细胞生长因子修复骨骼肌损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.02.021

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文题释义：

细胞因子：是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。

骨骼肌：动物肌肉的一种。属于横纹肌，横纹肌还包括心肌与内脏横纹肌，其中骨骼肌主要分布于四肢。骨骼肌较平滑肌高级，人体大约有600多块骨骼肌。横纹肌包括骨骼肌和心肌。

背景：目前已经发现许多细胞生长因子参与骨骼肌再生过程，并且需要多种细胞生长因子之间的协同配合，发挥再生修复的作用。

目的：对多种细胞生长因子在促进损伤修复中可能的协同作用机制进行探讨和分析。

方法：通过文献调查法，检索万方数据库和中国知网和PubMed在运动性骨骼肌损伤及修复相关文献。中文检索词：“细胞生长因子；骨骼肌损伤；修复；成纤维细胞生长因子”；英文检索词：“cell growth factor；skeletal muscle injury；repair；fibroblast growth factor”。分析国内外有关运动性骨骼肌损伤的研究成果，对细胞生长因子的分子生物学特性，及其与骨骼肌损伤修复的作用进行探讨。

结果与结论：碱性成纤维细胞生长因子的基本生物学作用是促进细胞分裂增殖及促血管生成，是目前已知最强的促细胞生成因子，在骨骼肌损伤修复中体现出十分重要的作用。表皮生长因子由单核细胞及外胚层细胞合成，表皮生长因子最为突出的生物学特性是刺激体内多种类型组织细胞分裂和增殖、增强细胞移动、分裂生长及细胞间质蛋白的合成。胰岛素样生长因子由胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子2两个密切相关的小多肽组成的家族，胰岛素样生长因子可以促进肌肉蛋白合成，促进成肌细胞的增殖、分化，参与骨骼肌损伤后的修复与再生，从而加速创伤肌肉的愈合。神经营养因子存在于感觉神经元周围的微量可溶性物质，由神经元的靶细胞产生，特异地促进神经元生长和维持，促进骨骼肌损伤修复。但多种生长因子协同修复运动性骨骼肌损伤的作用机制实验研究还只是初级阶段，仍然需要做进一步的研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0002-0526-6110(王大鹏)

关键词: 组织构建, 组织工程, 细胞生长因子, 骨骼肌损伤, 修复, 成纤维细胞生长因子

Abstract:

BACKGROUND: A variety of cell growth factors are involved in skeletal muscle regeneration; moreover, these factors cooperate with each other to promote muscle repair and regeneration.
OBJECTIVE: To explore the synergy mechanism of a variety of cell growth factors in promoting damage repair.
METHODS: By using literature survey, Wanfang, CNKI and PubMed databases were searched for articles related to exercise-induced muscle damage and repair using the keywords of “cell growth factor; skeletal muscle damage;

repair; fibroblast growth factor” in Chinese and English, respectively. Research achievements related to exercise-induced muscle damage, molecular biological characteristics of cell growth factors and skeletal muscle injury repair are discussed.
RESULTS AND CONCLUSION: Basic fibroblast growth factor plays a basic biological role to promote cell proliferation and angiogenesis, which is the strongest cytokine known to promote cell growth and reflects a very important role in skeletal muscle repair. Epidermal growth factor is synthesized by monocytes and ectodermal cells, which is prominent to stimulate the division and proliferation of a variety of tissues and cells, enhance cell movement, division and synthesis of interstitial protein. Insulin-like growth factors are a family of insulin-like growth factor 1-related and insulin-like growth factor 2-related peptides, which can promote muscle protein synthesis, promote muscle cell proliferation and differentiation, and participate in skeletal muscle regeneration and repair, thereby accelerating wound healing of the muscles. Neurotrophic factor is a kind of trace soluble substances around sensory neurons and produced by neuron-targeted cells, which can specifically promote neuronal growth and maintenance, and promote skeletal muscle repair. But studies on the synergy mechanism of a variety of cell growth factors in the repair of exercise-induced muscle damage are just at the initial stage, and further research is necessary.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

王大鹏，张桂梅，罗力佳. 细胞生长因子修复骨骼肌损伤[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.02.021.

Wang Da-peng, Zhang Gui-mei, Luo Li-jia . Cell growth factors for repair of skeletal muscle injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.02.021.

