衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构：全基因组关联分析

doi:10.12307/2026.110

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (17): 4548-4556.doi: 10.12307/2026.110

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衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构：全基因组关联分析

韩杰1，姚国军2，黄业保3，徐志为1，邵微刚1，尚轲斌2，吴亚超2，廖祯2

1广西中医药大学附属瑞康医院国医大师馆，广西壮族自治区南宁市 530011；2 广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530001；3柳州市人民医院中医肛肠科，广西壮族自治区柳州市 545006

收稿日期:2025-03-19 接受日期:2025-06-07 出版日期:2026-06-18 发布日期:2025-12-05
通讯作者: 韩杰，教授，主任医师，博士生导师，硕士生导师，广西中医药大学附属瑞康医院国医大师馆，广西壮族自治区南宁市 530011
作者简介:韩杰，男，1981年生，广西壮族自治区合浦县人，博士，教授，主任医师，博士生导师，硕士生导师，主要从事骨与关节疾病的中西医结合诊治研究。
基金资助:
广西高水平中医药重点学科建设试点项目(桂中医药科教发[2023]13号)，项目负责人：韩杰；广西中医药重点研究室建设项目(桂中医药科教发[2023]9号)，项目负责人：韩杰；广西青年岐黄学者培养项目(桂中医药科教发[2022]13号)，项目负责人：韩杰；广西中医药大学“岐黄工程”高层次人才团队培育项目(202413)，项目负责人：韩杰；广西中医药大学2023年校级博士研究生科研创新项目(YCBXJ2023022)，项目负责人：徐志为

Genetic structure of co-morbidity between frailty and rheumatoid arthritis: a genome-wide association analysis

Han Jie1, Yao Guojun2, Huang Yebao3, Xu Zhiwei1, Shao Weigang1, Shang Kebin2, Wu Yachao2, Liao Zhen2

1Master of Traditional Chinese Medicine Hall, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 3Department of Traditional Chinese Medicine Proctology, Liuzhou People’s Hospital, Liuzhou 545006, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2025-03-19 Accepted:2025-06-07 Online:2026-06-18 Published:2025-12-05
Contact: Han Jie, Master of Traditional Chinese Medicine Hall, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Han Jie, PhD, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Master’s supervisor, Master of Traditional Chinese Medicine Hall, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
Pilot Project of Guangxi High-level Key Discipline Construction of Traditional Chinese Medicine, No. [2023]13 (to HJ); Guangxi Key Research Laboratory of Traditional Chinese Medicine, No. [2023]9 (to HJ); Guangxi Young Qihuang Scholars Cultivation Project, No. [2022]13 (to HJ); “Qihuang Engineering” High-level Talent Team Cultivation Project of Guangxi University of Chinese Medicine, No. 202413 (to HJ); 2023 University-level Doctoral Research Innovation Project of Guangxi University of Chinese Medicine, No. YCBXJ2023022 (to XZW)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
全基因组关联分析：指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性(SNP)，从中筛选出与疾病相关的SNPs。
类风湿性关节炎：是一种免疫性炎症性疾病，其病理特征包括滑膜炎症、关节软骨和骨破坏等，既往研究提示类风湿性关节炎与衰弱风险增加存在因果关系。

