Chinese Journal of Tissue Engineering Research ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (43): 7033-7038.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.43.025
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Ye Shuo1, Zhen Ping2
Received:
2014-09-24
Online:
2014-10-15
Published:
2014-10-15
Contact:
Zhen Ping, M.D., Chief physician, Professor, Master’s supervisor, General Hospital of Lanzhou Military Region, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
About author:
Ye Shuo, Studying for master’s degree, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Supported by:
the Science and Technology Support Program of Gansu Province, No. 1204FKCA111; the National Natural Science of China, No. 81371983
CLC Number:
Ye Shuo, Zhen Ping. Beta-tricalcium phosphate combined with organic polymer as bone scaffolds: scaffold preparation and application[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(43): 7033-7038.
2.1 β-磷酸三钙-聚乳酸-羟基乙酸共聚物复合支架的制备方法 在组织工程中,除了考虑材料的化学性质、表面性能外,还应考虑多孔三维细胞支架的结构,如孔隙形态、大小、连通性、孔隙率等,以利于细胞的黏附、渗透和营养物质的传送及代谢产物的交换,而支架的结构取决于三维支架的制备方法。常用支架制备方法包括:微球烧结、纤维黏结(fiberbonding)、溶剂浇铸/粒子沥滤(solvent casting/particulate leaching)、乳化/冷冻干燥技术(emulsion freeze drying)、气体发泡法(gas foaming)、相分离技术(phase separation)、快速成型技术(rapid prototyping)和静电纺丝(electrospining)等。 2.1.1 冷冻干燥法 近年来在发展出可生物降解聚合物和共聚体制备微球和微胶囊方法的基础上,将磷酸钙材料也掺入到聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球作为填充物,以形成聚乳酸-羟基乙酸共聚物/β-磷酸三钙复合材料。利用O/W法或者W/O/W法在稳定水性介质中制作β-磷酸三钙复合聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球,溶剂蒸发后搅拌,β-磷酸三钙颗粒完全覆盖聚乳酸-羟基乙酸共聚物,然后倒入特制模具中,放入冻干机冷冻干燥后,制成人工骨材料[5]。将其植入骨缺损动物模型中,成骨检测示骨愈合良好。最近,复合支架研究表明,通过改进制备工艺、技术,用冻干法制作出负载结核药物的复合支架,机械力学检测结果表明其力学性能接近松质骨,组织相容性良 好[6],但不足之处是抗结核药物复合支架载药量较低,考虑可能与加入β-磷酸三钙粉末后干扰了聚乳酸-羟基乙酸共聚物包封异烟肼药物有关。 冷冻干燥法的优点是方法简便,易行,孔隙率高,可根据模具大小调整人工骨形状,还能通过冰冻时冰晶的升华制作出大孔隙率;但缺点是制备的微球冻结在一起是松散的,力学强度及柔韧度达不到松质骨要求。以后通过工艺更新及优化配料的含量,以上的问题可以迎刃而解。 2.1.2 3D打印技术[7] 3D打印又称快速成型或增材制造技术,是指在计算机精确控制下,根据(CAD)模型软件设计或计算机断层扫描(CT)及核磁等数据,通过喷头精确打印出形状复杂的三维支架[8-9]。3D打印可分为熔体溶解沉积、颗粒黏结、间接制作3类。 熔融沉积成型方法是将有机高分子材料通过喷头挤出,按照零件每一层的预定轨迹,以固定的速率进行熔体沉积。