2.1  概述类风湿关节炎的发病机制及治疗原则  类风湿关节炎的发病机制归纳总结主要为内因和外因互相作用的结果，其中外因是六淫杂感；内因则是脏腑功能紊乱、营卫气血失调。该种疾病的发病常和受潮、受寒、精神刺激、外伤等因素有关，这些因素可能都是类风湿关节炎的发病机制[40]。但是，在分子模拟假说看来，病原体某些成分和患者自身的抗原有着类似的表位，所以其产生的针对病原的免疫应答也会对患者自身成分产生反应，从而诱发患者出现自身组织损伤的现象；表位扩展则表示β细胞或者T细胞在免疫应答早期会对患者个别表位的应答扩展到其他不同表位的应答。 类风湿关节炎到目前为止还没有确切有效的办法去根治，普遍认为治疗方面总的原则应包含以下几点：①首要目标是通过积极控制病情，使患者临床症状得以尽快缓解，防止关节破坏及内脏损伤，保证患者正常的生理功能，保持身心健康及个人社会价值，提高患者远期生活质量；②重要手段是根除炎症，这是目前达到治疗目标最为重要的手段[17]；③动态调整治疗方案。患者病情一旦确诊，在诊治过程中就要密切观察病情变化，定期复查及随诊，注意相关参数的变化，及时对病情的变化做出评价，与此同时对治疗方案做出必要的调整，使治疗方案动态化、个体化，系统而综合，只有这样才能使治疗方案不断优化和完善，从而有效的提高临床效果[39]。  2.2  药物治疗分类  目前临床常用抗风湿药物分为五大类：非类固醇类抗炎药、糖皮质激素、改善病情的慢作用药(抗风湿药物)、生物制剂和植物类药五大类，下文将系统进行分析和阐述。 2.2.1  非类固醇类抗炎药  非类固醇类抗炎药通过对环氧化酶活性的抑制，从而减少前列腺素的合成，具有消炎止痛、消肿退热的作用。临床常见不良反应主要为消化系统症状，如胃肠道溃疡、出血及穿孔，肝功能损害等。 2.2.2  糖皮质激素  具有抗炎及免疫抑制作用，可快速缓解关节及肌肉肿痛，对于急性关节炎以及伴有心、肺、消化系统、神经系统及眼等内脏病变的重症患者，给予短效激素可迅速缓解症状，其剂量应根据病情程度而定，一般小剂量激素即可达到满意效果。由于抗风湿药物起效较慢，对于非类固醇类抗炎药疗效不满意的患者，短期内给予小剂量激素正好起到“桥梁”的作用[18]。值得注意的是使用糖皮质激素的同时应当加用抗风湿药物，快慢结合既能快速缓解症状又能取得远期疗效，改善预后。糖皮质激素在类风湿关节炎中的使用原则是：小剂量能控制病情的不用大剂量；能短期控制病情的不长期使用；在用药期间，注意积极补钙防止骨质疏松。激素的不良反应与剂量及疗程有关，常见不良反应包括血压、血糖升高、多毛多发、体质量增加及骨质疏松等。 2.2.3  抗风湿药物  具有改善和延缓病情进展的作用，但起效较慢，有效改善临床症状需要1-6个月。类风湿性关节炎患者一经确诊，应尽早给予抗风湿药物，其中甲氨蝶呤被认为是治疗类风湿关节炎的锚定药，甲氨蝶呤联合其他多种免疫抑制剂小剂量使用是目前最有效可行的方案，常见不良反应为肝肾功能损伤、脱发、皮疹及骨髓抑制[38]。 2.2.4  生物制剂  是近几年兴起的治疗类风湿关节炎的新型药物，主要针对经甲氨蝶呤和/或其他免疫抑制剂不能有效控制病情，或对传统抗风湿药不能耐受者，或年少患者，起病较急，病情发展迅速，抗CCP抗体滴度较高等早期即出现骨侵蚀、内脏受损者，应当给予肿瘤坏死因子α抑制剂，建议与甲氨蝶呤联合使用，可以最大程度减缓关节破坏，且利于后期逐渐减少生物制剂的使用，从而在稳定病情的基础上减少患者的经济负担。其不良反应主要是可能增加结核感染和肿瘤的风险，用药前应筛查结核和肿瘤，充分评估病情，除外活动性感染[19]。 2.2.5  植物药制剂  临床常用的如雷公藤多苷片、白芍总甙等，其中雷公藤多苷片不良反应相对明显，主要表现为对性腺的抑制。