异羟戊酸复合高渗盐对失血性休克模型大鼠血流动力学的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.27.025

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究表明异羟戊酸对于失血性休克后动物重要脏器有一定的保护作用，7.5%高渗盐对于失血性休克血流动力学的稳定作用显著。
目的：观察异羟戊酸复合7.5%高渗盐对失血性休克大鼠血流动力学的影响。
方法：将50只大鼠随机等分为5组：假手术组、休克不复苏组、异羟戊酸组、7.5%高渗盐组和7.5%高渗盐复合异羟戊酸组，除假手术组外其他4组建立失血性休克模型。假手术组麻醉置管后不予失血；休克不复苏组失血不复苏，观察60 min后处死；其他3组在失血60 min后分别在5 min和20 min内经静脉给予异羟戊酸、7.5%高渗盐溶液、异羟戊酸溶于7.5%高渗盐干预。各组经股动脉和右颈总动脉置管实时监测心率、平均动脉压和右室收缩压变化。
结果与结论：采取一定的复苏措施3 h后，与异羟戊酸组和7.5%高渗盐组相比，7.5%高渗盐复合异羟戊酸组心率最高(P < 0.05)，复苏后不仅平均动脉压和右室收缩压上升平稳，作用时间持久且波动较小(P < 0.05)。实验结果证实，7.5%高渗盐复合异羟戊酸干预对于失血性休克后大鼠复苏效果优于传统的高渗盐溶液复苏以及单纯的药物复苏。

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关键词: 实验动物, 组织工程, 异羟戊酸, 大鼠, 失血性休克, 高渗盐, 单纯药物复苏, 血流动力学, 心率, 平均动脉压, 右室收缩压

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) has protective effects in some vital organs in animals after hemorrhagic shock, and 7.5% hypertonic saline (HS) exerts significant effects on stabilizing the hemodynamics of hemorrhagic shock animals.
OBJECTIVE: To evaluate the effect of SAHA combined with HS on the hemodynamics of hemorrhagic shock rats.
METHODS: Fifty rats were randomly and equally divided into five groups: sham, shock non-resuscitation, SAHA, 7.5% HS, and 7.5% HS + SAHA. Each group contained 10 rats. Except the sham group, rats in the remaining four groups were applied to establish hemorrhagic shock models. In the sham group, rats were given anesthesia catheter, not bleeding; in the shock non-resuscitation group, the bleeding was found, but rats were not resuscitated and were killed after 60 minutes of observations; in the other three groups, rats were respectively resuscitated at 60 minutes after bleeding, through intravenous administration of SAHA within 5 minutes, 7.5% HS and SAHA + 7.5% HS within 20 minutes. Heart rate, mean arterial pressure and left ventricular systolic pressure were monitored through the femoral artery and the right common carotid artery catheter in each group.
RESULTS AND CONCLUSION: At 3 hours after resuscitation, the heart rate was the highest in the 7.5% HS + SAHA group, compared with the SAHA and 7.5% HS groups (P < 0.05). After resuscitation, the mean arterial pressure and left ventricular systolic pressure were increased, with long-lasting effect and less fluctuation (P <
0.05). Experimental results show that 7.5% HS combined with SAHA has a superiority than traditional HS and simple drugs for resuscitation after hemorrhagic shock.

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Key words: Tissue Engineering, Shock, Saline Solution, Hypertonic, Heart Rate