每完成一层,工作台下降一个层厚进行迭加沉积新的一层,如此反复最终实现零件的沉积成型。低温沉积是熔融溶解沉积的一种类型,它构建生物支架时在低温环境中进行,其良好的加工条件可保持组织的生物学活性。通过低温沉积方法制造的聚乳酸-羟基乙酸共聚物/β-磷酸三钙支架具有89.6%的孔隙率,机械强度接近于人体松质骨[10]。 颗粒黏结技术是一种粒子接合技术,在每个制作周期中,每层粉末颗粒都选择性地与液体粒子结合,从而形成固态3D物体,Sherwood等[11]使用3D打印制造的β-磷酸三钙-聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物氯化钠混合物3D支架,具有良好的孔隙率与机械性能。选择性激光烧结是另一种颗粒接合技术,它通过使用转向激光束有选择地依据切面数据扫描粉末表面,烧结出横截面的轮廓,扫描整个粉末表面时,激光束作用于粉末,升高的温度使粉末玻璃化,从而导致粉末表面熔合在一起[12],其优点是制备速度快,无需使用支架模具,形状与孔径可提前设计,孔隙率高;但缺点需大量原料,过程中产生大量粉尘和有害气体,而且激光高温会造成有机聚合物降解变性。将来3D打印的发展方向是低温激光烧结,以利于生物组织相容性。 间接制作聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙支架很少有报道。但连芩等[13-15]用3D打印技术烧结出聚乳酸/β-磷酸三钙双通道支架,产生了陶瓷和聚合物相互机械交错结合的非混合离散支架,它包括以β-磷酸三钙构成的主要孔隙网络和以聚乳酸构成的次要孔隙网络。主要网络β-磷酸三钙设计用于促进成骨细胞的黏附和骨组织的生长,次要网络聚乳酸用于支架力学强度的提高。由于熔融状的有机聚合物浸入陶瓷支架时,除了填充次级管道,还可以渗入陶瓷孔隙中,进一步提高机械强度。 2.1.3 溶液浇铸/粒子沥滤法[16] 溶液浇铸/粒子沥滤法的原理是将高分子聚合物溶解在有机溶剂中或熔融状态,加入与孔径相符的氯化钠、蔗糖、改性淀粉等不溶于有机相的制孔粒子,混和均匀后,β-磷酸三钙分布在有机多聚物中,将溶液浇铸在器皿或玻璃平板上,干燥脱模后有机溶剂已经挥发出去,形成了多孔支架,再将支架浸入可溶解制孔剂的溶剂中,将氯化钠等制孔粒子沥出后,制备出多孔复合高分子支架。洪磊[17]通过改进工艺及配料比制备出孔隙率、比表面积较高的多孔支架。该方法的优点是制备方法简单,孔径、孔隙可以调整;但缺点是离子滤沥法只能构造二维或者薄层三维支架结构,不能用于骨组织工程支架,再由于β-磷酸三钙亲和力较低,导致其在聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物基质中分布不均匀,可以从聚合物溶液中沉淀出来,还可以造成制孔剂及有机溶剂残留在复合支架中,对细胞的生长有毒性作用。因此,人们想到用气体作为致孔剂(如CO2),从而衍生出了气体发泡法来制备多孔复合支架。 2.1.4 静电纺丝[18] 静电纺丝是一项简单实用的技术,可以从各种多聚合物和复合物材料中产生无针织的纤维支架[19],用液态有机高分子在高压静电场力作用下克服液体表面张力,在毛细喷头表面喷射出形成Taylor锥,带电液体形成细丝状的曲线射流,有机溶剂挥发后,溶液固化,最终在相反电极的接收屏上形成类似无纺布状的超细纤维膜,当调节一些参数(如电压、射速、与接收屏的距离、溶液的极性、溶液黏稠度、溶液性质等)时便会很大程度上影响到静电纺丝的特性,如无纺布表面的多孔性、纤维尺寸大小等,于是应用于静电纺丝载药研究,采用溶液共混、同轴结构,所载药物多集中在抗感染、抗肿瘤及一些中药单体等方面[20]。 随着静电纺丝技术的深入研究,人们利用电纺操作简单、应用广泛、溶液性质不变、持续制备纳米纤维支架的优点,结合生物陶瓷,制备出纳米β-磷酸三钙复合支架,其力学强度、柔韧性成倍提高[21-22]。由于静电纺丝能制备出连续的纳米纤维材料,复合支架的孔隙率在80%甚至达到90%以上。在复合支架上接种成骨细胞,结果显示细胞生长良好,MTT实验证实复合支架促进了细胞增殖。静电纺丝的优点是方法实用,制备的纤维超细,孔隙率及比表面积大,是惟一制备连续纳米纤维支架的方法。但由于其有机溶剂的残留影响组织相容性,而且带电液体散射导致纤维杂乱无章,造成孔的尺寸和形状大小不一,而要用于人体工程支架孔隙必须是有序的。另外就是重点提高高分子纤维的力学强度,优化各个参数,尽早在临床应用,这都是必须解决的问题。 2.1.5 热致相分离 相分离技术可以应用到制造三维多孔支架[23],它是一种基于一次热处理的诱导技术,均相聚合物溶液由于热力学的不稳定将高分子溶液分离成多相体系,包括聚合物富相和聚合物贫相,然后除去溶剂,聚合物富相遇冷冻固化形成支架,而聚合物贫相则挥发形成孔隙[24],形成多孔组织工程支架。