补肾调冲方联合阿仑膦酸钠治疗绝经后老年退行性骨质疏松症的有效性及安全性：随机对照临床试验方案

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0134

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
补肾调冲方：传统中药复方补肾调冲方具有温肾、滋阴补血、强筋骨及活血化瘀的功效，其主要成分淫羊藿的主要活性成分淫羊藿苷，具有雌激素样作用。
骨质疏松：即骨质疏松症，是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。在多数骨质疏松中，骨组织的减少主要由于骨质吸收增多所致。

摘要
背景：阿仑膦酸钠是目前治疗骨质疏松症的常用西药之一，但不良反应较多。传统中药复方-补肾调冲方的主要成分为淫羊藿，药理研究显示淫羊藿主要活性成分淫羊藿苷，具有雌激素样作用，能防止骨量丢失和提高骨结构性能，在治疗绝经后老年退行性骨质疏松症方面有确切疗效。
目的：试验假设补肾调冲方联合阿仑膦酸钠治疗绝经后老年退行性骨质疏松症较单独应用阿仑膦酸钠治疗有更好的疗效及安全可靠。
方法：将绝经后老年退行性骨质疏松症患者200例随机分为观察组和对照组，对照组给予阿仑膦酸钠片 10 mg/d和碳酸钙D3咀嚼片0.6 g/d口服，观察组在对照组治疗的基础上内服补肾调冲方，1剂/d，常规水煎分2次服用，两组疗程均为6个月。试验的主要观察指标为两组治疗6个月后的治疗总有效率变化；次要观察指标为两组治疗前，治疗6个月后的腰背部疼痛目测类比评分、腰椎L2-4骨密度、血清钙、磷、碱性磷酸酶、骨钙素、雌二醇、促卵泡刺激素、促黄体生成素、白细胞介素1，6 水平变化，治疗6个月后不良反应发生率变化。试验经青海大学附属医院伦理委员会批准(审批单位：青海大学附属医院，审批号：QHY1703F)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者本人对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。试验于2018年1月开始进行患者招募，样本及数据收集时间为2018年1月至2018年12月，结果指标分析时间为2019年3月，于2019年4月完成试验。文章结果将以科学会议报告，或在同行评议的期刊上发表传播。试验已在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR-IOR-17013947)，方案版本号1.0。
讨论：希望通过此试验，证实与单独给予阿仑膦酸钠治疗绝经后老年退行性骨质疏松症患者相比，补肾调冲方联合阿仑膦酸钠治疗能取得更好的效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-3804-6771(琪美格)

关键词: 补肾调冲方, 阿仑膦酸钠, 绝经后老年退行性骨质疏松症, 碱性磷酸酶, 骨钙素, 雌二醇, 促卵泡刺激素, 促黄体生成素, 白细胞介素, 组织工程

Abstract:

BACKGROUND: Alendronate sodium is a commonly used western medicine for the treatment of osteoporosis, but it has many adverse reactions. The main component of the traditional Chinese medicine, known as the Bushen Tiaochong recipe, is Epimedium brevicornu Maxim. (epimedium). Pharmacological studies have shown that the main active ingredient of Epimedium is icariin. Icariin has an estrogen-like effect, can prevent against bone loss and improve bone strength, and has a definite effect on the treatment of postmenopausal senile degenerative osteoporosis.
OBJECTIVE: To testify the hypothesis that the Bushen Tiaochong recipe combined with alendronate sodium will be more effective, as well as safer and more reliable than alendronate sodium alone for the treatment of postmenopausal senile degenerative osteoporosis.
METHODS: Two hundred patients with postmenopausal senile degenerative osteoporosis will be randomly assigned to an observation group and a control group. In the control group, patients will be given alendronate sodium tablets 10 mg/d and calcium carbonate D3 chewable tablets 0.6 g/d. In the observation group, patients will receive the same treatment as the control group and the Bushen Tiaochong recipe, simmering, twice per day (once in the morning and once in the evening). The duration of treatment will be 6 months in both groups. The primary outcome measure is the overall efficacy 6 months after treatment in both groups. The secondary outcome measures are Visual Analogue Scale scores for waist and back pain; lumbar spine (L2–4) bone mineral density; serum levels of calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, osteocalcin, estradiol, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, interleukin-1, and interleukin-6 before and 6 months after treatment; and incidence of adverse reactions 6 months after treatment. This trial has been approved by the Ethics Committee of the Affiliated Hospital of Qinghai University of China (approval number: QHY1703F). The study protocol will be conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, formulated by the World Medical Association. Written informed consent will be obtained from all participants. The recruitment of subjects will begin in January 2018. Samples and data will be collected from January to December 2018. Outcome measures will be analyzed in March 2019. This trial will be completed in April 2019. The results of the trial will be reported in a scientific conference or disseminated in a peer-reviewed journal. This trial was registered with the Chinese Clinical Trial Registry (registration number: ChiCTR-ONC-17013947).
DISCUSSION: We hope to verify that the Bushen Tiaochong recipe combined with alendronate sodium provides better results than alendronate sodium alone for the treatment of postmenopausal senile degenerative osteoporosis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Osteoporosis, Alkaline Phosphatase