图/表（结果） 1

2.1 碱性成纤维细胞生长因子与骨骼肌损伤修复碱性成纤维细胞生长因子又被称为真皮生长因子，也是目前已知最强的促细胞生成因子，在骨骼肌损伤修复过程中发挥重要作用^[15-16]。碱性成纤维细胞生长因子是人体内固有的一种微量活性蛋白质，具有强大的生物学活性，在人体组织中分布极为广泛，尤以垂体含量最高^[17]。

碱性成纤维细胞生长因子的基本生物学作用是促进细胞分裂增殖及促血管生成，是创伤愈合和上皮形成的重要调节物。成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、骨骼肌细胞、软骨细胞，成骨细胞，平滑肌细胞、神经元、神经胶质细胞，晶状体上皮细胞，角膜上皮细胞，肾上腺皮质髓质细胞是碱性成纤维细胞生长因子的受体细胞。具有较强的促成纤维细胞增殖和刺激血管生成作用，迅速形成肉芽组织，修复损伤，在细胞增殖分化及肉芽组织形成期，能高效促进成纤维细胞增殖和新生毛细血管的形成，加速神经纤维再生，恢复运动和感觉功能，刺激胶原酶表达，分泌胶原酶对过度生成的胶原有分解作用。大量的研究和实验表明内皮细胞是碱性成纤维细胞生长因子的主要来源，在大运动量训练后或骨骼肌损伤修复时，碱性成纤维细胞生长因子可以由内皮细胞分泌并可大量释放，其受体表达也就明显增加^[18]。向峥等^[19]研究碱性成纤维细胞生长因子的mRNA在运动致骨骼肌损伤过程中不同阶段量的变化。利用碱性成纤维细胞生长因子引物对不同阶段骨骼肌标本进行反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测其mRNA含量，电镜观查形态学变化。研究发现在正常训练条件下，碱性成纤维细胞生长因子的mRNA在第8-12天明显升高；在一周力竭训练组，碱性成纤维细胞生长因子的mRNA在第2-6天明显升高。因此，骨骼肌运动损伤过程中碱性成纤维细胞生长因子可以促进肌肉组织损伤后的结蛋白的特异性表达，降低肌组织纤维化程度，提高肌肉再生能力，从而改善肌肉损伤后的结构及功能的修复。

只有明确碱性成纤维细胞生长因子作用的分子机制，才能真正了解它在骨骼肌损伤修复中的功能。碱性成纤维细胞生长因子的主要作用机制是通过与靶细胞上的受体结合而发生作用，因此细胞内合成的碱性成纤维细胞生长因子需分泌至细胞外才能发挥生物学作用^[20]。Jaye等^[21]报道称低亲和力受体参与碱性成纤维细胞生长因子与高亲和力受体的结合，低亲和力受体的结合使高亲和力受体结合更容易更牢固。张凤春等^[22]为探讨碱性成纤维细胞生长因子促愈合的作用机制，在新西兰大白兔背部制作创伤模型，外用碱性成纤维细胞生长因子(1 000 U/mL)，进行大体观察、病理学检查、免疫组织化学分析和电镜观察，并用0.02 mol /L的磷酸盐缓冲液做对照。实验结果证实碱性成纤维细胞生长因子具有显著地促进创伤愈合的作用，其作用机制可能与促使创面成纤维细胞增生、促进表皮细胞生长、促进迅速形成肉芽组织等这几个方面有关。

碱性成纤维细胞生长因子是与骨骼肌损伤修复具有密切关系的细胞生长因子之一。余尚昆等^[23]观察重组碱性成纤维细胞生长因子对创面血管生成及愈合的促进作用。实验表明，外用碱性成纤维细胞生长因子后，碱性成纤维细胞生长因子不仅刺激成纤维细胞生长，引起血管内皮细胞分裂增殖，诱导新生血管生成，促使肉芽组织快速形成，加速创面的愈合(图1)。冯鑫等^[24]为探讨碱性成纤维细胞生长因子对大鼠骨骼肌拉伤修复的影响，将雄性Sprague-Dawley大鼠，体质量约250 g，随机区组法分为3组，每组6只：肌肉拉伤后给碱性成纤维细胞生长因子组、拉伤后给生理盐水对照组以及假拉伤组用万能材料测试仪对大鼠腓肠肌造成拉伤后，于损伤肌肉皮下肌膜外注射碱性成纤维细胞生长因子(200 AU/d×6)或生理盐水，免疫组织化学染色观察再生肌纤维中结蛋白的表达。研究结果表明外源性碱性成纤维生长因子可以增强骨骼肌结蛋白的表达，修复损伤的肌纤维，提高肌肉再生能力，从而促进损伤肌肉的恢复。