类风湿关节炎的治疗除以上药物外，有效的患者教育(沟通到位)也是治疗成功的关键因素。总体来看以上药物治疗类风湿关节炎虽然取得一定成效，也被各国研究认可，但不尽人意的是均不能摆脱药物带来的不良反应，且治疗适用范围也均有限，减药太快或停药极易诱发病情复发或加重[37]。因此，积极发掘一种安全有效的治疗类风湿关节炎的新药，具有很现实的临床意义。 2.3  病因分析  祖国医学对类风湿关节炎病因的认识最早见于《黄帝内经》，《素问·痹论》指出：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也”。从中可以看出风寒湿等致病邪气为痹证发病的主要外因。同样在《黄帝内经·素问》中指出：“正气存内、邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，揭示了正气不足是痹证发病的内在因素，正如《灵枢·百病始生》中曰：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人”[20]。在病因方面，除强调与感受外邪和正气不足有关外，《素问·痹论》还指出“荣卫之气亦令人痹乎……逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹。”《黄帝内经·灵枢》亦说：“粗理而肉不坚者善病痹”[36]。由此可见，荣卫之气不和及腠理疏松亦可导致痹病的发生。 在治疗上，秦汉以前传统医学对本病的认识已具有相当高的水平。汉代张仲景在《黄帝内经》的论述基础上，提出了新的论述。他在《伤寒论》中论述了太阳风湿的辨证与治疗，指出“伤寒八九日，风湿相搏，身体疼烦，不能自转侧，不呕不渴，脉浮虚而涩者，桂枝附子汤主之。若大便坚，小便自利者，去桂加术汤主之”“风湿相搏，骨节疼烦，掣痛不得屈伸，近之则痛剧，汗出短气，小便不利，恶风不欲去衣，或身微肿者，甘草附子汤主之”[35]。这些条文虽然简短，却也引导了风湿痹症早期的辨证论治之法。 唐代《千金方》《外台秘要》不仅把痹与历节加以区分，而且所论痹症其病因病机多遵从巢元方之说。宋代医家在痹症治疗方药上则有更大进展，以《太平圣惠方》和《圣济总录》为代表，如治疗热痹多用生地、羚羊角、麦冬、石膏、大黄等苦寒甘寒之品[21]。较前人不同的是更多的使用了全蝎、蜈蚣、乌梢蛇、白花蛇、地龙等虫类药物，为后世医家开创了虫类药物通络的先河。金元及明代医家对痹症的前贤所论进行了归纳，统一了痹证、历节病、白虎病、痛风等病名，并针对《内经》风寒湿三气偏胜之说，分别拟定了防风汤、茯苓汤、茯苓川芎汤等方，有的沿用至今，对临床治疗仍有指导意义。 清代医家针对痹症的论述观点各家见仁见智，各抒己见，较为新颖。王清任《医林改错》提出“痹由瘀血致病”之说，并创身痛逐瘀汤等名方，为后世治疗痹症提出了非常重要的学术观点[34]。叶天士对于久痹不愈者，提出“久病入络”之说，在治疗上他遵从王清任活血化瘀之法，但具体用药上提倡使用虫类药物，他认为虫类药物可搜剔疏通络脉之邪，在活血通络作用方面非草药所能及，其观点独辟溪径，影响深远，至今仍指导着临床工作[22]。他提出“新邪宜速散，宿邪宜缓攻”“虚人久痹宜养肝肾气血”的治疗大法，更是从实际出发，符合临床治病用药规律，对后世启发很大。清代温病学派迅速崛起，对痹症的认知不光局限于风寒湿之说，将关节红肿热痛者归属于热痹，其中吴鞠通《温病条辨》的宣痹汤更是当时治疗热痹的代表名方，他一改前世医家治痹用热药的习惯，组方中融入苦寒之品，符合热者寒之的治疗原则，其用药思想影响至今。 综上所述，中医历代文献中有关类风湿关节炎骨病变的论述相当丰富，《黄帝内经》统领纲要，历代各家见仁见智，各抒已见，虽然从临床实践中不断加以丰富和发展，使之从理法方药等方面日益完善，但鲜有从络病体系探讨本病者。 