2.1   运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制的影响   运动有益于健康被大众所熟知，但将运动运用于毒品戒断领域目前正处于起步发展阶段，文章总结了运动戒毒领域的发展概况，见图3。"

抑制控制作为执行功能的重要组成部分，是一个主动的压抑过程，即为实现认知过程的完整性，无关信息被阻止进入工作记忆[11]。抑制控制功能可用于解释不同个体间的认知能力差异，如注意、记忆和理解能力等[12]。在药物滥用领域，抑制控制能力的下降被认为是导致药物依赖的重要标志[13]。关于运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制影响的7篇文献中[14-20]，4篇采用急性运动干预方式[14-17]，3篇采用长期运动干预方式[18-20]，见表1。"

2.1.1   急性运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制的影响   纳入的4篇急性运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制干预的研究中[14-17]，运动干预方式主要以功率自行车为主的有氧运动(3篇)[14-15，17]，高强度间歇训练(1篇)[16]；单次干预时长均为30 min。4篇研究均报道了运动干预强度[14-17]，其中明确了低强度为40%-50%最大心率、中等强度为65%-75%最大心率和55%-75%最大心率、中高强度为75%-95%最大心率、高强度为85%-95%最大心率。现有研究主要采用Go/No Go测试、Stroop测试和相关脑电位等来评估急性运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制的影响效果。WANG等[14]、王艳秋等[15]和YIN等[16]的研究均论证了中等强度有氧运动和中高强度的间歇训练都可显著改善甲基苯丙胺戒断者的抑制功能，并促进其Go/No Go测试和Stroop测试反应时间的缩短和准确性的提高。WANG等[17]在研究中横向对比了低、中、高，不同运动强度对甲基苯丙胺戒断者抑制能力的影响，研究指出相较于低强度和高强度，中等强度有氧运动在Go/No Go测试中反应时最短[(333.96±31.47) ms]、准确性最高[(99.91±0.29)%]、NoGo-N2波幅最大[(?2.72±0.38) μV]。YIN等[16]的研究也观察到中等强度有氧运动(太极拳)对甲基苯丙胺戒断者抑制控制能力的改善，但要指出的是，YIN等[16]研究发现相比于中等强度有氧运动，中高强度的间歇训练在改善甲基苯丙胺戒断者抑制控制准确性方面的效果更好(P < 0.001)。     2.1.2   长期运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制的影响   纳入的3篇长期运动对甲基苯丙胺戒断者抑制控制功能的干预研究中[18-20]，运动干预方式为有氧运动，采用的运动形式主要为功率自行车和康复操。干预周期为10-12周；干预频次为每周两三次；单次运动干预时长均为30 min。以上3篇研究均对运动干预强度进行了报道[18-20]，其中2篇研究只采用了中等强度(65%-75%最大心率) [18，20]，1篇研究采用了中等强度(65%-75%最大心率)和高强度(76%-85%最大心率) [19]。现有研究主要采用Go/No Go测试、功能性近红外成像(fNIRS)、Stroop测试和EEG脑电数据分析来评估长期运动改善甲基苯丙胺戒断者抑制控制功能的效果。 WANG等[18]和CHEN等[19]研究均指出，每周3次，每次30 min，持续12周中等强度的有氧功率自行车运动均能够有效改善甲基苯丙胺戒断者的抑制功能，表现为Go/No Go和Stroop测试中反应时的缩短和准确性的提升；相比与中等强度，持续的高强度有氧功率自行车运动并不能在甲基苯丙胺戒断者的抑制控制上产生有益影响。与WANG等[18]的研究不同，陈一凡等[20]采用每周2次，每次30 min，持续10周的中等强度功率自行车和康复操运动，探究以上两种不同运动形式对甲基苯丙胺戒断者抑制功能的影响。