Biosafety evaluation strategy and practice of tissue induced biomaterials

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0712

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Due to the complexity of tissue induced biomaterials, the current biosafety evaluation standard is not available. For years, to choose an effective evaluation strategy and practice in tissue induced materials has been always a hot topic, but still with no conclusion. The existence of this problem results in numerous issues for manufactures when conducting the biosafety evaluation of tissue induced medical devices.

OBJECTIVE: To formulate the biosafety evaluation strategy that should be followed by the material samples at the research and development stage and to provides some ideas and lessons for the selection of the product biology experimental items to be listed and registered.

METHODS: In 2016, a statistical analysis was carried out for biological test items of tissue induced biomaterials. Cytotoxicity, irritation and sensitization tests were the most commonly used tests for biomaterials and medical devices. A biosafety evaluation only via the above three tests had been applied in 58 kinds of materials with 81 batches of samples. In this study, immune toxicity tests were performed in 17 kinds of materials and biodegradation tests were done in some samples.

RESULTS AND CONCLUSION: It had been found that different test programs or evaluation strategies may be adopted in the product development or listing registration stage. At early stage of development, cytotoxicity, irritation and sensitization tests are suitable for sample screening. In the later stage of research and development, more in-depth tests, such as subchronic toxicity, degradation and immunity toxicity, should be employed to meet the safety evaluation requirements.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biocompatible Materials, Skin Irritancy Tests, Cytotoxicity Tests, Immunologic, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Zou Wen, Yuan Tun, Cai Yong-fu, Zheng Li-ping, Liang Jie. Biosafety evaluation strategy and practice of tissue induced biomaterials[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(10): 1534-1539.

Figures/Tables 1

2.1 组织诱导性生物材料生物安全性评价实践结果开展这些实验的样品数占统计周期内所有开展生物学实验项目的65%以上。经过早期研发筛查后，质量相对稳定后拟注册上市的组织诱导性材料一般还需开展亚慢性毒性、AMES实验、TK基因突变、染色体畸变、植入反应实验。此时，大部分材料会选择生物降解和免疫毒性实验。在诱导性生物材料的评价中，有17种材料开展了免疫毒性研究，其中部分样品还选择了生物降解实验。这17种样品，有4种为心脏瓣膜类产品，5种胶原类产品，1种脱细胞膜，各类膜补片材料4种，如脑补片，疝补片、心补片等。开展的免疫实验项目一般为免疫器官项目、免疫细胞数量及分类、淋巴细胞功能、与宿主相互作用等项目。上述产品的免疫毒性实验结果表明，产品/材料均不具有免疫毒性反应，符合实验要求。 2.2 组织诱导性生物材料评价实验要求结果由于组织性诱导材料处于研发阶段，材料的组成、成分常常需要进行调整。其质量稳定性及生产工艺常需要进行优化。为了确定在研发或者中试阶段的材料的安全性，材料来源发生改变往往需要重新评价。其他的一些情况如技术规范改变，产品配方、工艺包装或灭菌改变，预期用途改变及用于人体后出现了不良反应等情况均应进行重新评价。根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)医疗器械技术审评中心的审评要求，对于包含不同接触时间组件的器械，应对各组件分别进行生物相容性试验。例如，血管内支架系统的支架为持久植入物，而配套的输送系统为部分接入器械短暂与人体接触，应分别进行生物相容性试验。对于含有多种材料的器械或器械组件，如果其中一种或多种材料是新的(即之前未用于具有相同类型和接触时间的器械)，必须分别对新材料组件进行试验以进一步了解该组件的潜在毒性。例如，对于包含新球囊材料的导管输送系统，必须分别对输送系统和球囊进行试验，以确保对每种材料充分进行评价。需要指出的是，根据医疗器械生物学评价标准的要求，不应该期望硬性规定一套实验方案，包括合格/不合格准则，因为这样做会出现两种可能，一种可能是使新医疗器械的开发和应用受到不必要的限制，另一种可能是对医疗器械的使用造成虚假的安全感。根据标准的说明，试验项目选择表中所列实验是一个框架性的程序，不是一个核查清单。对一些特殊医疗器械可能需要一些不同的实验组，或多余或少于表中的实验。有些时候需要在风险评定的基础上根据接触的性质和接触周期考虑如下的评价实验：慢性毒性、致癌性、生物降解、毒代动力学、免疫毒性、生殖发育毒性或其他器官特异性毒性。特别是动物源性生物材料及某些组织诱导性生物材料应考虑免疫毒性。一般来说应根据制造材料的化学性质和提示免疫毒理学作用的原始数据，以及在材料的潜在免疫原性是未知的情况下应考虑免疫毒性实验。 "

References

[1]宋晓航.生物材料的研究[J].中国高新区,2018,8(3):48.

[2]奚廷斐.我国生物医用材料现状和发展趋势[J].中国医疗器械信息, 2013, 12(8):1-5.

