2.1   AHN研究概况   成年神经发生指的是在整个生命过程中都会有从神经干细胞或神经祖细胞所产生的神经细胞类型[4]。这一新的概念颠覆了长期以来的观念，即成年人的大脑没有能力产生新的神经元。在正常情况下，成年神经发生能够在侧脑室的三角下区和海马齿状回的亚颗粒区被检测到。在海马齿状回的神经发生，称之为AHN，其新生神经元可与齿状回颗粒细胞的神经网络相结合，因此海马回路的可塑性要依赖于AHN[5]。AHN是海马三突触回路结构和功能可塑性的基础。三突触回路是指联络内嗅区皮质与海马的结构，具有特殊功能，始于内嗅区皮质，轴突走向齿状回的颗粒细胞(称穿通回路)，与其树突形成第1个突触联系；颗粒细胞的轴突形成苔状纤维，与海马CA3区锥体细胞的树突形成第2个突触联系；CA3区锥体细胞发出的侧支与CA1区的锥体细胞形成第3个突触联系；CA1区锥体细胞的轴突再至内嗅区联系。此回路与记忆功能有密切关系，是学习和记忆的重要基础，三突触回路中成年海马神经干细胞存在于海马齿状回的亚颗粒区。AHN已被证实在啮齿类动物、非人类灵长类动物及人类中都存在[6]。此外，新出生的齿状回颗粒细胞被认为有助于提高依赖于海马的功能，如学习和记忆能力，特别是模式分离——其定义是在信息处理中将一组相似的输入模式转换为一组不太相似的输出模式的能力[7]。  与年龄相关的神经退行性疾病中AHN会减少，如阿尔茨海默症和帕金森病，而这些疾病都伴随着认知能力的下降[8]，因此，促进AHN已成为治疗这些疾病和延缓或停止脑衰老的新方案，如何促进AHN已引起许多神经科学家的关注。哺乳动物大脑的AHN是一个动态的过程，受到了许多内外因素的调控[9]，AHN代表了成年哺乳动物大脑的再生能力，是大脑可塑性的一种显著形式。有趣的是，最近的研究表明，体育锻炼调节了神经祖细胞的增殖、分化、存活和成熟，并且运动诱导的AHN与认知改善之间呈正相关关系[10]。 2.2   阿尔茨海默症研究概况   阿尔茨海默症具有复杂的病理生物学特征，是一种常发生在老年和老年前期的慢性中枢神经系统退行性病变，属于痴呆形式中最常见的一种。阿尔茨海默症是一种复杂的异质性疾病，其发病与多种因素的参与有关，包括遗传因素、免疫因素和环境因素等；目前主要有β-淀粉样蛋白理论、Tau蛋白理论、神经和血管理论等。细胞外β-淀粉样蛋白沉积为神经性斑块，细胞内高磷Tau蛋白沉积为神经性纤维缠结，它们仍是阿尔茨海默症诊断的主要神经病理学标准。然而，最近的一些基本发现强调了其他关键的细胞和分子过程的重要病理作用，尽管如此，目前还没有任何有效的治疗方法存在，许多三期临床试验也未能证明其疗效。 大多数阿尔茨海默症病例发生在65岁以后，属于晚发性阿尔茨海默症；而65岁以前发生的病例则少得多，占所有病例的不到5%，属于早发性阿尔茨海默症[11]。1%-2%的阿尔茨海默症是通过常染色体显性遗传方式遗传的，并可表现为发病年龄极早、进展速度较快，有时还与在散发型阿尔茨海默症中较少见到的其他神经系统症状有关[12]。阿尔茨海默症的临床症状包含精神行为异常、日常生活能力减退，尤其是学习与记忆等认识功能障碍。然而，现在诊断阿尔茨海默症的神经病理特征为β-淀粉样蛋白在细胞外是否以弥漫性和神经样斑块的形式沉积，以及是否存在由高磷Tau蛋白聚集组成的神经纤维缠结[13]。 阿尔茨海默症引起的痴呆与整个病程中进行性残疾的发生有关，主要表现为学习与记忆能力等认知功能的持续性、进行性下降，最终发展为认知功能全面毁损、生活完全不能自理直至死亡，一般发生在症状出现后5-12年内[14]。目前迫切需要一种能够预防或减缓疾病发展速度的疾病化治疗方法，但遗憾的是，迄今为止还没有这种方法。阿尔茨海默病药物开发的历史一直受到似乎无穷无尽的中期到晚期临床试验失败的困扰，尽管如此，近年来在阐明阿尔茨海默症潜在病理生物学的关键方面已经取得了重大进展。 尽管阿尔茨海默症临床症状背后的确切神经生物学机制仍不清楚，但大脑中与学习和记忆有关的区域，如海马和前额叶皮质，出现了严重的神经元丢失，这在阿尔茨海默症大脑中是很明显的。转基因阿尔茨海默症小鼠模型显示，海马依赖的学习和记忆任务(如空间学习、物体识别和情境恐惧条件反射)存在缺陷。通过与家族性阿尔茨海默症相关的蛋白(如突变的淀粉样前体蛋白和早老性蛋白)转基因动物模型部分概括了阿尔茨海默症的病理，但由于转基因的过度表达，动物也有不相关的表型，对其中几种模型的成体海马神经发生进行了研究，得到了相互矛盾的结果。因此，基于使用这些动物模型的研究进行解释应该谨慎对待[15]。淀粉样前体蛋白和Tau的积累会导致突触和神经元的缺失，这被认为是导致认知功能损伤的原因之一。