背景：衰弱与类风湿性关节炎均为严重影响健康的慢性疾病，随着国内人口老年化的加剧，衰弱和类风湿性关节炎等慢性病的患病率不断攀升。已有研究提示二者存在关联，但其共同的遗传基础尚不明确，因此，需进一步深入探索衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构，为两种疾病的共病防治研究提供思路。
目的：探讨衰弱与类风湿性关节炎之间可能共享的遗传结构及潜在的生物学联系，为共病预防和治疗提供科学依据。
方法：采用GWAS Catalog数据库中衰弱的全基因组测序数据和芬兰数据库R11版本类风湿性关节炎的数据，应用连锁不平衡评分回归分析、贝叶斯分析、分层连锁不平衡评分回归分析评估衰弱与类风湿性关节炎的遗传相关性，多性状分析和交叉表型关联分析鉴定共享风险单核苷酸多态性，通过基因和基因集的关联分析工具、分层连锁不平衡评分回归分析方法进行组织特异性富集分析。最后，通过基于广义汇总数据的孟德尔随机化方法进行双样本孟德尔随机化分析，研究衰弱和类风湿性关节炎之间的潜在双向因果关系。
结果与结论：①衰弱与类风湿性关节炎存在显著的正遗传相关性(rg=0.28，P=4.54×10-35)，尤其在特定的局部基因座区域6p21.32-21.33(chr6:31571218-33236497)中表现突出；②通过整合多种分析方法，成功识别了4个单核苷酸多态性(rs111294540，rs560607175，rs9277362，rs144112342)在衰弱与类风湿性关节炎有共享风险，分别位于HLA-DQA1、HLA-DPA1和TAP2基因；③分区基因分析揭示了112个与衰弱和类风湿性关节炎显著相关的功能元素；④结合基因表达数据，组织特异性富集分析揭示衰弱和类风湿性关节炎共同关联的单核苷酸多态性同时在脾脏中特异性富集；⑤此外，孟德尔随机化验证了衰弱和类风湿性关节炎之间的双向因果关系；⑥此次研究解析了衰弱与类风湿性关节炎的共同遗传基础，发现两种疾病存在显著的遗传相关性和共同的风险基因，并验证了二者的双向因果关系，为未来探索二者共病机制和治疗靶点提供参考；此次研究虽采用欧洲人群数据，但是对国内人口老龄化逐渐加剧社会背景下的慢病防治具有借鉴和参考意义。

https://orcid.org/0000-0003-1750-4400 (韩杰)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 类风湿性关节炎, 衰弱, 全基因组关联分析, 共享遗传结构, 共病机制, 治疗靶点

Abstract: BACKGROUND: Frailty and rheumatoid arthritis are both chronic diseases that seriously impact health. With the accelerating aging population in China, the prevalence of chronic diseases such as frailty and rheumatoid arthritis continues to rise. Existing studies have suggested an association between the two, but their shared genetic basis is still unclear. Therefore, further in-depth exploration of the comorbid genetic structure of frailty and rheumatoid arthritis is necessary to provide insights into co-morbid prevention and treatment of the two diseases.
OBJECTIVE: To explore the possible shared genetic structure and potential biological links between frailty and rheumatoid arthritis, and to provide a scientific basis for co-morbidity prevention and treatment.
METHODS: We utilized whole-genome sequencing data for frailty from the GWAS Catalog database and rheumatoid arthritis data from the FinnGen R11. Linkage disequilibrium score regression analysis, Bayesian analysis, and stratified linkage disequilibrium score regression analysis were employed to assess the genetic correlation between frailty and rheumatoid arthritis. Multi-trait analysis and cross-trait meta-analysis were used to identify shared risk single nucleotide polymorphisms. Gene and gene-set association analysis tools and stratified linkage disequilibrium score regression analysis were applied for tissue-specific enrichment analysis. Finally, two-sample Mendelian randomization analysis based on generalized summary data was conducted to investigate potential bidirectional causal relationships between frailty and rheumatoid arthritis.
RESULTS AND CONCLUSION: Frailty and rheumatoid arthritis exhibited significant positive genetic correlation (rg=0.28, P=4.54×10-35), particularly in specific loci at 6p21.32-21.33 (chr6:31571218-33236497). Through integrating multiple analytical methods, we successfully identified four single nucleotide polymorphisms (rs111294540, rs560607175, rs9277362, rs144112342) that shared risk between frailty and rheumatoid arthritis, located in the HLA-DQA1, HLA-DPA1, and TAP2 genes. Functional element analysis revealed 12 significant elements associated with both frailty and rheumatoid arthritis. Combined with gene expression data, tissue-specific enrichment analysis showed that single nucleotide polymorphisms associated with both frailty and rheumatoid arthritis were specifically enriched in the spleen. Furthermore, Mendelian randomization validated the bidirectional causal relationship between frailty and rheumatoid arthritis. This study elucidated the shared genetic basis between frailty and rheumatoid arthritis, revealing significant genetic correlation and common risk genes for both diseases, and validating their bidirectional causal relationship. These findings provide a reference for the future exploration of the comorbidity mechanisms and therapeutic targets for the two conditions. Although this research utilized data from European populations, it holds valuable implications for the prevention and treatment of chronic diseases in the context of the increasingly aging population in China.