2.4  络病体系分析类风湿性关节炎 2.4.1  类风湿关节炎骨病变诱因之一为中医之络病  何为络病？络病学说是研究络病发生发展及诊断治疗规律的应用理论，络病是广泛存在于多种内伤疑难杂病和外感重症中的病理状态[12]。中医经络学说认为经络由经脉和络脉组成，经络是运行全身气血，联络脏腑肢节，沟通上下内外的通路。经，指经脉，有路径的意思；络，指络脉，有网络的含义[13]。在经脉中线性运行环流周身的“经气”，通过支横别出、逐级细分、网状分布的络脉，面性弥散到脏腑肌肤、四肢百骸，激发生命活力，发挥温煦充养、防御卫护、信息传达、调节控制作用，无论外邪袭络还是内伤七情，病初可见络气郁滞(或虚滞)，随着病情持续性、阶段性发展，出现络脉瘀阻的病机特点，并最终导致络息成积之病理改变。 类风湿关节炎骨病变是一种慢性进行性疾病[33]。从感受风寒湿等致病邪气到出现关节酸痛、麻木、重着、屈伸不利等往往是络气郁滞(或虚滞)阶段，此为络脉病变由功能性向器质性发展的早期阶段，一般持续数周到数月之久；随着病情发展，由于络气郁滞，气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀阻滞络脉，此为功能性病变发展为器质性病理损害的重要阶段，这个过程往往持续数月到数年之久，甚至更长时间；疾病发展到晚期，由于宿邪继续滞留络脉，络脉痹阻不通，瘀血渐显，进一步阻碍津液输布，津凝为痰，痰瘀互阻凝聚成形，这就是络息成积，此时关节破坏畸形、内脏受累，病程冗长不绝，延及终生。故清代叶天士[14]根据病情的发展规律提出“久病入络”“久痛入络”“经主气、络主血”“初为气结在经，久则血伤入络”等千古名句，这也充分说明了内伤顽固性疾病的发展要遵从由经及络、由气入血、由功能性病变到器质性损伤的疾病发展规律。一般来讲，患病日久，或久病不愈者多伴有络病存在，故清代叶天士把病程较久者作为诊断络病的重要依据，其《临证指南医案》云：“百日久恙，血络必伤”“经几年宿病，病必在络”[32]。发展到当今临床医学中，络辨治痹病的学术思想开始为类风湿性关节炎新病入络提供治疗，该种疾病的病变渠道就是病络，这种言论就初步构建类风湿性关节炎从络辨治的理论体系、发病学特点、主要病机特点出发，形成了“通畅络脉、分证论治”的治法特点[23]。 2.4.2  类风湿关节炎骨病变之病机在于“络息成积”  络脉是气血运行的通道，也是病邪传变的通道。络脉中承载着由经脉而来的气血，并随着络脉的逐级细分使在经脉中线性运行的气血流速逐渐减缓直至面性弥散渗灌，并在络脉的末端形成精血互换和营养代谢的场所[12]。故《丹溪心法》曰：“肥人肢节痛，多是风湿与痰饮流注经络而痛，瘦人肢节痛，是血虚”。清代叶天士《临证指南医案》又云：“风寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留着，气血皆伤，化为败瘀凝痰，混处经络，盖有诸矣。” 类风湿关节炎的基本病理改变为滑膜炎，由于关节滑膜的慢性炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失[31]。借用现代仪器对类风湿关节炎骨病变的细微观查更能反映疾病的本质，用中医络病理论合理解释之，是中医学发展的迫切要求，也符合中医微观辨证的观点[24]。类风湿关节炎骨病变中医亦称之为“骨蚀”，“骨蚀”的一个“蚀”字，代表了其病程之长，症状之重，预后之差，虽然与风、寒、湿、热诸淫邪和虚损有不同程度的关系，但这并非风、寒、湿、热诸淫邪和虚损所能解释的，却带有明显痰与瘀的特征，非常符合络病“络息成积”的特点，可以认为是痰聚蕴瘀，瘀存助痰，瘀积痰淫，坏血肿肉，腐骨蚀筋而使关节肿胀、畸形，甚至破坏的过程。 