2.2 表皮生长因子与骨骼肌损伤修复表皮生长因子是一种具有多种生理功能的细胞因子，是一类广泛存在于高等动物体内的，是动物乳中含量最丰富的生长因子之一，可促进或抑制多类细胞生长的多肽调节因子^[25]。在生物体中，表皮生长因子在体内促进多种表皮组织的分化和生长，如皮肤，角膜，肺，气管和肝再生等，能促进上皮细胞向损伤部分迁移，促进DNA、RNA复制与蛋白合成，促进上皮细胞、成纤维细胞增殖，促进胞外基质，如胶原蛋白，透明持酸合成，调节胶原代谢，使纤维细胞呈线状排列，减少瘢痕形成，修复创伤。

20世纪90年代中期，通过基因重组技术获得的大量高纯度且活性和结构与天然表皮生长因子高度一致的重组人表皮生长因子，在临床上广泛应用于骨骼肌损伤修复的治疗^[26]。人类表皮生长因子是目前发现的热、酸稳定性最高的生物活性多肽之一，主要由颌下腺腺管细胞合成分泌^[27]。它是具有促进多种细胞增殖分化的低分子多肽，与特异受体结合而发挥作用。具有对多种组织来源的上皮及表皮细胞有刺激细胞分裂、增殖与分化，有较强的促有丝分裂活性及促进离子交换和细胞外基质合成等多种生物学功能。表皮生长因子有很强的促细胞分裂能力，表皮生长因子与其配体的结合具有高亲和性、可饱和性和特异性^[28-29]。

2.3 胰岛素样生长因子与骨骼肌损伤修复胰岛素样生长因子是既有胰岛素样合成代谢功能又有生长促进作用，结构上类似前胰岛素的单链多肽，因其与胰岛素具有结构同源性而得名^[30]。胰岛素样生长因子可以在胚胎或成年动物及人的许多组织中合成，但其主要合成部位是肝脏，约占胰岛素样生长因子总量的90%，通过自分泌或旁分泌方式作用于局部。局部组织中的胰岛素样生长因子，是由该组织分泌并与该组织的功能有关，而血液中的胰岛素样生长因子是由肝脏产生后被分泌入血循环，所以胰岛素样生长因子在体内主要存在于血液中，肝脏分泌并与全身状况相关，其浓度比其他任何组织都高^[31]。在生物体内它可分为有胰岛素样生长因子Ⅰ型和Ⅱ型两种。胰岛素样生长因子Ⅰ型是包含3个二硫键的由70多个氨基酸残基组成的单链多肽，相对分子质量为7 600；胰岛素样生长因子Ⅰ型和Ⅱ型都是单链多肽，分子中皆含有3个二硫键，因此二者同源性超过60%^[32]。

近年研究显示，胰岛素样生长因子和胰岛素受体之间有交叉反应性，胰岛素也能结合胰岛素样生长因子受体，但亲和力较低^[33]。众多研究也已证实，胰岛素样生长因子通过两种主要的细胞表面受体(Ⅰ型和Ⅱ型)和许多结合蛋白(IGFBP)发挥生物学作用，结合蛋白影响胰岛素样生长因子在细胞水平的活性^[34]。据文献报道已经发现大运动量训练后或在骨骼肌损伤修复时，体内可出现较高浓度的胰岛素样生长因子Ⅰ型和Ⅱ型多肽，胰岛素样生长因子可以促进肌肉蛋白合成，促进成肌细胞的增殖、分化，参与骨骼肌损伤后的修复与再生，从而加速创伤肌肉的愈合^[35]。

胰岛素样生长因子是通过其配体与细胞表面的受体结合发挥作用。当受体被激活后，它通过酪氨酸激酶途径而发挥作用的，在此途径中，通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式对靶器官发挥作用^[36]。孙林辉等^[37]通过实验研究探讨在运动致骨骼肌损伤后内源性胰岛素样生长因子表达的变化规律。实验结果说明骨骼肌运动损伤过程中有内源性胰岛素样生长因子Ⅰ型、Ⅱ型mRNA的含量变化，它们与骨骼肌的损伤及修复相关。