研究并未在功率自行车组上观察到实验前、后Stroop测试的显著性变化(P > 0.05)，但在康复操组上检测到实验后Stroop效应显著小于实验前(校正前P=0.005，校正后P=0.020)，且康复操组在实验后测时大脑右侧腹外侧前额叶氧合血红蛋白浓度与功率自行车组相比呈现显著降低趋势(P=0.052)。功率自行车和康复操均属于有氧运动，且运动干预强度、时间、频率和周期都相同，但两者在对甲基苯丙胺戒断者抑制控制功能的改善效果上存在差异。分析其原因可能在于，相比功率自行车运动，康复操更加灵活多变，更能够调动甲基苯丙胺戒断者对运动的兴趣，这进一步强化了运动所带来的欣快感，因此后者带来的改善效果在一定程度上优于前者。是否还存在其他原因导致以上差异的出现，其内在机制有待进一步探讨。此外，研究也提示对于长期运动干预而言，中等强度有氧功率自行车运动在改善甲基苯丙胺戒断者抑制控制上存在最低的运动频率，即每周3次的运动干预才能有效发挥功率自行车的改善效益。 2.1.3   对运动改善甲基苯丙胺戒断者抑制控制的评述   文章全面总结和系统分析了运动与甲基苯丙胺戒断者抑制控制的关系，对甲基苯丙胺戒断者抑制控制能力的改善，建议急性运动采用30 min以上的中等强度有氧运动或中高强度间歇运动进行干预。对于长期运动而言，采用干预周期10-12周，单次干预时长不低于30 min，每周干预频次两三次的中等强度有氧操课练习或全身性的综合练习；若采用有氧功率自行车运动，建议增加每周练习次数，且以不低于每周3次为宜。 2.2   运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的影响   药物渴求是毒品滥用者对过去体验过的精神活性物质效应的一种难以抑制的渴望[21]。吸毒者个体对毒品的心理渴求是导致其戒断后产生强迫觅药行为直至复吸的重要动因之一[13]。因此，要从根本上戒断毒品，降低吸毒者的药物渴求是关键。在探究运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求影响的13篇文献中[19，22-33]，6篇采用急性运动干预方式[22-27]，7篇采用长期运动干预方式[19，28-33]，见表2，3。"

2.2.1   急性运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的影响   纳入的6篇急性运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的研究中[22-27]，运动干预方式包含有氧运动(3篇)[22，24，27]、抗阻运动(1篇)[26]、舞蹈(1篇)[23]、VR自行车运动(1篇)[25]；单次干预时长为10 min(1篇)[25]、20 min(1篇)[22]、30 min(1篇)[24]、35 min(2篇)[23，27]和40 min(1篇)[26]；其中5篇报道了运动干预强度[22-24，26-27]，4篇指出中等有氧运动强度为65%-75%最大心率、高强度有氧运动为75%-85%最大心率[22-24，27]，1篇明确抗阻运动低强度为30%-35% 1RM、中等强度为55%-60% 1RM、高强度为75%-80% 1RM[26]。现有研究主要采用视觉模拟评分表、药物线索反应测试和功能性近红外成像等评估急性运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的影响效果。 龚丹等[22]、ZHOU等[23]和CHEN等[24]的研究均论证了中等强度有氧运动可显著改善甲基苯丙胺戒断者药物渴求，表现为与药物渴求相关的视觉模拟评分显著降低。QI等[25]研究指出仅10 min虚拟现实竞技自行车运动就可显著降低甲基苯丙胺戒断者对药物的渴求，且观察到运动干预前，在药物相关和中性线索下，被试双侧背外侧前额叶皮质和眶前叶皮质呈现激活态势；而运动干预后药物相关线索并没有引起被试双侧背外侧前额叶皮质和左侧眶前叶皮质的激活。由此可见，急性虚拟现实竞技自行车运动减少了与甲基苯丙胺戒断者大脑激活相关线索诱导的渴求。