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1 试验设计与方法 Trial design and methods

1.1 试验设计此次前瞻性、随机对照临床试验将绝经后老年退行性骨质疏松症患者200例，随机分为2组，对照组给予阿仑膦酸钠片10 mg/d和碳酸钙D3咀嚼片0.6 g/d口服，观察组在对照组治疗的基础上内服补肾调冲方，1剂/d，常规水煎分2次服用，两组疗程均为6个月，并观察为两组治疗6个月后的治疗总有效率，腰背部疼痛目测类比评分、腰椎L₂_-4骨密度及血清学相关指标水平及不良反应发生率变化。试验流程图见图1。

1.2 试验完成地点中国，青海省，青海大学附属医院。

1.3 受试者选择纳入将青海大学附属医院绝经后老年退行性骨质疏松症门诊女性患者200例，年龄55-70岁，汉族。

1.3.1 纳入标准

(1)符合“原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)”的诊断标准者^[15]；

(2)参照《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》进行中医辩证为肾虚血瘀证者^[16]；

(3)自然绝经2年者；

(4)签署知情同意书者。

1.3.2 排除标准

(1)合并骨代谢疾病者，如甲状腺功能亢进、糖尿病及慢性肾病等；

(2)近3个月内接受过性激素补充疗法(HRT)者；

(3)合并心、脑血管、肝、肾及造血系统疾严重疾病者；

(4)合并精神病者；

(5)有肿瘤病患者；

(6)合并骨折者；

(7)有子宫异常出血者。

1.3.3 撤出标准

(1)不配合药物治疗者；

(2)每日不能按时服药治疗者；

(3)不能按时完成随访者。

1.4 招募招募对象为2018年1月至12月中国，青海大学附属医院的的绝经后老年退行性骨质疏松症门诊患者200例。对来本院门诊就诊的绝经后老年退行性骨质疏松症患者送宣传单，宣传单上注明详细研究内容，对研究内容感兴趣并有意向参加研究的患者可直接电话联系研究负责人，经入组标准筛选后，签署知情同意书，方可纳入研究。

1.5 随机化和盲法将纳入研究的200例患者进行编号1-200号，采用SPSS 13.0软件(SPSS，Chicago，IL，USA)生成随机化表格，将200个编号随机分为2组。研究为开放性试验，未采用盲法评估。

1.6 干预方法

对照组：采用阿仑膦酸钠片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20061303)，10 mg/次，每日晨起进食前空腹用200 mL温开水送服，用药后至少30 min方可进食；碳酸钙D3咀嚼片(惠氏制药有限公司，国药准字H10950030)，0.6 g/d。

观察组：在对照组治疗的基础上加服补肾调冲方^[17]，基本方成分：淫羊藿10 g，补骨脂10 g，仙茅10 g，鹿角胶10 g，熟地黄20 g，枸杞子20 g，墨旱莲20 g，桑寄生15 g，续断15 g，杜仲15 g，牡蛎30 g，丹参15 g，川牛膝15 g，红花6 g，骨碎补10 g，1剂/d，常规水煎煮，分2 次服用。

两组疗程均为6个月。

1.7 有效性评价方法

1.7.1 主要评价指标治疗6个月后的治疗总有效率：参照《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》，疗效标准：显效：疼痛完全消失，骨密度检查显示骨质密度增加；有效：疼痛明显缓解，或骨密度检查未见骨质密度下降；无效：和治疗前比较，各方面均无改善。治疗总有效率=(显效病例数+有效病例数/无效病例数)×100%。

