2.1   专利申请趋势   1960年捷克科学家WICHTERLE等[9]通过自由基聚合法，在世界上首先合成出了聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯水凝胶材料，并成功应用于隐形眼镜。此后，水凝胶被广泛研究应用于生物医学领域，如伤口敷料、药物输送系统和卫生产品等。随着1988年组织工程的概念被确定，这种使用工程材料和合成策略来改善或替换特定的组织或器官的研究和技术逐步兴起[2]。水凝胶在组织工程中的技术发展主要起始于概念确立之后，即20世纪90年代中期，此后开始快速发展，见图1(总计部分)。2000年之后，组织工程随着器官移植需求的激增而迅速引起注意[10]。特别是近10年来随着组织工程的研究受到越来越多的关注，发达国家都将其列为重点发展的战略性高技术新兴产业，中国也将组织工程技术和产品分别列入《“十二五”国家战略性新兴产业发展规划》和《“十三五”国家科技创新规划》[11-12]。而水凝胶由于其高度含水、物理性质类似于细胞外基质的特性，被作为支持细胞生长的三维组织工程支架而被广泛研究，因此，专利申请数量也伴随产生较快增长。 "

2.2   专利来源国别/地区  从图1(“总计”部分)中可以看出，美国是水凝胶在组织工程应用发展的起源，并长期保持领先地位。中国在该领域起步晚，发展快，在2013年，中国专利申请数量首次超过美国。此后，中国专利增长迅速，目前申请数量累计超过600件，已占总数的40%(累计)，在2018年，申请数量也达103件，约占当年的2/3(2018年)，成为水凝胶在组织工程应用领域第一大国。中国水凝胶应用的增加也是随组织工程在中国的快速发展而增长的。据相关研究数据，中国组织工程近10年，专利申请复合增长率超过25%，并且在2013年后开始快速增长[13]，与文章趋势相同。探寻其原因，作者认为自20世纪90年代末期开始，国家自然科学基金对中国组织工程基础研究予以资助，并据《Science》杂志报道，中国政府至2009年对于组织工程研究投资超过5亿元，因此，专利申请随着迅速增长。2013年国家自然科学基金对于组织工程的资助达到近些年最高峰，专利作为应用研究的测度，具有滞后效应，所以2013年后中国相关专利增速有所提高。 2.3   专利保护范围  专利家族既可以表现专利的保护范围，也可以从侧面反映专利的质量。水凝胶在组织工程领域相关专利的国际布局情况见表1。中国虽然此类专利数量遥遥领先，但无论是保护范围还是专利家族数都较低，专利主要集中在本国，其他国家几乎为零，而其他主要专利来源国(美国、韩国和欧洲)虽然专利数量与中国存在较大差距，但专利具有广泛分布，专利家族数也遥遥领先。分析其中的原因主要在于专利质量问题。中国专利普遍存在数量多，而质量偏低的情况，而专利家族数量是专利质量的重要特征。 "

2.4   技术布局 2.4.1   分析方法  专利申请数量及趋势虽然可以表示技术的发展程度，但从技术本身发展而言还需要从其内部进行更加深层次的挖掘。技术分布是产业部门内基于知识的结构关系，而形成的不同技术领域，技术分布分析可以及时发现技术优势和短板，并对发展态势做出基本判断，是科学规划发展战略、合理进行技术部署、有效提升竞争力和谋求更好发展的有效手段[14]。在德温特专利数据中，德温特技术代码(DWPI-Code，以下简称技术代码)是该数据库最重要的特性之一，其由科睿唯安公司开发，通过人工进行标注，其代码较国际专利分类号(IPC代码)具有更加接近科学技术体系的特点。利用专利信息构建领域技术布局的方法主要包括：社会网络分析法、多数据库关联使用、隐狄利克雷分配模型法(LDA法)等[15]。文章使用社会网络分析法进行技术分布分析，该方法可以有效构建行业技术链条[16]，其过程基本可以概括为利用任意两点(技术代码)间的权重值(共现次数)来计算的社区模块度值(Q)。当稠密的点划分在一个社区中，模块度值会变大。当Q数值范围0.3-0.7，社区划分显著，结果较优。 2.4.2   划分结果    经过计算，Q=0.453，社区分布典型，见表2。从中不难看出，水凝胶在组织工程中的研究主要可以分为4个技术领域：①缺损组织填充物支架等水凝胶一般应用技术(G1)；②用于传递生物活性分子的水凝胶控制释放载体技术(G2)；③应用组织细胞转载系统的生物高分子水凝胶技术(G3)以及水凝胶支架制备技术(G4)。根据每个社区所包括的技术代码，便可由该代码反向确定每个专利所涉及的技术领域，并进行归类，其中对于部分跨领域专利，即一份专利的技术代码超过1个技术社区的，文章则按照包含最多技术代码的技术领域进行归并，见图2。 "