另外，虚拟现实竞技自行车运动后，被试背外侧前额叶皮质和眶前叶皮质的血流动力学反应显著降低(P < 0.05)、前额叶皮质和运动皮质之间的功能连接增加(P < 0.05)。彭波等[26]的研究发现，中等强度的抗阻训练对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的改善效果最佳。与ZHOU等[23]的研究结果不同，陈一凡等[27]在研究中虽也采用单次运动时长为35 min的有氧运动，但仅观察到高强度有氧运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的改善效益，而中等强度有氧运动的改善效果并不显著。进一步分析发现，两者所采取的有氧运动形式不同，ZHOU等[23]要求被试在跑步机上完成有氧运动，而陈一凡等[27]则要求被试在功率自行车上进行，这可能造成两者研究结果出现差异。另外，陈一凡等[27]研究纳入的被试均为男性，而ZHOU等[23]的被试均为女性，两者性别上的差异可能也是导致其结果出现差异的原因。以上研究结果提示，急性有氧运动运用于甲基苯丙胺成瘾者的药物戒断，应注重其运动方式的选择和患者性别的差异。 2.2.2   长期运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的影响   纳入的7篇长期运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的研究中[19，28-33]，运动干预方式包括有氧运动(4篇)[19，28，31，33]、抗阻运动(1篇)[29]、有氧联合抗阻运动(2篇)[30，32]；干预周期为8-24周，单次干预时长为10-60 min；干预频次为3-5次/周；6篇研究报道了运动干预强度[19，28-30，32-33]，其中5篇包含中等强度[19，28-30，33]，2篇包含高强度[19，33]，1篇采用递增负荷强度[32]。现有研究主要采用视觉模拟评分表、苯丙胺渴求量表、药物渴求度问卷和脑电检测来评估长期运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的改善效果。 王东石等[28]、李可峰等[29]和李松洋[30]研究表明中等强度有氧运动、中等强度抗阻训练和中等强度有氧联合抗阻训练均能够对甲基苯丙胺戒断者的药物渴求产生显著改善效益。ZHANG等[31]研究指出每周5次、每次50 min，持续24周的太极拳运动不仅能够有效降低甲基苯丙胺戒断者的药物渴求，还对患者平衡控制能力、心理健康和特质焦虑等方面存在改善效果，提升了患者的整体健康感。WANG等[32]研究发现持续8周的递增负荷有氧联合抗阻训练对甲基苯丙胺戒断者药物渴求和身体炎症有明显的改善作用，表现为运动后被试视觉模拟评分表和苯丙胺渴求量表得分均显著降低(P < 0.001)，且体内白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β水平也均呈现显著降低态势。赵琦等[33]和CHEN等[19]采用有氧功率自行车的运动形式，对比了中等和高强度有氧运动对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的影响。前者在研究中观察到中等和高强度的有氧运动均可显著降低戒断者的药物渴求，而后者在研究中仅观察到高强度有氧运动的改善效益，中等强度有氧运动的改善效果并不显著。进一步分析发现，两者的单次运动干预时长不同，且对于高强度的衡量标准存在差异。赵琦等[33]实验单次运动时长为40 min，高强度定义为80%-85%最大心率，而CHEN等[19]实验单次运动时长为30 min，高强度定义为76%-85%最大心率，以上差异的出现可能是导致实验结果不相一致的原因。 2.2.3   对运动改善甲基苯丙胺戒断者药物渴求的评述   文章对运动与甲基苯丙胺戒断者药物渴求的关系进行了系统梳理和分析，对甲基苯丙胺戒断者药物渴求的的改善，建议急性运动采用运动时长10-40 min，中等强度(65%-75%最大心率)有氧运动或中等强度(55%-60% 1RM)抗阻力运动进行干预，对于男性戒断人群而言运动强度可适当偏高，但尽量控制在85%最大心率以内。