2.4 神经营养因子与骨骼肌损伤修复神经生长因子是由神经元的靶细胞产生，存在于感觉神经元周围的微量可溶性蛋白^[38]。神经生长因子最初由鸡胚背根节组织体外培养分离出来，只选择性地对几类神经细胞有作用，而且是外周和中枢神经系统某些神经元存活、生长及分化所必需的营养因子^[39]。神经生长因子是目前唯一被阐明并确立化学结构的细胞生长调节因子，它是是外周感觉神经和交感神经系统分化与生存所必需的神经营养多肽。神经生长因子生物学功能已经被揭示，其有高亲和力受体和低亲和力受体两种受体，神经生长因子只有与高亲和力受体结合使受体构型发生变化，以传递生物信息，产生广泛的生物学效应^[40]。对神经生长因子促进增殖的机制目前了解仍很少。马焰等^[41]应用肌细胞无血清培养技术，观察了神经生长因子对体外培养的骨骼肌成肌细胞的增殖影响。实验结果说明神经生长因子促进增殖的机制可能为神经生长因子与受体结合导致酪氨酸激酶活化，激活其受体胞内区的酪氨酸激酶活力并引发一系列胞内信号转导途径，导致DNA的合成。

睫状神经营养因子是自20世纪70年代从鸡的睫状神经节中提取来的神经生长因子家族以外的一种神经营养活性蛋白，因其可维持副交感神经节活性而得名。它由200个氨基酸组成，广泛分布于神经系统和骨骼肌中，其阳性细胞主要分布在大脑皮质、嗅球、小脑皮质下区。由于睫状神经营养因子属于细胞因子大家族的成员，因此它具备多种生物学功能，对非神经组织生理、病理过程也有调节作用，对所支配的肌肉具有重要的营养作用。但有关睫状神经营养因子对骨骼肌细胞的直接营养作用及其在骨骼肌系统的生物学作用报道较少。近年来，许多证据提示睫状神经营养因子表达水平在发育过程中是不断变化的，它可能是一种神经源性的肌肉营养因子^[42]。睫状神经营养因子在运动神经系统以及与运动系统有关的部位大量表达，表明它可促进体外骨骼肌细胞增殖，可以直接作用于骨骼肌细胞发挥其生物效应，这可能是通过与骨骼肌细胞上睫状神经营养因子受体结合启动肌细胞内信号转导来实现的，但其作用机制尚未完全清楚^[43]。睫状神经营养因子可以促进体外培养的L6-TG肌母细胞和新生SD大鼠原代骨骼肌细胞增殖，睫状神经营养因子的神经和肌肉双重营养性能使其可能在神经肌肉损伤的治疗上发挥重要作用^[44]。

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引言

骨骼肌损伤是生活及体育运动中最为常见的肌纤维损伤，包括多种原因导致的急性损伤、疲劳性损伤以及失用性肌肉萎缩，严重危害肌肉正常功能^[1]。骨骼肌萎缩是骨骼肌损伤所引起的严重的不良反应之一，其发生率从10%-5%不等^[2]。以往的观点一直将骨骼肌细胞视为永久性细胞，认为骨骼肌受到机械、化学或生物损伤后需瘢痕修复，这是骨骼肌损伤达到一定程度后修复的必然结果，会影响其运动功能，一旦受损不能再生^[3-4]。因此，多年来训练伤后骨骼肌能否修复和出生后能否分裂再生一直是一个争论的焦点，国内外许多学者对此课题进行了大量的相关研究，但许多机制性问题并未完全解决。近年来，随着细胞生物学和分子生物学技术的发展，以上观点发生了变化^[5]。国内外不断有关大量的实验研究表明，骨骼肌损伤后可以自行修复，即存在再生现象^[6]。随着研究的深入，关于骨骼肌损伤后可以再生的观点，学者们从多角度出发进行了深入的探讨和阐释，已被国内外学者所接受。骨骼肌损伤修复过程中促进许多细胞生长因子的释放，伴随着多种复杂的生物学调节机制。