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2.5   研究重点及国别分析 2.5.1   研究重点  研发重点可以通过排名靠前的技术代码获得。由于篇幅限制，表2仅列出技术分布中度中心性最高的5个代码，由于度中心性较高的值是网络社区中最重要的点，所以这些最高取值的点可以代表其技术领域核心，各领域核心专利见表3。在缺损组织填充物支架领域(G1)，填充剂是水凝胶在医用组织工程中最常规和简单的应用，其主要用于填充，防止黏附等作用。其主要的研发重点包括：材料：以甲壳素作为聚壳糖的主要来源还是该领域的主要基材，在其他辅助材料主要包括金属离子的传统交联方法，以及利用多肽、核酸对聚壳糖进行枝接，避免了因交联剂的引入带来的副反应和毒性作用。从核心专利看，该领域主要技术研发还体现在水凝胶的机械性能改良上。如利用崩散剂可迅速吸收水分，从而显著增强超多孔水凝胶机械强度，脂族聚氧杂酸酯等也都可以增强水凝胶的力学性能和溶胀性能，一般来说利用人工聚合物可以增强其力学性能[17]，但由于其和细胞间作用力不足，易导致发炎和血栓等不良反应，这就是为什么在代码中有多肽和抗发炎的关键代码。但多肽可能导致免疫原性及自组织力学性能不佳的问题还有待解决。因此，在未来应用研究中，如何在保障力学性能的前提下抗菌消炎是其发展方向。 在生物活性分子控制释放载体(G2)领域，水凝胶主要的研发方向是将药物传递到指定组织的载体或支架。从关键的技术代码看，面向的疾病或者传递的药物种类，如癌症、抗病毒、抗菌药物及相关药物组合。这些药物或者疾病都要求通过选定的组织载体或支架将治疗药物传输到规定位置，而不会产生对其他组织的不良反应。从核心专利看，这部分材料主要是一些如草酰胺、杂酸酯等聚合物，其主要原因是更加容易进行分子修饰，从而引入生物活性小分子。但其力学性能和稳定性还有待加强，针对不同药物及作用部位也要求更多的功能设计[18-19]。 生物高分子水凝胶技术领域(G3)从关键技术代码看主要用做组织细胞转载系统。组织工程用水凝胶既要求生物相容性，又期望有细胞和分子响应性，这也是目前面临的最大挑战，如在组织工程中如何使用聚合物来刺激所需组织中血管网络的形成，或是许多类型的组织(骨骼和肌肉)需要优异的机械性能。而这些从技术代码也可以得到印证。具体看，关键技术代码包括蛋白质/多肽、聚合物及植物多糖等主要的功能基材，为组织细胞的黏附和增殖提供三维空间。此外，通过加入“生长因子”，水凝胶可以提供化学信号。而这些代码也代表了水凝胶技术在组织工程的基础。因为无论是用作填充物支架或输送生物活性因子，还是组织细胞转载系统，都要求水凝胶具备优良的性能，比如良好的生物相容性、可降解性和易于调控的物理化学性质和结构等，而生物相容性是未来材料领域可持续发展的主要思路。为了得到所需性能的水凝胶，其设计和合成应从物理性能、传质性能和生物相互作用等多方面综合考虑。从核心专利里看，也充分体现了生物相容性和细胞分子响应性，如使用活细胞且生物可吸收的材料或是从胎盘中制备胶原蛋白生物纤维。同时也说明，从生物机体中获取相关特征生物高分子是一种重要来源，值得更加深入的研究。 在水凝胶支架制备技术领域(G4)，水凝胶的制备依照方法和黏合制主要可以分为化学交联、物理交联、化学和物理协同交联，以及生物和生化结合交联[20]。从关键技术代码看，该领域的研究重点为工艺技术和材料。在材料中，“多糖” “蛋白质聚合物”多出现在制备领域。由于良好的相容性，领域材料使用的重点还是多糖、蛋白质和多肽类天然水凝胶。而工艺上看，出现的关键技术代码如“混合”“固化”和“溶胀剂”等，说明控制过程主要通过相关工艺或试剂完成。从核心专利看，制备的方法包括金属配位键交联和辐射方法。金属配位键交联具有动态响应性，可赋予水凝胶良好的加工性、自修复及形状记忆等功能等。辐射交联则可有效减少交联剂在水凝胶合成的弊端，如上所述的发炎等不良反应，但从以往研究看，辐射会造成某些水凝胶基材的降解，如辐射法交联壳聚糖水凝胶中其含量普遍较低[21]。 2.5.2   国别分析 不同技术领域专利申请数量趋势见图2，水凝胶在组织工程领域的主要研发领域为水凝胶支架制备技术(G4)和生物高分子水凝胶技术(G3)。特别是水凝胶支架制备技术(G4)近些年增长迅速，而生物高分子水凝胶技术(G3)发展水平较为平稳，一直保持一定力度。主要技术来源国家专利技术分布数量对比结果见图3，可以发现，水凝胶支架制备技术的大力发展主要由于中国在该领域专利申请大量增多。但在其他领域中国相关技术发展不足，反观美国水凝胶技术的发展，其主要技术优势领域位于生物高分子水凝胶技术(G3)，在其他较小领域，如G1和G2美国也具有优势地位。所以，虽然中国在水凝胶的专利申请数量具有绝对优势，但在从技术的原创性上看，还有所欠缺，开发领域相对单一，主要还是材料制备工艺。"