Key words: rheumatoid arthritis, frailty, genome-wide association study, shared genetic structure, co-morbidity mechanism, therapeutic target

中图分类号:

韩杰, 姚国军, 黄业保, 徐志为, 邵微刚, 尚轲斌, 吴亚超, 廖祯. 衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构：全基因组关联分析[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(17): 4548-4556.

Han Jie, Yao Guojun, Huang Yebao, Xu Zhiwei, Shao Weigang, Shang Kebin, Wu Yachao, Liao Zhen. Genetic structure of co-morbidity between frailty and rheumatoid arthritis: a genome-wide association analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(17): 4548-4556.

图/表（结果） 5

2.1 衰弱与类风湿性关节炎之间的遗传相关性此次研究采用了LDSC方法，利用SNPs间的连锁不平衡，来评估两种性状间的遗传联系。在不受截距约束的情况下，衰弱的SNPs遗传力估计为11.72%，类风湿性关节炎的SNPs遗传力估计为4.20%。随后，采用双变量LDSC方法估计了衰弱与类风湿性关节炎之间的遗传相关性。结果显示，衰弱与类风湿性关节炎之间存在显著的遗传正相关性(rg=0.28，P=4.54×10-35)。在假设不存在群体分层的情况下，当LDSC截距受约束时，结果仍显著(rg=0.37，P=3.38×10-15)。见表1。
2.2 衰弱与类风湿性关节炎之间的局部遗传相关性应用ρ-HESS方法确定了衰弱与类风湿性关节炎之间的显著局部遗传相关性。经过多重检验校正后(P < 0.05/1 703)，在6p21.32-21.33(chr6:31571218-33236497)这两个特定区域，发现衰弱与类风湿性关节炎之间存在显著的局部相关性，见表2及图2。
2.3 分区遗传相关性与衰弱部分遗传相关的SNPs在96个功能元件中，有30个功能元件中显示出显著富集，其中最显著的功能元件为GERP.NSL2_0(enrichment=1.962，P=2.88×10-17)。
与类风湿性关节炎相关的SNPs在96功能元件中，有27个类别中表现出显著富集，最显著是SuperEnhancer_HniszL2_0(enrichment=3.703，P=3.85×10-11)。有12个功能类别同时与衰弱和类风湿性关节显著相关，见图3。
2.4 跨性状GWAS荟萃分析使用MTAG和CPASSO进行的跨性状分析共识别出11个达到全基因组显著性的共享独立SNPs。在对6p21.32-21.33区域SNPs进行筛选时，排除在衰弱与类风湿性关节炎的GWAS中同时显著的SNPs，或与同时显著的SNPs存在连锁(连锁不平衡 r2?≥?0.01)的SNPs后，最终确认有4个SNPs与衰弱和类风湿性关节炎均相关，见表3。SNP rs111294540、rs560607175定位于HLA-DQA1基因，SNP rs9277362定位于HLA-DPA1基因，SNP rs144112342定位于TAP2基因。
2.5 组织特异性富集分析使用MAGMA进行组织特异性富集分析，结果显示：与衰弱相关的SNPs在9个不同的脑区中特异性富集，其中特异性富集最显著在额叶皮质(BA9)。而类风湿性关节炎则在18个不同的组织中特异性富集，其中特异性富集最显著在脾脏，见图4。此外，进一步使用S-LDSC分析衰弱和类风湿性关节炎在组织水平上的SNPs遗传力富集。结果显示，与衰弱相关的SNPs在12个不同大脑组织及脾脏中表现出明显的富集，其中特异性富集最显著在前扣带皮质(BA24)。与类风湿性关节炎相关的SNPs在5个不同组织中表现出明显的富集，其中特异性富