在中医络病学说治疗类风湿关节炎临床学说得到推广的影响下，特别是通心络胶囊的研制成功引起来中医学术界的轩然大波，针对络病学说在类风湿关节炎临床治疗应用范围进一步扩展的影响下，需要强化络病发病学、治疗学、诊断学以及病机学的研究力度，通过建立“络病证治”的理论体系，进一步促进中医络病自身的学术体系发展，对于该种疾病的临床治疗效果有着积极的促进作用[30]。 2.4.3  类风湿关节炎骨病变治疗之“络以通为用” 通，《说文》释“通，达也”，《易?系辞》云“往来不穷谓之通”“推而行之谓之通”，《吕氏春秋?达郁》载“血脉欲其通也”，注“利也”，本义为没有堵塞、可以通过，即通畅、通达、通利之意，亦有疏通、开通之意，正如唐代柳宗元《柳河东集》所云“疏之欲其通”[29]。《周易?系辞下》云“穷则变，变则通，通则久”，指出流通、通畅是自然界的正常现象，是天地万物长久的前提。 络脉作为运行经气的“经”之分支，其支横别出、逐层细分、络体细窄、网状分布、络分阴阳、循行表里的空间结构特点，决定了在经中呈线性流注状态运行的经气，在络脉中呈现出面性弥散的“熏”“充”“泽”“散”“煦”状态，昼行于六经皮部之阳络，夜行于脏腑膜原之阴络，与天地四时相呼应，气疾血缓、偕血而行、末端连通、多维传导，从而有利于络气发挥络属调节、温煦充养、防御卫护、信息传导、自稳调控等功能，同时又决定了络脉病变的易入难出、易滞易瘀、易积成形的发病特点，其病理本质为“不通”，正如《素问逆调论》言：“络脉不得随经上下，故留经而不行”，《灵枢百病始生篇》载“是故虚邪之中人也……留而不去，则传舍于络脉，在络之时，痛于肌肉……留而不去，则传舍于经……稽留而不去，息而成积，或着孙脉，或着络脉”，指出虚邪中人循“阳络-经脉-阴络”的由浅入深、由表入里、由功能失调发展为癥积有形病变的病理过程[25]。此外，气络损伤往往呈现出病变广泛、久病难愈等特征，气络分布于人体之上下内外，络脉有深浅，络邪有久暂，外感内伤等病变因素损伤气络形质则导致气之盛衰病变、气机气化异常，进而引起气络病症多虚实互见、寒热并存，临床表现多样，病变复杂多端。清代医家叶天士在《临证指南医案》中多处指出“经年宿病，病必在络”“久发频发之恙，必伤及络”，即“久病入络”说和“久痛入络”说，病延经年，病位深固，多属沉疴痼疾，提示络病多属缠绵难愈的慢性疾病，病情顽缠，久发频发，正邪胶着，不易速愈，正如《张聿青医案》所云：“直者为经，横着为络，邪既入络，易入难出，势不能脱然无累”，这些经文皆从络脉病变论析，表现为局部寒、热、痛、急、积、废诸证，因此“络以通为用”的络病治疗总则同样适用于类风湿关节炎骨病变[26]。   “络以通为用”虽为络病治疗的总体原则，但通络之法却不尽相同。高士宗《医学真传》云：“通络之法各有不同，调气以和血，调血以和气，通也；下逆者使之上行，中结者使之旁达，亦通也；虚者助之使通，无非通之之法也”[28]。张仲景《金匮要略?脏腑经络先后病脉证》提出：“五脏元真通畅，人即安和”，开创了通络方药治疗络病之先河。        从中医络病理论来分析，络脉作为气血运行的主要通路，络病治疗的主要目的就是为了能够保证络脉的通畅，从而让脏器和气血运行正常。很多研究都发络脉得到疏导后，就能够产生显著的活血化瘀、解经通络的效果，从而保护内皮、调脂、抗凝、扩张血管等[27]。其中“络以通为用”的作用机制还表现为系统激活之上，一氧化氮作为气体自由基分子，也是底物-L-精氨酸经一氧化氮合酶催化形成，体内通过内皮一氧化氮合酶实现合成，释放出的一氧化氮在维持血管和血液生理功能和互相作用上较为明显，从而实现血管通畅，缓解类风湿关节炎病症。类风湿关节炎骨病变从络病论治概述示意图见图2。 "