Yang等[25]使用相分离及粒子滤沥技术制作了多孔聚乳酸-羟基乙酸共聚物/β-磷酸三钙支架,支架孔径大小为75-400 µm。 相分离技术的优点是可以调节孔径的大小和形态,而且通过改变工艺和热学参数提高孔隙率和微孔连通结构;相分离技术制备多孔支架时,没有化学反应,所需热能较少,所以对有机高分子聚合物支架中的高分子活性影响不大[26],但制备中有毒有机溶剂的残留仍是其临床应用的瓶颈问题。 2.1.6 超临界气体发泡法 传统方法虽然在多孔支架制备中取得了一定的进展, 但总是存在有机溶剂残留的缺点,于是开始致力于超临界流体技术来制备组织工程支架的研究[27-28]。超临界流体技术中应用的CO2属于惰性气体,与有机聚合物无反应,易制备,环保。在温度>临界温度Tc=31.26 ℃及压强>临界压力Pc=7.4 MPa的状态下,CO2性质发生变化,其密度近于液体,黏度接近于气体,扩散系数为液体的100倍,因而对多数聚合物溶解性能较好。改变超临界流体的温度、压力,可以改变惰性气体的溶解性能,从而可以控制多孔支架的制备过程,是无有机溶剂的制备技术。 制备多孔支架时,由于聚合物(连续相)溶解分散在超临界的CO2(内相)中,突然减压,利用成核和分散在整个多聚物的气泡增长作用形成支架。当分散的气相从聚合物逸出就形成了聚合物的多孔结构。在聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙支架的制造过程中[29],首先β-磷酸三钙颗粒和有机聚合物(聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物)以均相混合物在压力室熔融塑化,随着高压的CO2气体注入熔融体,进行扩散,用熔融挤出法将形成的聚合物/气体注入温度和压力较低的腔室内,引发大量气泡成核,气泡膨胀后经过冷却,有大量气体突然释放形成泡沫,通过增加多聚体的黏性和多聚体的凝固、结晶从而产生多孔支架。表征结果表明3D支架孔隙率达到80%,还表现出与天然骨一致的力学弹性模量。 2.1.7 微球烧结法 聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙微球通过烧结形成微球支 架[30],将微球填入一定形状的模具内,烧结时温度控制在微球玻璃化时的温度之上,随着烧结温度和时间的增加,聚合物融合,微球粘接,与相邻区域交联,冷却固定后力学性能显著增加。烧结方法的优点在于工艺简单,缺点是在烧结过程中可以使有机聚合物分解,也可造成药物、蛋白类、生长因子变性及分解坏死,而且高温易造成微球的球形形貌丢失,降低支架孔隙率。用微波加热的方法,通过聚合反应生成聚乳酸-羟基乙酸共聚物/β-磷酸三钙复合材料,开始时将L-丙交酯和乙交酯完全熔化,以辛酸亚锡作为聚合物溶液催化剂,在 140 ℃时β-磷酸三钙颗粒分散到聚合物溶液,然后将混合物进行聚合,在微波能量150 ℃下加热后冷却2 h,形成聚乳酸-羟基乙酸共聚物/ β-磷酸三钙支架[31]。在复合支架材料中,β-磷酸三钙粉末充分分散在聚乳酸-羟基乙酸共聚物基质中。 2.2 力学性能研究 β-磷酸三钙支架复合聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚乳酸后,支架具有很高的机械强度和韧性,形成完全连通的三维孔隙。多孔聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚乳酸-β-磷酸三钙支架有效提高了β-磷酸三钙支架材料的机械性能[32],使支架的抗压强度从 2.90 MPa增加至4.19 MPa,抗折强度从1.46 MPa增加至2.41 MPa,韧性从0.17 MPa增加至1.44 MPa。复合支架的机械强度显著增加,原因不在于孔隙率下降的结果,而是在于:①支架中孔隙与孔隙相联部位的力学强度最低,是机械强度的薄弱点,而β-磷酸三钙的存在使负载压力转移到坚硬的β-磷酸三钙微粒晶体上,起到增强作用,使这些部位的力学强度上升,从而改善支架的力学性能。②加入β-磷酸三钙后,造成支架孔隙上部分大孔封闭,从而提高支架机械强度,虽然减少孔隙率约2%,却使支架的抗压强度略有增加[33],由于有机聚合物渗透进β-磷酸三钠该支架,形成连续且相互关联的涂层,这种互穿结构提高了复合支架的强韧化性;又因为陶瓷支架经过烧结后,具有了开放微孔和裂纹的缺陷,聚合物浸润填充支架表面上预先存在的开孔和裂纹,形成了具有隔行的结构。聚乳酸-羟基乙酸共聚物类似于骨组织上的胶原纤维,具有粘连桥接作用,防止裂缝开裂时向下传播,增强了聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚乳 酸-β-磷酸三钙支架材料的的韧性。