集最显著在脾脏。衰弱和类风湿性关节炎共同关联的SNPs同时在脾脏中特异性富集，见图5。
2.6 孟德尔随机化分析结果通过双向孟德尔随机化分析，研究发现，衰弱与类风湿性关节炎之间存在双向的因果关系，即衰弱能够增加风湿性关节炎患病风险的同时，类风湿性关节炎也能增加衰弱症状的患病风险(P < 0.05)，见图6。

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引言

衰弱是一种常见的老年综合征，是以肌少症为基本特征的全身多系统构成的稳态网体系受损、机体对压力源的易感性增加的缺陷累积状态[1]，它与跌倒、失能、残疾、住院和死亡等不良健康结果的高风险相关[2-3]。据统计，衰弱在人群中的患病率约为12%[4]，国内社区生活的老年人中，衰弱的发病率约为60/1 000人年，2025年65岁以上人口占比将超过14%，随着当今社会人口老龄化进程的加快，衰弱成为老年人群中主要公共卫生问题之一和全球健康负担[5]。类风湿性关节炎是一种慢性全身性自身免疫性炎症性疾病[6-7]，其病理特征包括滑膜炎症和增生、血管翳形成、自身抗体产生、关节软骨和骨破坏，通常对称地表现在四肢的较小滑膜关节，也可能影响大关节及全身多个器官系统[8]。类风湿性关节炎在欧洲人群中的发病率为0.5%-1.5%[9]，以女性群体中较多见，可在任何年龄发病[10]。在过去30年里，中国类风湿性关节炎发病率显著增加，患病率估计为0.3%-0.6%，未来可能会继续增加[11]。目前，类风湿性关节炎的病因尚不完全明确，主要与遗传、环境、自身免疫反应、促炎细胞因子等有关[12]。虽然在类风湿性关节炎的治疗上取得了一定进展，但其发病率、患者的生活质量、死亡率等方面的结局仍不尽如人意[13]。既往有关研究表明，类风湿性关节炎患者中衰弱的患病率较高，但与普通人群相比无显著差异[14]。最近的一项孟德尔随机化分析支持类风湿性关节炎与衰弱综合征风险增加具有因果关系[15]。亦有研究表明，在病情恶化的类风湿性关节炎患者中，衰弱发生的可能性也随之增加[16]。这些流行病研究和因果关系研究提示衰弱与类风湿性关节炎可能存在联系和共同遗传风险，但是需要更多数据来评估它们之间的因果关系，且衰弱和类风湿性关节炎之间的共同遗传结构仍然在很大程度上是未知的。大规模的全基因组关联分析(genome-wide association studies，GWAS)提供了强大的汇总数据，能更有力地研究衰弱与类风湿性关节炎之间的共享遗传风险因素，以这种方法来探讨二者的共病，是一个尚未被充分研究的领域。
理解两种疾病之间的因果关系和生物学特征对于解释衰弱与类风湿性关节炎的病因很有必要，并可能提供治疗方面新的见解。因而，此次研究旨在探索衰弱与类风湿性关节炎之间的共同遗传结构，以期为更有效的疾病防治策略提供一定科学依据。此次研究的分析过程见图1。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 设计利用应用广泛的GWAS数据：首先，利用连锁不平衡评分回归分析(linkage disequilibrium score regression，LDSC)、贝叶斯分析、分层连锁不平衡评分回归分析(stratified linkage disequilibrium score regression，S-LDSC)建立了衰弱和类风湿性关节炎之间的遗传相关性和局部遗传相关性。随后，使用在传统GWAS基础上