长期运动干预建议采用运动周期8-24周，单次运动时长10-60 min，每周运动频次3-5次的中、高强度功率自行车、跳绳、慢跑、太极拳和器械抗阻力练习等方式进行干预。 2.3   甲基苯丙胺成瘾及改善机制    2.3.1   成瘾机制    中脑——边缘多巴胺系统介导成瘾发生的生理学机制：多巴胺作为大脑奖赏机制中的关键性神经递质，与药物成瘾紧密相关。众所周知，大脑存在4条多巴胺作用通路，即黑质-纹状体与结节-漏斗通路、中脑-边缘与中脑-皮质通路。其中，中脑-边缘通路是参与奖赏的核心，可调控机体的成瘾行为[34]。具体而言，由中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元投射到边缘系统的伏隔核、杏仁核和下丘脑的弓状核以及中脑导水管周围灰质等区域，以上脑区神经递质的相互协调，是大脑产生奖赏效应的基础[35]。体内多巴胺在正常情况下被储存于神经末梢突触前膜的囊泡中，当其被释放入突触间隙后，可与突触后膜的相关受体结合产生生理效应。同时释放出的多巴胺又能被突触前膜上的多巴胺转运体重摄取，使其浓度维持在适宜水平[36]。突触前膜对多巴胺的释放和重摄取处于动态平衡，这为多巴胺参与机体各类生理活动，产生生理效应提供了保障。甲基苯丙胺经吸食进入体内会使奖赏区域中的多巴胺神经系统和多巴胺神经元上的痕量胺相关受体被过度激活，其结果会导致与药物渴求相关奖赏通路中的多巴胺释放被促进而回收被抑制[37-38]。具体来说，甲基苯丙胺进入体内可与多巴胺转运体结合进入突触前膜加快前膜内多巴胺的释放，同时，又与单胺类转运体结合抑制多巴胺的重摄取，最终造成神经末梢内多巴胺的耗竭[39]。以上结果在对甲基苯丙胺成瘾大鼠的研究中得到证实[40]。此外，甲基苯丙胺进入机体引起多巴胺神经元兴奋，导致被投射区多巴胺分泌量的增加，这也进一步打破了原有脑区神经递质的平衡，从而致使其他神经递质，如5-羟色胺、γ氨基丁酸和谷氨酸等分泌量的变化，这些神经递质的变化也被证实与药物成瘾和相关病理表现存在关联[41-42]。 伏隔核谷氨酸信号通路介导成瘾发生的分子机制：谷氨酸是一种多功能氨基酸，不仅参与机体的消化和免疫还与大脑健康紧密相关。谷氨酸作为大脑最主要的兴奋性神经递质，其多存在于大脑皮质、杏仁核和海马等区域，且投射兴奋纤维到伏隔核和中脑腹侧被盖区等脑区，独立于中脑——边缘多巴胺系统参与到药物的奖赏过程中[43]。众所周知，与药物成瘾相关的奖赏系统主要涉及大脑的伏隔核区。研究证实，存在于伏隔核中的谷氨酸信号通路是调控戒断后机体再次寻求药物的关键，其机制在于该区域含有大量的谷氨酸能神经突触，通过影响中型多棘神经元并受细胞和分子改变的控制实现对药物成瘾的应答[44]。另外，研究发现可卡因持续给药后，伏隔核内神经元对谷氨酸系统的刺激反应性降低，改变了谷氨酸受体亚型和剪接变异体的表达，最终促进了伏隔核区谷氨酸的释放[45]。此外，在急性甲基苯丙胺重复给药动物模型中也观察到大脑伏隔核区谷氨酸的过度释放现象[46]。进一步分析发现，以上现象的机制在于成瘾性药物摄入，打破了谷氨酸Ⅰ型转运体在体内的动态平衡，而该转运体主要负责对细胞外谷氨酸的重吸收[47]。过多的谷氨酸释放会导致神经元的过度激活，进而对大脑特定脑区造成不可逆的永久性损伤，这也可能是药物成瘾者在戒断后频繁复吸的原因。 谷氨酸除独立的参与到药物奖赏外，还可通过介导多巴胺实现机体对药物成瘾的依赖。具体而言，中脑腹侧被盖区中的多巴胺神经元接受来自脑桥大脑脚、下丘脑和内侧前额叶皮质等脑区的兴奋性谷氨酸投射，刺激中脑腹侧被盖区谷氨酸受体，可调节伏隔核和前额叶皮质部位多巴胺的释放[43]。以上部位多巴胺释放量的增加会对大脑海马和纹状体区域谷氨酸代谢产生影响，其结果是导致以上脑区细胞外谷氨酸含量增加，并进一步激活谷氨酸离子受体，致使细胞内钙离子含量递增，而钙离子则可引起钙离子依赖的磷酸酯酶、蛋白酶和相关内切酶过度活化，继而对细胞形态及其遗传物质造成损伤，最终影响相关脑区的功能，导致药物成瘾[48-49]。此外，过度活化的谷氨酸离子受体也可通过增加体内一氧化氮的形式介导甲基苯丙胺神经毒性的发生[48]。 有研究全面总结了成瘾的发生机制[50]，见图4。"