2.6   发展路径及趋势  技术分布和研究重点可以为相关领域从横向刻画较为全面的技术图谱，而发展路径分析则可以从纵向探究技术的起源和现阶段使用发展水平。专利引证关系是在专利撰写和审查中参考的重要基础文献，反映了技术在改进过程中的一个传递过程，体现了原始技术基础和局部优化改进。而专利引证网络是由专利和其引证关系构成的联系网，是分析技术进化路线，探索发展趋势的重要工具。从水凝胶在组织工程的技术发展趋势看，其重要的引证关系集中在图4区域E，H，F，从而组成了当前研发的重要区域，而处于其周边的专利则是这些中心区域技术的最初来源。具体来看，在技术的起源阶段(图4外围部分)主要涉及水凝胶作为组织支架的基本功能方案。最早引用的专利为MIT(麻省理工学院，以下简称MIT)US5716404A(位于图4区域D)，提出使用聚合物水凝胶和细胞来重建乳房组织；ReproGenesis Inc公司的专利US6129761A(位于图4E区)，专利提出利用水凝胶注入技术为细胞提供生长模板。在A区，这部分专利主要是MIT和麻省总医院开发US6773713B2和US6224893B1，其主要利用水凝胶制造用于药物递送限定形状组织支架。可以看出，上述专利基本奠定了水凝胶在组织工程用途的基础。此后随着技术的发展，蛋白质、多肽等物质由于其具有良好的生物相容性和机械性能，且本身及其降解产物对机体无毒性、无刺激，在组织工程用水凝胶体系中变得越来越重要。此阶段具有重要基础性作用的专利包括：塔夫茨大学的US7635755B2，提出使用蛋白水溶液制备在组织工程用水凝胶的方法，以及在制备过程中涉及工艺的专利，如        US7674882B2(MIT，生物纤维的使用方法)、US7727575B2(塔夫茨大学，蛋白质无机涂层技术)、US5591822A(桑福德伯纳姆普利贝斯医学研究所，黏附肽的疏水点位)等(图4区域H)。区域B主要涉及组织工程用支架制备方法，如哥伦比亚大学US7767221B2、US20060036331A1(软骨修复支架制备技术)等。另一个重要的技术来源是US20060273279A1(G区)，MIT和塔夫茨大学关于多孔丝素蛋白水凝胶用作组织工程，逐渐受到重视。在图4区域E，H，F组成的中心区域是上述技术的汇集区域，引证网络最为密集，发展“分枝”最多，其中中心位置的专利包括：US2011052695A1，US20110189292A1等，都是利用丝素蛋白水凝胶开展相关组织工程研究。 "

目前水凝胶在技术发展水平方面具有以下特点：①丝素蛋白水凝胶是目前技术开发的重要基础；②其他来源技术本身发展(分支)较少。丝素蛋白具有良好的生物相容性和机械性能，既无毒无害，又能够生物降解，具有广阔前景。从论文领域也得到了侧面印证，丝素蛋白水凝胶已引起广泛关注，并产生大量研究成果[22-23]，在实践中也开发出多种丝蛋白支架[24-25]。由于生物高分子蛋白水凝胶还是目前研发的主要领域，而通过制备高强度多级有序结构水凝胶，争取优异的机械性能，以满足多种组织修复的需要是水凝胶在组织工程领域研究的重点。因此，丝素蛋白作为优良的有序结构，对于其他技术开发具有重要意义。目前，从该技术衍生发展出来的主要专利技术见表4。从技术针对性看，还主要围绕机械强度和生物相容性开展。在机械强度方面，如US20180243475A1提出利用冷冻凝胶，其具有更优的尺寸和分布，从而增强了丝素蛋白水凝胶在机械强度方面较为薄弱的方面，US20160095695A1则利用包含贫水蛋白的丝素蛋白和两亲性肽提高强度。在处理上普遍使用超声处理引发胶凝(US20180243475A1，US9254333B2)，提升抗菌性能。 "

