5]。
肠道菌群是生活在消化道内的微生物，与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关[6]。肠道菌群可通过“肠-免疫-关节轴”维持肠道、骨关节与免疫系统的动态平衡，在类风湿关节炎的发展进程中发挥重要作用[7]。研究表明，肠道微生物及其代谢物可穿过肠道屏障，破坏免疫细胞平衡，引发全身性免疫反应，进而触发关节滑膜的炎症反应，促进类风湿关节炎的发生[8-9]；此外，肠道菌群的失衡可影响促炎因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素17的表达，参与类风湿关节炎的炎症过程[10]。尽管已有研究表明肠道菌群与类风湿关节炎可能存在关联，但其因果关系尚不明确，因此，探索肠道菌群与类风湿关节炎的因果关系对疾病的预防与治疗具有重要意义。
孟德尔随机化是一种通过遗传变异评估暴露因素与结局因果关系的方法[11]，利用遗传变异的随机分配，模拟随机对照试验，克服观察性研究中潜在的混杂偏倚。此次研究使用全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)进行两样本双向孟德尔随机化分析，评估肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系，以期为类风湿关节炎的预防和治疗提供新的策略和方法，加深对类风湿关节炎发病机制的理解。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计采用两样本双向孟德尔随机化方法，评估肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关联。研究过程中，以肠道菌群为暴露因素，筛选与其强相关的单核苷酸多态性作为工具变量，以类风湿关节炎为结局变量。为评估异质性和水平多效性，采用Cochran’s Q检验、MR-PRESSO方法以及MR-Egger截距检验，同时通过留一法评估结果的稳健性。另外，反向孟德尔随机化分析用于探索是否存在反向因果关系。为确保研究结果的可靠性，研究需要满足3项核心假设(图1)：①假设1：所选工具变量单核苷酸多态性与肠道菌群之间具有显著相关性；②假设2：单核苷酸多态性与已知的潜在混杂因素无关；③假设3：单核苷酸多态性对类风湿关节炎的影响仅通过肠道菌群，而非其他途径。
1.2 时间及地点研究于2024年9-12月在江西中医药大学阳明校区及南昌医学院完成。
1.3 资料肠道菌群与类风湿关节炎的GWAS数据来源于英国布里斯托尔大学的 IEU Open GWAS数据库(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)。其中，肠道菌群数据来源于MiBio-Gen联盟，分析了24个队列18 340名参与者的信息，此次研究纳入211种菌群进行关联分析[12]。类风湿关节炎数据来源于英国生物样本数据库(ukb-d- M13_RHEUM和ebi-a-GCST002318)[13]，“ukb-d-M13_RHEUMA”包括361 194名参与者(1 605例病例)，“ebi-a-GCST002318”包括58 284名参与者(14 361例病例)。
IEU Open GWAS数据库是英国布里斯托尔大学和流行病学部门共同开发的大型基因-表型关联数据库，汇集了来自全球多个群体的基因组关联研究数据，旨在推动遗传流行病学领域的研究，尤其是在疾病的遗传机制和遗传易感性方面的研究。英国生物样本数据库是由英国政府和多家研究机构共同开发的大型生物医学数据库，收集了约50万名英国成人样本的详细基因组、生物方式、健康信息及生物样本数据，旨在通过多样化的数据集，提升对重大疾病遗传与环境因素交互作用的理解，为疾病预防、个性化医疗及药物开发提供科学依据。
1.4 方法
1.4.1 工具变量的选择首先为满足假设1，即单核苷酸多态性与肠道菌群显著相关[14]，筛选保留属水平的肠道菌群。利用从MiBio-Gen联盟中获得的肠道菌群GWAS数据，筛选出与属水平肠道菌群强相关的单核苷酸多态性。初次筛选时将显著性水平设定为P < 1×10-8，但获得的单核苷酸多态性数量较少，因此，将P值阈值放宽为P < 1×10-5，以获取更多的单核苷酸多态性用于孟德尔随机化分析，提高结果的可靠性；其次，参考既往文献将阈值参数设定为(kb=10 000，R2=0.001)以去除连锁不平衡的影响，以提高分析的可信度[15]；然后为满足假设2，使用R Studio软件(R版本4.4.2)中的Fasttrait软件包去除与混杂因素相关的单核苷酸多态性；最后，根据单核苷酸多态性获取效应等位基因频率(effect allele frequency，EAF)，转换为最小等位基因频率(minor