进行的多性状分析(multi-trait analysis of GWAS，MATG)和交叉表型关联分析(conditional and joint analysis of SNPs，CPASSOC)鉴定共享风险单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，通过基因注释多标记富集分析法(multi-marker analysis of GenoMic Annotation，MAGMA)、S-LDSC分析法进行组织特异性富集分析。最后，通过基于广义汇总数据的孟德尔随机化方法进行双样本孟德尔随机化分析，研究衰弱和类风湿性关节炎之间的潜在双向因果关系。此文所用的方法中，LDSC是通过分析基因组中不同位置的遗传变异之间的关联程度，来估计这些变异对特定性状的贡献，用于研究遗传变异与复杂性状(如疾病)之间的关系，该方法可以帮助理解哪些基因区域可能与某种疾病相关。贝叶斯分析是一种用于评估遗传研究中不同研究结果之间异质性的方法，它通过分析不同研究中遗传变异的P值来判断这些变异在不同研究中的一致性，有助于理解不同研究结果之间的差异，进而提高研究的可靠性。S-LDSC是对LDSC的扩展，允许研究人员在不同的基因组区域或人群中进行分析，它通过分层分析来识别特定人群或特定基因区域的遗传效应，这种方法可以更精确地揭示不同人群或环境因素对疾病风险的影响。MATG是一种多性状分析方法，旨在同时研究多个性状(如不同疾病)之间的遗传关联，通过同时考虑多个性状，可以揭示它们之间的共同遗传基础。CPASSOC分析是一种用于分析SNPs与复杂性状之间关系的方法，它通过考虑SNPs之间的条件关系和联合效应，来评估这些遗传变异对疾病风险的影响，这种方法可以更全面地理解遗传变异如何共同作用于疾病。MAGMA是一种用于分析基因组数据的方法，主要用于评估基因和基因组区域与复杂性状之间的关联，它通过整合多个遗传标记的信息，来识别哪些基因或基因组区域可能与特定疾病相关。MAGMA可以帮助研究人员发现新的疾病相关基因。

1.2 时间及地点研究于2024年9-11月在广西中医药大学附属瑞康医院及广西中医药大学完成。
1.3 资料关于衰弱的GWAS数据源自ATKINS等[17]领导的一项研究，该研究对欧洲血统的英国生物银行参与者(n=164 610，年龄60-70岁)和瑞典TwinGene项目的参与者(n=10 616，年龄41-87岁)的衰弱指数进行了GWAS分析。衰弱指数的计算基于49项或44项自我报告的因素，包括症状、残疾和已确诊的疾病。完整的GWAS汇总统计数据可从GWAS Catalog目录下载(项目编号：GCST90020053)(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)。同时，类风湿性关节炎的汇总统计数据来自芬兰数据库R11版本数据(项目号：finngen_R11_M13_RHEUM)(https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r11/
summary_stats/finngen_R11_M13_RHEUMA.gz)，该数据包括302 614例参与者(14 818例病例和287 796例对照)[18]。
1.4 方法
1.4.1 遗传力与遗传相关性分析为探讨衰弱与类风湿性关节炎之间的共同遗传基础，此次研究采用LDSC分析衰弱与类风湿性关节炎之间的遗传相关性[19]。两种性状的遗传相关性定义为它们共享的遗传方差与各自遗传力估计值乘积平方根的比值。LDSC分析依托千人基因组计划中欧洲参考组的连锁不平衡结构，此外，还进行了敏感性分析，基于LDSC对单性状的遗传力截距进行了约束。这种约束截距的LDSC方法与不受约束截距的分析方法不同，前者能在不考虑人群分层的前提下，有效降低估计值的标准误。