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 2

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引言

现代社会交通业的飞速发展导致了严重多发伤的发生率不断增高，创伤性休克的发生率也随之增高，失血性休克是近年来创伤患者死亡的主要原因，其病情重，变化快，传统的治疗方法认为失血性休克应该进行早期、大量的液体复苏，用最短的时间恢复人体血流动力学的稳点，随着近年来随着相关研究的深入发现这种复苏方法无法从根本恢复组织器官的血液灌注，还在一定程度上扰乱了人体的代偿机制和内环境，无法减少创伤后并发症的发生率。而且传统复苏手段可能导致出血的增加^[1]，也无法改变重要脏器的缺血缺氧后促炎因子激活、细胞凋亡等病理改变。
自1980年Velcso等^[2]首次报道使用小剂量高渗氯化钠溶液抢救失血性休克可维持血压稳定，增加组织灌注，改善微循环，同时降低组织水肿，保护组织器官免受伤害，并且可以降低缺血再灌注损伤^[3]。
高渗盐溶液对于低血容量后逆转细胞内Na+和水，扩张细胞外液量^[4]、降低血管阻力调节免疫和保护重要器官功能等方面有着积极的作用^[5]，但是高渗盐溶液大量的使用后可引起血小板聚集障碍，加重出血，也不能增加组织氧供。异羟戊酸是近年来酶研究领域的热点，相关实验证实对于失血性休克后的脏器有一定的保护作用^[6]。
失血性休克引起细胞损伤的一个重要途径就是丝裂原活化蛋白激酶被激活，失血、缺血再灌注损伤等可影响丝裂原活化蛋白激酶活性^[7-8]，异羟戊酸可减弱丝裂原活化蛋白激酶活性，改变促炎一抗炎介质含量，改善生存率。异羟戊酸还可以通过激活PI3K-AKT信号传导途径增加失血后组织内抗凋亡细胞，从而增强人体对缺血的耐受力。人体缺血缺氧后核因子核转录因子κB被激活^[9]，诱导多种细胞黏附因子，趋化因子表达。而异羟戊酸刚好可以抑制核转录因子κB，从而降低造成细胞损伤相关基因的表达。起到对重要脏器的保护作用。但是研究发现单纯使用异羟戊酸对失血后血流动力学的稳定和提高组织的灌注并不明显^[10-11]。
实验拟探讨异羟戊酸复合7.5%高渗盐液对失血性休克大鼠血流动力学的影响，通过检测失血后不同复苏方法大鼠的心率、平均动脉压和右室收缩压，并对这些指标进行评测。从而找到一种既可以在失血性休克后能够维持血流力学稳定，保持组织器官的有效灌注，又可以在一定程度上抑制缺血、缺氧后组织内促炎因子的释放及细胞凋亡的复苏方式。