[3]生物谷.生物医用材料国内外产业现状和发展趋势[EB/OL]. http://news.bioon.com/article/6692245.html.

[4]段平国,郭润生,余兴元,等.单一生物材料聚乳酸/羟基乙酸共聚物构建组织工程骨软骨的可行性[J].中国组织工程研究,2017,21(34):5423-5429.

[5]熊天铖.生物材料在牙再生领域中的应用与未来[J].好家长, 2017,17(63): 171.

[6]李明政,肖宇,吴珍珍,等.巨噬细胞在材料诱导成骨中作用的研究进展[J].口腔医学研究,2017,33(10):1123-1126.

[7]蔡高锐,刘威,何勇,等.纳米生物材料在骨组织工程中的应用[J].国际骨科学杂志,2017,38(5):303-306.

[8]郑力恒,吴昊,尚玉攀,等.组织工程支架材料性质对干细胞分化的影响[J].中国组织工程研究,2017,21(14):2274-2279.

[9]王秀梅.生物材料[J].新型工业化,2015,5(12):37-68.

[10]顾忠伟.生物医用材料组织诱导作用的分子机制与设计原理取得重大突破[J].近代技术与市场,2017,24(3):1.

[11]冯刚.生物材料和再生医学的进展[J].现代经济信息, 2017,38(17):377-379.

[12]付裕.组织工程相关生物材料[J].农家参谋,2017,35(16):134.

[13]生物医用材料组织诱导作用的分子机制与设计原理取得重大突破[J].技术与市场,2017,24(3):1.

[14]戴建武.引导组织再生智能生物材料的转化研究[J].生命科学, 2016, 28(8):907-914.

[15]许文燕,马树宝,徐晶,等.北京地区生物材料进口审批监管现状及风险管理探讨[J].检验检疫学刊,2017,27(6):48-51.

[16]蒋菡.新一轮进境生物材料监管改革启动[N].工人日报,2017-11-01(004).

[17]国家食品药品监督管理总局.总局关于发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原则(2017年修订版)的通告(2017年第224号)[EB/OL]. http://www.sda.gov.cn/ WS01/CL0050/221700.html.

[18]GBT16886.5-2003-医疗器械生物学评价,第5部分:体外细胞毒性试验[S].

[19]GBT16886.10-2005 医疗器械生物学评价,第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验[S].

[20]丁婷婷,张平,孙皎.生物材料引起机体炎症反应的研究进展[J].国外医学生物医学工程分册,2005,28(1): 23-26.

[21]GBT16886.4-2003医疗器械生物学评价,第4部分:与血液相互作用试验选择[S].

[22]10993-4:2002, Biological evaluation of medicaldevices —Part 4:Selection of tests for interactions withbloodAMENDMENT 1[S].

[23]张明华,郑海燕.抗凝血生物材料的血液相容性[J].中国组织工程研究, 2013,17(8):1505-1512.

[24]GB/T 16886.20-2015 医疗器械生物学评价,第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法[S].

[25]ISO/TS 10993-20: 2006,Biological evaluation of medical devices - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices[S].

[26]张蔓,李文,贺学英,等.无源医疗器械材料生物相容性研究进展[J].医疗装备,2016,29(3):46-50.

[27]GB/T16886.1-2011医疗器械生物学评价,第1部分:风险管理过程中的评价与试验[S].

[28]ISO 10993-1: 2009, Biological evaluation of medical devices-Part 1: Evaluation and testing within a risk management process[S].

[29]李薇.生物医用金属镁表面酒石酸涂层的构建及其腐蚀降解性能和生物相容性的研究[D].西南交通大学,2017.

[30]朱敏,黄婷,杜晓宇,等.生物材料的3D打印研究进展[J].上海理工大学学报,2017,39(5):473-489.

[31]金嘉长,王扬,马维虎,等.3D生物打印技术在组织工程支架构建与再生中的应用进展[J].航天医学与医学工程,2016,29(6):462-468.

[32]梅昕,马凤森,喻炎,等.高分子可降解生物材料的降解研究进展[J].材料导报,2016,30(S1):298-303.

[33]李君涛,陈周煜.可降解生物医用材料研究现状与展望[J].新材料产业, 2016,18(1):32-35.

[34]杨道朋,夏旭.3D打印生物材料研究及其临床应用优势[J].中国组织工程研究,2017,21(18):2927-2933.

[35]管博文,李程程,孟爱民.实验动物替代研究进展[J].生命科学, 2017,29(6): 546-551.

[36]李云飞.医疗器械化学性能检测的重要性分析[J].化工设计通讯, 2017, 43(12):169-171.

[37]陈亮,奚廷斐,王春仁.组织工程医疗产品免疫学评价研究[J].组织工程与重建外科杂志,2009,5(1):56-58.