1.4.2 局部遗传相关性分析采用一种从GWAS汇总关联数据中估计局部遗传相关性的方法(heritability estimation from summary statistics，ρ-HESS)来评估衰弱与类风湿性关节炎是否在基因组的局部区域中存在遗传相关性[20]。ρ-HESS分析法用于从汇总统计数据中估计局部SNP的遗传力和遗传相关性。具体而言，使用ρ-HESS网页(https://huwenboshi.github.io/hess/input_format/)中提供的千人基因组计划数据作为参考面板，计算两个性状之间的局部SNP遗传力和遗传相关性。为了控制多重检验的影响，作者应用Bonferroni校正方法[21]，将显著性水平设置为0.05除以区域数量进行调整。
1.4.3 分区遗传力分析此次研究通过使用S-LDSC法分析各种基因组功能元件，进一步探讨了衰弱与类风湿性关节之间的遗传相关性[22]。该方法通过将SNPs划分为功能组，随后为每个分类的SNPs计算连锁不平衡评分。然后利用这些计算出的连锁不平衡评分来估算各功能元件内的遗传相关性。因此，该方法能够估算超过30种功能元件的遗传相关性，从而阐明不同基因组功能元件对衰弱和类风湿性关节总体遗传相关性的贡献。
1.4.4 跨性状GWAS荟萃分析为了确定与衰弱及类风湿性关节炎相关的共同风险SNPs，采用MTAG和CPASSOC分析方法进行了跨性状荟萃分析[23-24]。在MTAG分析中，通过纳入相关但不同的性状，可以提高对每个性状的SNPs效应估计。此外，使用CPASSOC进行一对一的跨性状荟萃分析，以考虑两个表型在遗传力上的差异。CPASSOC假设存在跨性状异质性效应，并通过基于样本量加权的荟萃分析计算跨性状的统计异质性(SHet)及其P值。SHom是固定效应荟萃分析方法，当研究间存在异质性时，其效能会减弱。对于异质性效应的情况，SHet是SHom的扩展，能够提供更强的统计稳定性和效能。作者使用SHet合并了衰弱和类风湿性关节炎的汇总统计数据。
最后，显著的SNPS被定义为与两种表型显著相关的SNPs(在MTAG和CPASSOC中P < 5×10-8)。作者使用SHet结合衰弱和风湿性关节炎的汇总统计数据，随后使用PLINK(1.9)软件进行去除连锁不平衡来获得与表型最显著相关并独立的SNPs，参数如下：–clump-p1 5×10-8 –clump-p2 1×10-5 –clump-r2 0.01 –clump-kb 1000。新的位点被定义为与交叉性状GWAS荟萃分析中的显著SNPs(包括本研究中使用的衰弱和风湿性关节炎的两个GWAS)在连锁不平衡(LD r2 > 0.01，kb为 1 000 kb)内不相关的独立SNPs。
1.4.5 组织特异性富集分析首先使用MAGMA法进行组织特异性富集和基因集富集分析[25]。该过程首先进行基因水平的关联分析，以评估基因与表型之间的关系，利用与相关基因邻近的SNPs的P值。随后，使用FUMA指定的基因集(MSigDB_20231Hs_MAGMA)进行基因集富集分析。为了评估表型的组织特异性，再采用MAGMA基因特征分析。该分析利用了基因型-组织表达(genotype-tissue expression，GTEx)v8(gtex_v8_ts_avg_log2TPM)提供的信息，包括54种不同组织的数据，研究了组织特异性基因表达谱与疾病基因关联之间的关系。最后为了对MAGMA进行敏感性分析，使用S-LDSC进行GTEx组织富集分析[26]，以确定与共享基因显著相关的组织。GTEx v8提供了54种不同组织类型的见解，包括与各组织中基因表达定量性状相关的SNPs突变数据。