allele frequency，MAF)，利用公式R2=2× (1-MAF)×MAF(β/SD)2计算R值，其中MAF为暴露的最小等位基因频率，β为暴露的等位基因效应值，SD为标准差。通过计算F统计量计算单核苷酸多态性的强度，F=[R2×(N-K-1)]/[(1-R2)×K]，N表示样本大小，K表示遗传变异的个数。F统计量越大表明工具变量是强工具变量的可能性越大[16]，以F > 10为筛选条件去除弱工具变量。提取类风湿关节炎的单核苷酸多态性，将肠道菌群的单核苷酸多态性与类风湿关节炎的单核苷酸多态性合并，保持效应位点一致，删除回文单核苷酸多态性，修正所得数据。
1.4.2 正向孟德尔随机化分析采用多种方法评估肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系，包括逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法简单模型法。逆方差加权法不考虑截距项，在所有工具变量均有效时，能最准确评估两者之间的因果关系[17]。而MR-Egger回归法纳入了截距项，可在考虑水平多效性的情况下克服工具变量潜在的偏倚，进行准确的因果关系评估[18]。加权中位数法在假设至少50%的工具变量是有效的前提下，可提供准确的因果估计值[19]。简单模型法和加权模型法是基于众数的检验方法，两者通过将具有相似因果效应的单核苷酸多态性进行聚类，从而返回大多数聚类中单核苷酸多态性所代表的因果关系估计值。
综上，此次研究以逆方差加权法分析结果为主要参考，其余4种补充，以评估肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系。
1.4.3 敏感性分析通过异质性检验、水平多效性检验和留一法等敏感性分析以验证研究结果的稳定性与可靠性。使用Cochran’s Q检验对工具变量进行异质性检验，P < 0.05表明不同工具变量之间存在显著异质性；使用MR-PRESSO技术和MR-Egger intercept检验进行水平多效性检验，P < 0.05表明存在水平多效性，结果不可靠；使用留一法分析依次排除单个单核苷酸多态性的影响，以验证结果的稳健性。
1.4.4 反向孟德尔随机化分析反向孟德尔随机化分析被用于排除反向因果关系对结果的潜在影响。具体而言，以类风湿关节炎为暴露因素，以正向孟德尔随机化分析中识别出的与类风湿关节炎相关的肠道菌群作为结局变量，进行反向孟德尔随机化分析，分析过程与正向孟德尔随机化分析相同。当正向孟德尔随机化分析显示存在显著因果关联而反向孟德尔随机化分析未发现显著结果时，可进一步确认肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系。
1.5 主要观察指标肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系。
1.6 统计学分析使用R Studio软件(R版本4.4.2)中的TwoSampleMR(v0.6.8)和MR-PRESSO软件包来完成。通过逆方差加权法、MR-Egger、加权中位数法、加权模型法和简单模型法等方法进行数据回归分析，并以逆方差加权法为主要参考。孟德尔随机化结果以β值、P值、OR值和95%CI表示，P < 0.05表示差异有显著性意义。该文统计学方法已经由江西中医药大学附属医院生物统计学专家审核。

讨论

此次研究的目的是分析肠道菌群与类风湿关节炎之间潜在的因果关系，利用两样本双向孟德尔随机化方法对来自MiBio-Gen联盟的211种肠道菌群的GWAS数据和来自欧洲的2个类风湿关节炎的GWAS数据进行因果关联分析。正向孟德尔随机化分析结果表明，共有5类肠道微生物与类风湿关节炎之间存在因果关联，其中瘤胃球菌属和丁酸梭菌属是类风湿关节炎的危险菌，会增加类风湿关节炎的发病风险；而厌氧斯氏菌属、毛螺菌属-UCG010和草酸杆菌属是类风湿关节炎的保护菌，能降低类风湿关节炎的发病风险。敏感性分析检测未见显著异质性和水平多效性(P均> 0.05)，留一法检测证实了结果的稳健性，而逆方差加权法之外的其余4种方法进一步验证了结果的可靠性与稳定性。反向孟德尔随机化分析未发现类风湿关节炎与正向孟德尔随机化确定的5类肠道菌有因果关系，更进一步验证了肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关联。
类风湿关节炎的发病机制尚未完全阐明，但近年来的研究表明，肠道菌群可能在类风湿关节炎的发病过程中发挥重要作用。随着“肠-关节轴”学说的兴起，肠道菌群与骨关节之间的相互作用引起了广泛关注。大量研究指出，肠道微生物及其代谢物可通过特定的传导途径维持肠道和骨关节之间的动态平衡，而这一平衡对类风湿关节炎的发生发展至关重要[20]。具体而言，类风湿关节炎发展的不同阶段都伴随着菌群的生态失衡，这一失衡会影响机体的免疫系统功能与炎症反应，从而在类风湿关节炎的发生和进展中起到关键作用[21]。短链脂肪酸是肠道菌群的主要代谢物之一，已被证明在维持肠道屏障功能、调节免疫系统和炎症反应中发挥重要作用[22]。丁酸是短链脂肪酸的一个重要组成成分，能够促进肠道上皮细胞的增殖和修复，从而增强肠道屏障功能，减少肠道通透性，这一机制有助于防止有害物质进入血液循环，进而减少全身性免疫反应的发生；此外，丁酸等短链脂肪酸还能够增强调节性T细胞(Treg细胞)的功能，促进肠道免疫耐受性。同时，短链脂肪酸还可通过促进抑制促炎性Th17细胞的增殖，减少过度的免疫炎症反应[23]。这些作用使得短链脂肪酸在调控类风湿关节炎的适应性免疫反应中发挥重要的调节作用。通过上述潜在机制，肠道菌群在类风湿关节炎的免疫病理过程中，可能通过肠-关节轴的相互作用，通过多种途径调节肠道黏膜、肠道相关淋巴组织、肌肉组织以及关节滑膜组织，从而参与类风湿关节炎的发生和发展。