1.7.2 次要观察指标

(1)治疗前，治疗6个月后的腰背部疼痛目测类比评分变化：分值范围0-10分，分值越高代表患者颈部疼痛越剧烈。

(2)治疗前，治疗6个月后腰椎L₂_-₄骨密度变化：定采用双能X射线骨密度测量仪(天津开发区圣鸿医疗器械有限公司)测量腰椎L₂_-₄骨密度，以观察骨量改善情况。

(3)治疗前，治疗6个月后血清学指标变化：采用血液生化仪(广州市乐邦医疗器械有限公司)检测血清钙、磷、碱性磷酸酶、骨钙素的水平变化，采用免疫放射法测定雌二醇、促卵泡刺激素、促黄体生成素水平变化，采用EILSA试剂盒(上海南科生物科技公司)检测血清炎性因子白细胞介素1，6的水平。

(4)治疗6个月后不良反应发生率：不良反应发生率= (发生不良反应的患者例数/总患者例数)×100%。

1.7.3 试验主要及次要观察指标和观察流程见表1。

表1 试验项目及时间流程表

Table 1 Schedule of outcome assessments

指标	治疗前(基线)	治疗6个月后
主要观察指标
• 治疗总有效率		○
次要观察指标
• 腰背部疼痛目测类比评分	○	○
• 腰椎L_2-4骨密度	○	○
• 血清学指标
钙	○	○
磷	○	○
碱性磷酸酶	○	○
骨钙素	○	○
雌二醇	○	○
促卵泡刺激素	○	○
促黄体生成素	○	○
白细胞介素1	○	○
白细胞介素6	○	○
不良反应发生率		○

1.8 安全性评价方法研究中如现与药物治疗相关的骨折、感染、头晕、头痛、恶心及呕吐等不良反应，采用直接记录方式，列表描述两组的不良反应，列出其原因和解释。如出现严重不良反应如昏迷，休克，出血等则需上报医院伦理委员会及试验监察部门处理。

1.9 监查计划

1.9.1 试验启动初期试验需获得青海大学附属院伦理委员会批准，研究者与医院签署试验协议。

1.9.2 试验过程中试验入组过程中必须保持定期的监查以确保患者的入组符合入排标准、试验操作严格按照方案执行，保证试验数据的完整性。

1.9.3 试验收尾阶段在患者完成所有检查内容后，需要进行试验收尾访视，防止相关试验记录遗漏。

1.10 统计学分析

1.10.1 统计学设计、方法和分析规则采用SPSS 13.0软件(SPSS，Chicago，IL，USA)进行统计学分析，且符合意向分析原则。计量资料符合正态分布用均值(mean)、标准差(SD)表示，非正态分布数据用下四分位数(q1)、中位数(median)和上四分位数(q3)表示。计数资料用百分率表示。

两组间治疗总有效率及不良反应发生率的比较采用Pearson χ²检验。两组间腰背部疼痛目测类比评分，骨密度，血清学指标的比较采用两样本t 检验，两组治疗前后上述指标比较采用配对t 检验。检验水准双侧α=0.05。

1.10.2 样本量估算结合课题组以往预实验结果及临床经验^[17]，试验假设观察组和对照组患者治疗6个月后的治疗总有效率分别为90%和75%，设β=0.2，Power=80%，显著性水准双侧α=0.05，采用PASS 11.0软件计算后每组样本量为97例，按20%的脱落率计算，每组应纳入117例。但最终经入选标准和排除标准筛选后，每组实际纳入100例患者，最终两组共200例参加试验。

1.10.3 预期脱落率试验设置预期病例脱落率不超过20%。

1.10.4 数据缺失处理方法对于治疗前后缺失的病例数据，不计入统计例数并将其剔除研究，随后继续补充的新病例。

1.10.5 基线分析见表2。

表2 基线分析表

Table 2 Baseline data and general disease history of the included patients

人口学资料	一般病史	临床资料
• 年龄	• 现病史	• 腰背部疼痛目测类比评分
• 性别	• 既往史	• 腰椎L_2-4骨密度
• 职业	• 遗传史	• 血清学指标检测

1.11 数据管理整个试验过程严格执行临床试验质量管理规范，所有纸质病例报告表均需记录完整、真实、清晰、客观后将试验数据输入计算机，锁定数据后储存。为保证数据准确性，应由两位数据输入员独立进行双份录入并校对。数据核对后由数据管理员对数据库进行锁定，不得再次更改。

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