1.4.6 孟德尔随机化分析为了研究衰弱和类风湿性关节炎之间的潜在因果关系，作者使用基于汇总数据的广义孟德尔随机化方法进行双向孟德尔随机化分析[27]。汇总数据的广义孟德尔随机化利用GWAS汇总统计数据，基于多SNPs模型来检验两种表型之间的假定因果关联，能够同时实现全局异质性检验，以去除无效的工具变量，并提供对方向性、多效性更具稳定性的因果估计。

讨论

3 总结与展望 Summary and prospects
在此次研究中，利用GWAS汇总统计数据和GTEx数据集，对衰弱和类风湿性关节炎之间的遗传相关性进行了综合分析。此次研究表明，衰弱和类风湿性关节炎之间存在显著的正遗传相关，尤其是在特定的局部基因组区域；跨性状GWAS荟萃分析识别出11个共享的风险位点，其中包括4个对这两个性状都有效的新位点；孟德尔随机化分析表明衰弱和类风湿性关节炎之间存在双向的因果关系；结合基因表达数据，发现衰弱和类风湿性关节炎共同关联的SNPs同时在脾脏中特异性富集，提示免疫调控可能在二者共病防治中发挥重要作用；作者还发现了12个功能类别中的SNPs与衰弱和类风湿性关节炎显著富集。这些研究结果支持遗传因素在衰弱与类风湿性关节炎共病中发挥重要作用的假说，有可能对二者的预测、诊断和治疗提供参考。
目前，关于衰弱与类风湿性关节炎之间关系的研究较少，且既往的研究结果之间证据并不一致。HANLON等[28]基于欧洲人群进行的一项队列研究发现，衰弱在早期和已确诊类风湿性关节炎患者中很常见，并与住院和死亡率相关。SOBUE等[16]发现随着类风湿性关节炎病情恶化，发生身体衰弱的可能性增加。这些研究提示二者存在共病可能。作者利用大规模GWAS数据探索了衰弱和类风湿性关节炎之间的共同遗传结构，发现二者之间存在显著遗传相关性。此次汇总数据的广义孟德尔随机化分析证实了二者的双向因果关系，是对之前研究结果的补充[15，29]，表明他们之间的关联存在恶性循环。作者利用LDSC方法，发现衰弱的SNPs遗传力估计为11.72%，类风湿性关节炎的SNPs遗传力估计为4.20%，证明二者均可能为遗传相关性疾病。局部遗传相关性研究和分区遗传力分析发现衰弱和类风湿性关节炎在两个特定基因组区域和12个功能元件存在显著遗传相关性，印证了全面遗传联系的猜想。此次研究结果表明，监测衰弱患者的类风湿性关节炎风险有助于早期发现疾病，识别健康不良风险增加的类风湿性关节炎。衰弱的特征与类风湿性关节炎疾病活动时表现重叠[30]，基于二者在脾脏中显著富集，作者推测这种关联可能通过自身免疫性疾病的病程体现。此次研究结果提示，参与抗原加工与呈递通路[31](包括MHC Ⅰ类分子通路[32]、蛋白酶体降解通路[33])、免疫监视通路[34](细胞毒性活化T细胞通路)的基因在衰弱和类风湿性关节炎中显著富集。T细胞在免疫应答中扮演关键角色，其异常活化和分化可能与疾病的严重程度和难治性密切相关[35]。MHC Ⅰ类分子通路负责将内源性抗原呈递给CD8+T细胞，这对于识别和消灭炎症细胞至关重要[36]。蛋白酶体降解通路参与将蛋白质降解为肽片段，这些片段被加载到MHCⅠ分子上供T细胞识别，这一过程在清除损伤或变异蛋白方面起着重要作用[36]。细胞毒性T细胞活化通路涉及CD8+T细胞的激活，这些细胞能够直接杀死异常的宿主细胞，比如病毒感染的细胞等[37-38]。这些共同的遗传因素和分子通路在一定程度上反映了衰弱和类风湿性关节炎的生物学途径相似性，有助于理解两者之间的关联，并为治疗靶点策略提供了重要依据。
在作者找到的衰弱与类风湿性关节炎共同基因中，YAP等[39]发现HLA-DQA1降低了阿达木单抗对类风湿性关节炎免疫原性。LI等[40]提出HLA-DPA1是类风湿性关节炎治疗的有效靶点。LEE等[41]报道了TAP2是改善类风湿性关节病理主要基因之一。TAP2基因编码一种蛋白质，是抗原加工与呈递通路的一部分[42]。TAP2与TAP1共同形成一个转运体，负责将细胞内降解的抗原肽转运到内质网中，在那里这些肽与MHC Ⅰ类分子结合，随后被呈递到细胞表面供CD8+ T细胞识别[43]。TAP2的功能与MHC Ⅰ类分子密切相关，因为它直接影响抗原肽的呈递效率[44]。任何影响TAP2表达或功能的因素都可能改变抗原呈递的有效性，从而影响免疫监视和应答[45-46]。TAP2对免疫系统的正常功能至关重要。作者认为，通过多种方法识别出HLA-DQA1、HLA-DPA1和TAP2这3个共基因及其各自基因的snp(rs111294540、rs560607175、rs9277362、rs144112342)，在了解它们所具有的生理功能后，能进一步从遗传层面解释衰弱与类风湿性关节炎的联系。此次研究展示了遗传因素在衰弱与类风湿性关节炎中的重要作用，表明二者之间的共同遗传结构可能是有效的药物靶点，这些SNPs可能在不同自身免疫性疾病中具有相应的功能。对于此次研究结果，如果能通过更大的样本量和功能实验进一步验证，证据性会更强。