复合支架有机高聚物涂层中,由于结构互穿特点和裂纹桥接的组合,显著改善了复合支架的机械强度及韧性。杨艳芳[34]研究认为,当β-磷酸三钙添加量为<60%时,复合支架的压缩模量均比相同条件下的聚乳酸-羟基乙酸共聚物支架压缩模量高;当添加量>60%时,所得复合支架的压缩模量和压缩强度降低。原因在于大量β-磷酸三钙添加后,β-磷酸三钙形成聚集团块,使聚乳酸-羟基乙酸共聚物的连续性中断,造成韧性降低,使支架的弹性模量和压缩强度都明显减小。在未来,可以进一步通过优化结构设计和聚合物/β-磷酸三钙粉体的比率,提高复合支架的机械承重强度和韧性。 2.2.1 复合支架递送药物的研究 聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙复合支架用于药物负载及递送过程中,常用方法是应用复乳法产生微球从而包裹药物递送。李大伟等[35]用W/O/W复乳法制备出负载抗痨药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙-异烟肼复合支架,聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙-异烟肼支架药物控释系统没有表现出初始时的突释现象。也有研究用溶剂浇铸致孔剂洗出法制备负载抗结核药物的复合支架[36],虽然复合支架力学性能较低,但抑菌实验显示其可有效抑制结核杆菌的生长。Xie等[37]成功应用3D打印技术加入淫羊藿素,制作出聚乳酸-羟基乙酸共聚 物/β-磷酸三钙/淫羊藿素多孔复合支架材料,接种细胞12周后,成骨细胞迁移黏附于支架上,新再生骨组织向内生长,证明复合支架降解过程中缓慢释放的淫羊藿素增强了骨修复。 2.2.2 负载干细胞 随着组织工程研究的深入,单纯的骨修复支架已不能满足骨缺损所需的标准,适合成骨干细胞或生长因子生长的复合支架成为当前和今后研究的重点和热点。干细胞与支架材料的组织相容性是组织工程研究的重要步奏,成骨细胞在多孔支架中的培养是成骨的关键。干细胞已被证明可以加载在聚乳酸/聚乳 酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙复合支架上[38],以诱导协同的细胞因子-细胞和细胞-基质相互作用,从而促进骨再生。 脂肪干细胞因取材广泛已成为一个有前途的细胞来源,用于骨修复和骨生成。脂肪干细胞比骨髓干细胞可更迅速增殖分化成成骨细胞。在一项对照研究中,脂肪干细胞培养于聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙支架显示出比空白组更多的钙盐沉积,聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙支架通过增加增殖的干细胞数量和β-磷酸三钙降解过程中产生的钙磷离子促进骨愈 合[39]。 2.2.3 复合支架降解速率 聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙复合支架的降解受多种因素影响:制备工艺的不同造成孔隙率不同,孔隙率低导致支架降解速率加快[40];内部因素,如聚乳酸-羟基乙酸共聚物中各组分的构成比率;外部因素,如填料磷酸钙的降解性。最初β-磷酸三钙抑制聚乳酸-羟基乙酸共聚物的吸水作用,同时作为物理屏障阻挡溶液的侵蚀,当在复合材料中磷酸三钙降解后出现孔隙,从而产生了较大的比表面积,使有机聚合物暴露于周围的液体,从而促进聚乳 酸-羟基乙酸共聚物的降解[41],随着酸性代谢产物的增加,溶液pH值降低,复合支架酸性小分子支架内部积累,使得复合支架的降解加快;又因为β-磷酸三钙的强吸水性,造成组织液在支架周围聚集,促进了聚乳酸/聚乳 酸-羟基乙酸共聚物的降解。聚乳酸-羟基乙酸共聚 物-β-磷酸三钙复合支架的降解速率受聚乳酸-羟基乙酸共聚物、磷酸钙填充物含量比率的影响。β-磷酸三钙中含有天然骨中的钙和磷酸盐离子,作为碱性缓冲盐可以对抗聚乳酸-羟基乙酸共聚物降解中产生的酸性物质,实现对聚乳酸-羟基乙酸共聚物支架降解速率的调节[42],避免刺激机体引起炎症反应。在今后,炎症问题与支架降解速率问题仍然是聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸共聚物-β-磷酸三钙复合材料的研究重点,期望研究出更好的聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成成分比率及聚乳酸-羟基乙酸共聚物与磷酸钙之间的合理搭配。"
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