骨骼肌再生是一个动态协调而又极其复杂的调控过程，众多研究者从不同角度展开了多方面的基础性研究^[7]。骨骼肌损伤后修复过程需要激活骨骼肌卫星细胞来提供足够的肌细胞核，分裂增殖形成新的肌管细胞进而发育成肌纤维、融合形成肌管，神经再生、肌肉功能恢复等来促进肌肉的生长^[8]。众多研究也已证实，卫星细胞的激活和增殖是最为关键的阶段^[9]。目前，在肌卫星细胞增殖、分化机制上虽然有大量的研究，但研究中发现机体内影响肌卫星细胞增殖及成肌分化的因素繁多，而这其中还必须有相应的刺激和大量的细生长因子的共同介导参与，在抑制分化和肌管融合上表现较为显著^[10]。

细胞生长因子因其广泛参与多种生理、病理过程，已受到了国内外研究机构及专家学者的普遍重视^[11]。细胞生长因子是一种能促进各类细胞增殖的蛋白质分子，具有趋化，增殖和重建作用，在炎症期可诱导成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞等靶细胞向损伤部位移动，修复损伤部分；在增殖期生长因子可促进上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞增殖，促进纤维细胞重排；在重建期加速创伤愈合，减少瘢痕形成，对于骨、关节及神经损伤，细胞生长因子可促进皮肤、皮下组织、骨组织修复及血管、神经重建，促新生血管生成，神经细胞及骨组织再生，在损伤愈合方面起相当重要的作用。细胞因子生物学活性的多样性主要取决于靶细胞的受体以及与受体相偶联的信号转导途径。受体的功能取决于受体的结构特点，酪氨酸蛋白激酶受体是细胞生长因子的受体。当受体被激活后，细胞外的结构域与细胞因子相结合行使正调控，而细胞内除了催化部位以外的结构域可能行使负调控，跨膜部位则把细胞外刺激与细胞内的信号发生器相偶联，完成跨膜信号转导,通过酪氨酸激酶途径而发挥作用。

近年来越来越多的研究证实，多种细胞生长因子在骨骼肌损伤后修复过程中起着非常重要的作用^[12]。就现有资料分析，影响肌卫星细胞激活、增殖和分化的细胞生长因子主要有胰岛素样生长因子、成纤维生长因子、转化生长因子等^[13]。目前对于这些单个细胞生长因子治疗骨骼肌损伤的作用机制已经获得许多研究成果，但骨骼肌损伤修复是一个复杂的过程，需要多种细胞生长因子之间的协同配合，但尚未有关于其分子机制的研究^[14]。运动医学界对生长因子的协同作用及其量效关系的研究已经开始得到重视。现对几种生长因子在骨骼肌损伤修复过程的协同作用及其量效关系的研究进行综述，以揭示多种细胞生长因子协同配合在骨骼肌再生过程中所起的作用机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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延伸阅读

1.此问题的已知信息：目前已经发现许多细胞生长因子参与骨骼肌再生过程，并且需要多种细胞生长因子之间的协同配合，发挥再生修复的作用。
2.文章增加的新信息：对多种细胞生长因子在促进损伤修复中可能的协同作用机制进行探讨。细胞生长因子是具有刺激细胞生物活性的细胞因子，在骨骼肌损伤修复中，细胞生长因子或者单独作用，或者多种细胞生长因子联合作用，通过对细胞生长因子作用机制的理论分析，理想的效果应该是多种细胞生长因子同时相互作用影响生肌调节因子的功能。
3.临床应用的意义：骨骼肌损伤后的修复是目前研究的热点问题。越来越多的研究表明细胞生长因子在骨骼肌损伤修复中体现出十分重要的作用，但多种生长因子协同修复运动性骨骼肌损伤的作用机制实验研究尚处于初级阶段，仍然需要做进一步的研究。
骨骼肌是人体运动的动力器官，主要包括肌腹和肌腱，以及神经、血管等，骨骼肌收缩强而且力，骨骼肌损伤后肌肉骨骼系统中的组织和结构发生病理生理学和病理运动学变化，使关节周围及关节外软组织结构特性发生改变，严重影响其功能。
越来越多的研究表明细胞生长因子在骨骼肌损伤修复中体现出十分重要的作用。细胞因子生物学活性的多样性主要取决于靶细胞的受体以及与受体相偶联的信号转导途径。受体的功能取决于受体的结构特点，酪氨酸蛋白激酶受体是细胞生长因子的受体。当受体被激活后，细胞外的结构域与细胞因子相结合行使正调控，而细胞内除了催化部位以外的结构域可能行使负调控，跨膜部位则把细胞外刺激与细胞内的信号发生器相偶联，完成跨膜信号转导,通过酪氨酸激酶途径而发挥作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程