2.3.2   改善机制    运动调节多巴胺合成及其受体信号通路改善药物成瘾的生理学机制：运动可以通过调节与大脑奖赏相关区域多巴胺的合成和相关受体信号通路，如多巴胺D1/D2/D3受体，改善甲基苯丙胺戒断者的成瘾症状。众所周知，长期吸食甲基苯丙胺会使吸毒者中脑边缘功能衰减，导致戒断后大脑内源性多巴胺释放量急剧降低，诱发各类戒断症状[51]，具体机制见图5。"

运动干预能够通过促进腹侧背盖区酪氨酸羟化酶的表达，进而刺激多巴胺受体偶联蛋白的表达，实现对大脑相关奖赏区域多巴胺合成的促进。GREENWOOD等[52]对344只成年雄性Fischer大鼠进行了研究，将大鼠随机分为2组，一组为运动组，实验期间进行自愿转轮运动，另一组为对照组，实验共持续6周[52]；研究观察到6周的自愿转轮运动，改变了大鼠中脑边缘奖赏通路中与奖赏和多巴胺能神经传递相关的基因转录水平。具体而言，与对照组大鼠相比，运动组大鼠中脑腹侧被盖区的酪氨酸羟化酶mRNA水平显著升高(P < 0.002)，伏隔核阿片受体基因表达增加(P < 0.04)，伏隔核尾侧KOR基因表达增加(P < 0.02)。相关研究证实阿片受体的激活可以促进伏隔核中多巴胺的释放，自愿运动后大鼠伏隔核中阿片受体基因表达和多巴胺合成量的增加最终会增强伏隔核中多巴胺的神经传递[53]。以上研究结果提示，运动诱发的这种改变在某种意义上起到了与甲基苯丙胺类似的作用，减缓了药物戒断初期由于患者体内多巴胺急剧减少而出现的戒断综合征。 另外，甲基苯丙胺经吸食进入体内可通过血脑屏障，促使对应脑区囊泡内多巴胺释放，使胞外多巴胺浓度急剧增长。胞外多巴胺与细胞膜中多巴胺D1受体结合通过环磷酸腺苷→蛋白激酶A→环磷酸腺苷反应结合蛋白途径，最终影响核内DNA转录，导致药物成瘾发生[54]。运动则可有效调控以上过程，具体而言，运动能够通过调控蛋白激酶A抑制剂，影响多巴胺D1受体介导的蛋白激酶A信号通路，通过抑制蛋白激酶A从而影响环磷酸腺苷反应结合蛋白，最终减少戒断者的觅药行为[55]。此外，运动也可通过影响多巴胺D2/D3受体，实现对药物成瘾的调控，LEE等[56]证实多巴胺D2/D3受体可用性与甲基苯丙胺戒断者自我报告的用药冲动呈负相关。动物研究中也观察到运动干预增加了大鼠大脑纹状体多巴胺D2/D3受体可利用率，有效降低了甲基苯丙胺成瘾小鼠对药物的渴求[52，57]。 运动调节谷氨酸影响药物成瘾的分子机制：谷氨酸能系统信号传递的改变与药物成瘾者的觅药行为和复吸渴求存在关联[58]。众所周知，成瘾性药物进入体内会打破机体谷氨酸内环境的稳态，致使胶质细胞谷氨酸转运体水平下调，增加机体对药物相关刺激的敏感性[59]。运动能够使机体的谷氨酸水平恢复正常，保护因长期吸毒导致的药物对谷氨酸受体的过度刺激[60]。REAL等[61]研究证实，大鼠在强迫跑步机运动后，大脑纹状体代谢型谷氨酸受体2/3基因表达量增加，同时谷氨酸受体突触可塑性也发生了改变，这直接导致大鼠脑内谷氨酸能系统信号传导被抑制，最终表现为药物易感性降低。运动也可通过影响大脑红核区细胞c-fos基因表达，激活谷氨酸神经元亚群的形式实现对药物成瘾的调控[62]。大脑红核区主要由两部分组成，即背外侧小细胞部分和背外侧大细胞部分，其中背外侧小细胞部分中的大多数神经元是γ-氨基丁酸，而背外侧大细胞部分则主要是谷氨酸能神经元[63]。背外侧大细胞部分谷氨酸神经元投射到中脑腹侧被盖区并与该区域多巴胺神经元形成突触[64]。运动可激活背外侧大细胞部分中的谷氨酸神经元亚群，产生奖赏效应，实现对药物渴求的改善。如HE等[62]将8-16周龄C57B/6小鼠进行为期10 d，2 h/d的自由转轮运动，观察到在实验过程中阻断小鼠大脑红核至中脑腹侧被盖区谷氨酸途径，会终止运动的奖赏效应，但通过运动或直接刺激该通路可显著减少小鼠在可卡因自我给药期间的药物摄入量，并减少在戒断期间对药物的渴求。此外，KATSIDONI等[65]的研究还证实，运动在激活投射到中脑腹侧被盖区的背外侧大细胞部分谷氨酸神经元后，在功能上也增强了该区域多巴胺神经元的活性，这可能介导了戒断后期机体对药物渴求的抑制。"