2.7   近5年核心专利  通过近期核心专利的共性分析可以了解新的技术要素，获取是否在相关领域或研究方向中使用新的方法和手段。通常来说，核心技术是具有较强原创性的关键技术。一般来说，专利家族数量越多，专利被引频次越高，该专利在领域内的影响力也就越大。综合利用数据库中被引数量和家族数量，筛选出下列领域内核心专利见表5。 专利1提出使用致孔剂和模板制备反蛋白石结构水凝胶，而模板又可以无害去除，水凝胶形貌对于本身应用具有重要意义，而这种使用致孔剂和模板的制备方法，在多孔隙的基础上又能实现对尺寸的控制。 专利2利用干细胞提取物作为活性成分使用在用于脂肪细胞分化/再生的水凝胶中，而专利5也类似，其使用一种骨形态发生蛋白和转化生长因子来获取多层皮肤组织，干细胞具有分化潜能，而水凝胶的三维结构为其提供了生长空间，因此在组织工程中具有广阔空间。 专利3提供了一种3维培养模板，这种模板利用磁场操作纳米级材料，防止在细胞、水凝胶等操作时污染的风险。 专利4，6，9都是涉及利用丝素蛋白和/或肽类物质制备水凝胶。丝素蛋白水凝胶具有高硬度、高弹性模量、高拉伸强度等优势，而肽类具有优良的生物相容性和可降解性，但如何形成目标网络结构和肽类物质的组配是关键。专利4，9使用丝素蛋白和肽类物质联合使用，既保证了高强度又形成β-折叠结构有利于促进分化；专利6则给出一种新的两亲肽合成含有特定功能氨基酸序列的组配方法。 专利7使用纳米原纤化纤维素和专利10使用大豆衍生生物活性肽组合物都是利用自然界现有物质获取特定多肽，其既具有强度高、结构好，又来源广及无毒无害的特点。目前，寻找并从天然物质中“自上而下”的提取目标蛋白/肽类物质都是快速获取相关功能的重要手法； 专利8给出了一种用于肌肉骨骼组织工程支架，其特点是微球组成是分层且具有尺寸梯度的，便于支架在多种组织类型之间提供功能接口。 总体看具有以下特点，首先还是以水凝胶的设计为主，包括反蛋白石结构水凝胶、丝素蛋白水凝胶、超短肽水凝胶等，如表5中的专利1，4，6，9，10；其次，在基材领域，蛋白基和肽基水凝胶仍是研发的重点，如表5中的专利1，4，6，9，10；最后，从所转载的组织细胞看，干细胞应用较多，如表5中的专利2，5，专利3的摘要也有所提及。 干细胞具有体外长期更新、分化为其他体细胞的独特潜能，在组织工程和再生医学等领域具有广泛的应用前景。水凝胶的三维结构为获取大量干细胞提供可能[26]，因此在干细胞用水凝胶领域值得重点关注，特别是材料本身的理化特性对干细胞的行为和分化具有重要影响[27]，如果表面物化特性和微观结构选择不当对于干细胞增值不利，在表5中的专利1，3，8也都提到了尺寸控制；此外，在表5中的专利1，4，7，10都应用了纳米技术。近些年研究，纳米水凝胶具有独特的优势[28]，能够更容易地透过皮肤和生物膜，同时明显改善水凝胶的机械性能和自修复能力[29]，增强其智能特性，但由于可能残留小分子化合物所带来的安全性问题或是天然聚合物机械性能欠缺的问题，在未来还需持续关注。 "

2.8  主要研发机构  组织工程用水凝胶领域专利申请数量前10位的机构见表6。从机构属性来看，基本以高校为主，说明目前该领域的研发还处于原始创新阶段；从技术来源国来看，仍以美国为主，在前10个上榜机构中，有7所美国大学。从上节关于技术演进的分析看，重要关键节点主要来自美国麻省理工学院、塔夫茨大学和哥伦比亚大学等高校，其在数量上也都位于前列，是领域内研发创新的极点。中国只有2个机构入围，分别为四川大学和天津工业大学，与中国在专利上的优势不相符，说明中国在组织工程用水凝胶领域，一方面重点机构实力还不强，另一方面专利介入者较多，力量较为分散。"