近年来的研究表明，厌氧斯氏菌属可能与类风湿关节炎的发病相关[24]。有研究指出，降低厌氧斯氏菌属的丰度有助于改善肠道菌群失调、减轻炎症反应，并缓解类风湿关节炎的症状[25]，这与此次研究结果相反。然而，部分研究发现厌氧斯氏菌属与类风湿关节炎等自身免疫性疾病呈负相关，其丰度在患病人群中显著降低，这一结果与此次研究发现一致[26]。研究表明，毛螺菌属-UCG010通过发酵膳食纤维生成丁酸盐，促进滤泡调节性T细胞(Tfr细胞)的分化，从而限制自身免疫反应并降低类风湿关节炎的发病风险，具有潜在的保护作用[27]。CHEN等[28]研究发现，草酸杆菌属通过刺激肠道黏膜分泌草酸并调节人体的激素水平，进而调控免疫炎症反应，降低类风湿关节炎的风险。NGUYEN等[29]研究发现，敲除类风湿关节炎小鼠模型中的TDAG8基因会降低瘤胃球菌属的丰度，从而减少局部黏膜炎症，缓解类风湿关节炎的症状，反之则会加剧疼痛，表明瘤胃球菌属的丰度与类风湿关节炎的发生发展呈正相关。丁酸梭菌属是人体重要的肠道菌群之一，能通过产生丁酸等短链脂肪酸维持肠道屏障功能、抑制Th17细胞的过度激活，从而维持免疫平衡。然而有研究表明，相较于健康人群，类风湿关节炎患者丁酸梭菌属的丰度显著增加，表明丁酸梭菌属与类风湿关节炎的高风险存在因果关系[30]。除此之外，此次研究还发现考拉杆菌与类风湿关节炎的发病有一定的关联，然而MR-Egger法与其他4种方法的效应方向明显相反，存在明显的水平多效性，结果并不可靠。既往研究发现，考拉杆菌属在类风湿关节炎患者中并未表现出显著的相关性，但也有研究表明考拉杆菌属在类风湿关节炎患者中的丰度较高[31-32]，未来需要对它在类风湿关节炎中的相关作用进行更多的研究。以往研究显示厌氧斯氏菌属、毛螺菌属-UCG010和丁酸梭菌属等菌群在类风湿关节炎中的作用存在一定争议，利用不同GWAS数据进行研究得出的结果存在差异，此次研究可为这些有争议的肠道微生物在类风湿关节炎中的作用提供一定参考。此次研究证明厌氧斯氏菌属、毛螺菌属-UCG010、草酸杆菌属、瘤胃球菌属和丁酸梭菌属与类风湿关节炎的发病有一定的关联，为类风湿关节炎的预防与治疗提供了新的生物标志物。此次研究为基于肠道菌群的治疗方法(如肠道微生物移植疗法和益生菌疗法)，为类风湿关节炎的临床应用提供了理论支持和参考，为转化为有效的预防和治疗类风湿关节炎的临床方案提供了帮助。
该研究的优势在于使用双向孟德尔随机化分析方法探讨肠道菌群与类风湿关节炎两者的因果关系，排除了混杂偏倚和逆因果关系的干扰，相较临床观察性研究提供了更为可靠的证据，为肠道菌群与类风湿关节炎之间的遗传因果关系提供了有力的遗传学支持。当然，该研究也存在一定的局限性：①此次研究中的类风湿关节炎样本均来自欧洲人群，考虑到不同种族之间可能存在遗传差异，研究结果的跨种族普适性仍需进一步验证。因此，未来应考虑纳入亚洲等地区人群的GWAS数据，以进行更全面的验证，从而克服跨种族验证的挑战，这将是未来研究的重要方向之一。②只对属水平上的肠道菌群进行了分析，未在菌株或物种等更详细的水平上进行分析。③类风湿关节炎的发病受性别、年龄和生活方式等多种因素的影响，此次研究仅聚焦于肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系，而忽略了个体层面的其他潜在影响因素，未来的研究应综合考虑这些因素，以便更加全面地理解类风湿关节炎的发病机制。
此研究使用的是欧洲人群的GWAS数据，其结论可能无法完全适用于中国的生物医学研究领域。因此，未来应借鉴国际研究经验，逐步建立并完善多中心的大规模遗传数据库，以深入探讨肠道菌群与类风湿关节炎及其他疾病之间的关系，这也是未来研究与发展的重要方向之一。
综上所述，此次研究通过使用两样本双向孟德尔随机化分析方法探讨了肠道菌群与类风湿关节炎之间的因果关系，结果表明二者有因果关联，其中厌氧斯氏菌属、毛螺菌属-UCG010和草酸杆菌属与类风湿关节炎呈负相关，而瘤胃球菌属和丁酸梭菌属与类风湿关节炎呈正相关。该研究为深入理解类风湿关节炎的发病机制提供了新的视角，为肠道菌群与类风湿关节炎之间关系的进一步研究奠定了基础。未来，在类风湿关节炎的临床防治中可考虑通过调节肠道菌群(如采用肠道微生物移植或益生菌治疗等微生物疗法)以改善类风湿关节炎的发生及预后，这将有助于推动中国精准医疗和个性化治疗的发展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