中国作为全球老龄化速度最快的国家之一[47-49]，老年人群中衰弱与类风湿性关节炎等慢性病的共病问题日益严峻。然而，当前临床管理仍以单一疾病为导向，缺乏针对共病机制的综合干预策略，基于此，开展了此次研究。此外，此次研究仍然存在一些局限性：①首先，由于此次研究中衰弱和类风湿性关节炎的数据源主要来自欧洲人群，中国人群的遗传背景与欧洲人群存在差异，研究结果可能并不适用于其他种族人群，且因没有性别特异性统计，未进行性别分层分析，影响研究的普遍性和适用性，直接应用研究结论可能导致靶向治疗效率不确定，需结合国内本土数据进一步分析，以实现研究结果的广适性，推动共病防治策略的不断优化，例如，作者基于共同关联的SNPs同时在脾脏中特异性富集，可以更深入地进行中西医结合研究，通过调控脾脏的功能有效防止衰弱与类风湿性关节炎。②其次，数据的限制无法对衰弱特征进行特定的表型分析，且二者的表型定义可能存在差异，导致在不同研究中难以直接比较结果。③再者，共病遗传结构分析仅仅针对遗传因素，其他致病因素如环境因素等可能与遗传因素交互作用，导致研究存在潜在偏倚。④最后，尽管作者发现了衰弱和类风湿性关节炎相关的基因，但是未来更广泛的、综合不同血统人群的纵向研究和实验验证对于深入理解其潜在机制是必要的。
结论：此次研究探索了衰弱和类风湿性关节炎之间共享的遗传结构，验证了二者的双向因果关系，同时根据二者共同的风险位点，推测参与二者共病的潜在功能基因，为衰弱与类风湿性关节炎的共病提供了新的见解，揭示了潜在的生物学机制，为未来针对衰弱和类风湿性关节炎的联合研究及开发更有效的治疗靶点提供了参考策略，可能有益于治疗二者的共病状态。未来需结合本土数据与功能实验深化靶点验证，为国内的共病防控体系提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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此次研究整合了多种生物学方法，利用国际权威的全基因组测序数据库(GWAS Catalog和芬兰数据库)中的数据，结合连锁不平衡评分回归分析、贝叶斯分析及分层连锁不平衡评分回归等统计方法，深入评估了衰弱与类风湿性关节炎这两种疾病的遗传相关性及其共病机制，为衰弱与类风湿性关节炎的共病防治提供了新的研究视角。此外，研究还通过孟德尔随机化分析探讨了衰弱与类风湿性关节炎之间的双向因果关系，确保了研究设计的严谨性和分析方法的全面性。#br# 结果显示，衰弱与类风湿性关节炎之间存在显著的正遗传相关性，并在特定基因组区域中发现了显著的共享遗传结构。研究成功定位了4个共享风险单核苷酸多态性，主要分布在HLA-DQA1、HLA-DPA1和TAP2等关键免疫相关基因上，明确了免疫遗传因素在这两种疾病共病中的重要作用，为后续的分子生物学实验奠定了基础。#br# 通过组织特异性富集分析，发现衰弱与类风湿性关节炎之间的关联单核苷酸多态性在脾脏中特异性富集，揭示了脾脏这一免疫器官在共病机制中可能发挥的关键作用，深化了两者在免疫调控上的联系，为靶向免疫治疗提供了新的研究方向。此外，基于双样本孟德尔随机化分析的结果验证了衰弱与类风湿性关节炎之间的双向因果关系，为未来的共病干预和治疗策略提供了重要参考。#br# 综上所述，此次研究从遗传学、因果解析等多个维度揭示了衰弱与类风湿性关节炎之间的关联机制，具有一定的理论意义和潜在的临床转化价值，为共病研究及干预靶点的探索提供了新的方向。

衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构：全基因组关联分析

Genetic structure of co-morbidity between frailty and rheumatoid arthritis: a genome-wide association analysis

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