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材料方法

讨论

失血性休克由于缺血，缺氧极易造成多脏器衰竭。对于失血性休克的液体复苏，传统观点认为应该积极进行快速、大量的液体复苏，迅速恢复有效循环血容量，改善组织灌注，补液量要超过失血量的两三倍才算足量，被称为充分液体复苏或积极液体复苏，并作为临床上重要的治疗手段一直沿用至今。相关动物实验和临床观察表明，在出血未控制前积极进行大量液体复苏可以引起组织水肿的增加^[14-15]，并影响细胞代谢和免疫功能。大量的液体复苏引起稀释性凝血功能障碍，增加出血量传统的救治观点认为，复苏的完全与否与器官功能衰竭程度有直接的关系。但大量药物液体复苏可以诱发肺水肿和脑水肿，甚至并发右心衰竭，药物液体复苏后血压的迅速恢复可以将小血管内已形成的栓塞冲掉^[16]，而大量的液体输注，不仅降低了血液黏稠度、而且稀释凝血因子，从而加剧了进一步出血[17-18]。传统的液体复苏失败会导致患者发生多器官功能不全综合征等严重并发症。故大量的液体药物复苏对于失血性休克后脏器的保护以及血流动力学的稳定没有积极的治疗意义，且疗效不够稳定。
有研究报道称高渗高渗氯化钠羟乙基淀粉40通过高渗脱水作用，也可以是使血容量增加升高血压，改善组织灌注^[19]。但近年来研究发现，7.5%高渗盐溶液对于失血性休克后的复苏能在一定程度上减轻肾脏损害，羟乙基淀粉130/0.4溶液和高渗氯化钠羟乙基淀粉40抗氧化损伤能力更强^[20]。但也发现羟乙基淀粉与死亡率和急性肾损伤的显著风险增加有关^[21]，故实验选用既能保证血流动力稳定又能改善失血性休克时人体的免疫功能，阻止休克导致的多脏器损伤尤其是肾脏损伤的7.5%高渗盐溶液^[22-23]。相关实验已经证明7.5%高渗盐液对于失血性休后血流动学稳定作用明显能够有效预防组织水肿并减少失血性休克后的输液量[24]。单独使用7.5%高渗盐液是现阶段限制性复苏的研究热点，其对失血性休克后的血流动学稳定确实有一定效果^[25-26]。研究表明高渗盐溶液复苏可以通过上调血红素氧化酶1等细胞保护蛋白的表达，减少氧自由基的产生，调节免疫反应和细胞呼吸，减弱器官的细胞凋亡，降低氧化应激反映^[27-28]。7.5%高渗盐溶液液细胞对炎性细胞因子在免疫和炎症级联反应以及分子生物学^[29-30]，组织内中性粒细胞聚积以及相关信号传导通路的影响真实机制并没有被清楚阐述，有待进一步研究证实。异羟戊酸显著增加失血性休克后热休克蛋白70和超氧化歧化酶，抑制促炎因子的激活和细胞的凋亡的作用，相关研究表明异羟戊酸可以在失血性休克及后续病程(如败血症和全身炎症反应综合征等)中发挥重要作用^[31-32]。实验则是想寻求一个复苏平衡点。在此点既可通过液体复苏恢复组织器官的血流灌注，又不至于过多地扰乱人体的内环境和代谢机制，并有效的抑制缺血，缺氧后一系列损害重要脏器功能的细胞和相关因子的改变。
心率、平均动脉压和右室收缩压失血性休克后检测血流动力学常用且经典检测指标，对血流动力学的变化有一定的敏感性。通过右侧股动脉和右颈总动脉导管进行检测，可以比较准确的得到血流动力学变化的水平。由于心率在失血后容易受不同个体代偿能力不同的影响而出现变化，故在实验中仅作参考。实验结果显示，休克大鼠心率、平均动脉压和右室收缩压出现明显的变化，说明失血性休克模型制备成功。
血压是抢救失血性休克最主要的指标之一。实验证实失血性休克后使用7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸能快速恢复血压和左心室舒张末期压力，且维持比较高的水平，在失血性休克急救复苏液抢救过程中不仅减少了输液量而且有效的维持大鼠的血流动力的稳定，解决了快速恢复有效循环血容量，维持血液携氧功能。并且作用时间持久，在一定程度上阻止失血对于脏器造成的损害，是一种安全有效的复苏手段。输注7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸溶液迅速升高平均动脉压，并且在3 h后仍然维持在90 mm Hg，改善失血性休克后大鼠动物的预后可能与以下因素有关：7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸溶液能够调动细胞内液，增加血容量并增加心输出量，并且使胃肠道内水分沿渗透压梯度进入血管腔，进而减轻组织水肿，并能解除血管痉挛，降低外周阻力并改善微循环，并能够在一定程度上阻止失血性休克后大量促炎因子的释放和细胞凋亡，说明7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸溶液也许是一个新的复苏平衡点。
总之，7.5%高渗盐液复合异羟戊酸在治疗失血性休克大鼠中，具有见效快，稳定时间长等优点，以上结果均提示7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸较其他复苏液体更适合失血性休克的治疗。实验为基础实验提供了一定的参考，7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸液治疗失血性休克具有传统复苏液所不具备的优点，相较单纯7.5%高渗盐溶液和药物复苏优势也十分明显，对于失血性休克后的治疗有一定的指导意义，对于失血性休克后复苏策略的制定提供了实验依据。使用多少浓度的高渗盐溶液和异羟戊酸剂量的作用最佳，不良反应最少，如何解决高渗盐复苏引起人体高钠血症、对免疫调解的作用时间较短等问题^[29]，复苏6 h甚至更长时间的效果仍需要进一步实验进行探讨和研究。以充分利用7.5%高渗盐溶液复合异羟戊酸液潜在的治疗效力。

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