肠道菌群与类风湿关节炎的因果关系：GWAS数据欧洲群体资料分析

Causal relationship between gut microbiota and rheumatoid arthritis: data analysis in European populations based on GWAS data

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[1]	张艺博, 卢健棋, 毛美玲, 庞延, 董礼, 杨尚冰, 肖湘. 类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化的因果关系：GWAS数据库血清代谢物和炎症因子数据[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-9.
[2]	李加根, 陈跃平, 黄柯琪, 陈尚桐, 黄川洪. 线粒体自噬视域下的类风湿关节炎：多机器学习算法构建预测模型及验证并免疫调控分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-15.
[3]	陈佳永, 唐梅玲, 卢健棋, 庞延, 杨尚冰, 毛美玲, 罗文宽, 陆微. 基于孟德尔随机化分析欧洲人群代谢物与肌少症的因果关系及其代谢物与心血管疾病的相关性分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-11.
[4]	韩海慧, 冉磊, 孟晓辉, 辛鹏飞, 向峥, 边艳琴, 施杞, 肖涟波. 靶向成纤维细胞生长因子受体1信号改善类风湿关节炎的骨破坏[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1905-1912.
[5]	董婷婷, 陈天鑫, 李妍, 张晟, 张磊. 可干预因素与关节运动损伤的因果关系[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1953-1962.
[6]	陈帅, 金杰, 韩化伟, 田宁晟, 李志伟. 两样本孟德尔随机化分析循环炎症细胞因子与骨密度的因果关联[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1556-1564.
[7]	赵文生, 李孝林, 彭昌华, 邓佳, 盛浩, 陈洪卫, 张朝驹, 何川. 肠道菌群与骨质疏松性骨折[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1296-1304.
[8]	马浩宇, 乔鸿超, 郝茜茜, 史冬博. 不同运动强度与骨关节炎发病风险的效应分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1305-1311.
[9]	李嘉彤, 金玥, 刘润嘉, 宋博文, 朱晓倩, 李念虎. 甲状腺功能水平与肌少症相关特征表型的关联[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1312-1320.
[10]	韩海慧, 孟晓辉, 徐博, 冉磊, 施杞, 肖涟波. 成纤维细胞生长因子受体1抑制剂对胶原诱导关节炎模型大鼠骨破坏的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 968-977.
[11]	王瑜茹, 李思源, 徐烨, 张雨蒙, 刘杨, 郝慧琴. 汉黄芩素对胶原诱导性关节炎大鼠关节炎症影响的内质网应激途径[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 1026-1035.
[12]	吴广涛, 秦刚, 何凯毅, 范以东, 李威材, 朱宝刚, 曹英. 免疫细胞与膝骨关节炎之间因果作用：一项两样本双向孟德尔随机化分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 1081-1090.
[13]	王雪鹏, 何勇, . 胰岛素样生长因子家族成员水平对炎性关节炎的影响：基于芬兰生物库分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(35): 7656-7662.
[14]	韩杰, 潘成镇, 尚昱志, 张驰. 激素性股骨头坏死免疫诊断标志物的鉴定与药物筛选[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(35): 7690-7700.
[15]	祝嘉平, 高博, 娄纯彪, 杨逢永, 杨昆. 中药单体治疗类风湿关节炎：T细胞平衡调控[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(32): 6955-6962.