阿尔茨海默症对人类AHN的影响是有限的，并且存在一定的争议。一些研究报道，阿尔茨海默症患者的AHN和神经元成熟受到抑制，而胶质细胞发生则增加[16]；另一方面，有报道称阿尔茨海默症患者AHN增加[17]，这些差异可能反映了阿尔茨海默症的不同阶段可能具有病理的异质性。此外，所有相关的人类阿尔茨海默症研究都依赖于患者去世后标记蛋白的表达来反映神经发生，而这些标记蛋白在这种条件下可能并不准确。在未来的人类研究中，使用不同的技术方法定量测量成年神经干细胞、中间祖细胞和新生细胞的数量，使用免疫组织化学双标记、BrdU标记或基因组DNA中14C的检测将是必不可少的[18]。同样的，使用阿尔茨海默症动物模型的研究显示，阿尔茨海默症病理对AHN的影响也因使用不同的阿尔茨海默症模型转基因小鼠系及其年龄而异，几种具有明显基因突变的阿尔茨海默症小鼠模型已被发现在AHN和神经元成熟过程中存在损伤[19]。然而，相反的是有研究发现阿尔茨海默症小鼠海马齿状回区细胞增殖增加[20]，细胞增殖增加的时间相对较早(3-6个月大)，而增殖增加可能不是神经发生的增加，而是神经胶质细胞发生的增加，提示阿尔茨海默症病理的影响确实可能因阿尔茨海默症的阶段和遗传背景而不同。因此，已知的阿尔茨海默症遗传危险因素可以影响成年海马的神经发生，进一步研究阿尔茨海默症的其他遗传危险因素可能有助于通过AHN了解阿尔茨海默症病理的异质性神经发生。 2.3   运动与AHN   越来越多的证据表明，体育锻炼不仅能增强个人的身体健康，而且能增强认知和其他大脑功能。研究表明，体育锻炼可以提高身体素质、记忆力、注意力和阅读能力，从而提高儿童的学业成绩[21]。大规模研究证实，心血管健康与智力水平呈正相关[22]。此外，在成年早期的心血管健康状况甚至可以预测个人未来的社会经济地位和教育程 度[23]。一项荟萃分析研究表明，健康成年人进行1-12个月的锻炼，在记忆力、注意力、处理速度和执行功能方面都能有所提高[24]。此外，无论是急性的还是长期的体育锻炼都能改善健康老年人和有认知障碍老年人的身体表现、执行功能和整体认知能力[25-26]。 来自动物研究的证据表明，海马神经发生的增强可能是运动对认知功能有益影响的基础。在啮齿类动物的研究中发现，自主跑步运动显著增加了齿状回内源性神经前体细胞的增殖并改善了空间学习记忆能力[27]。此外，跑台运动(强迫运动)可以通过强度依赖的方式调节海马神经发生。结果表明，乳酸阈强度以上的跑台运动可显著促进AHN，而乳酸阈强度以下的跑台运动可提高新生神经元的存活率和成熟度，有利于空间记忆[28-29]。此外，自主转轮运动可以增加小鼠海马棘突的活力和蘑菇状棘突的密度，促进棘突的生长，从而调节新生神经元的成熟和更好的融入到海马回路中[30]。令人震惊的是，运动增强了海马齿状回长时程增强的振幅，并提高了小鼠的学习能力，其特点是具有更快的信息获得能力，及在Morris水迷宫测试中具有更好的学习表现[31]。因此，体育锻炼可能参与调控AHN，包括其增殖、分化、存活、成熟和功能。  综上所述，运动对人类和动物的认知都有好处，并能促进啮齿动物齿状回的神经发生。然而，运动诱导的海马神经发生是否是体育运动对认知带来有益影响的基础？利用神经发生抑制和免疫荧光标记技术的研究提供了有价值的信息，局部照射抑制海马神经发生可导致认知功能障碍，而3周轮转可改善认知功能障碍[32]。另一项使用慢病毒方法研究齿状回抑制神经发生的研究表明，抑制海马神经发生后会损害认知，并导致空间记忆能力下降，甚至损害物体识别能力[7]。此外，有关即刻早期基因的研究证实，新生的齿状回颗粒细胞可能会被优先招募到神经电信号回路中，从而介导空间信息处理和记忆形成[33]。 然而，其他研究得出了不同的结论。在Morris水迷宫和Y迷宫实验中，通过局灶性电刺激消除海马神经发生会损害情景恐惧条件反射和齿状回突触可塑性，但对空间学习记忆能力并没有影响[34]。在有或没有平台的水迷宫中游泳都能促进海马神经发生，但只有通过平台定位训练才能激活新生的神经元[35]。在某种程度上，这些相互矛盾的结论是可解释的，空间处理依赖于背侧海马，而焦虑相关的行为更多地依赖于中央海马[35]。不同的辐射区域和不同的辐射程度可能是影响认知结果的主要因素[35]，当然也有可能存在不同的机制来调节神经发生以及激活神经元。某些依赖于海马体的任务需要神经发生，而其他依赖于海马体的任务则不需要神经发生，因此，成年海马新生的齿状回颗粒细胞的激活可能是情境特异性的[36]。虽然游泳是增加海马神经发生的敏感刺激，但它可能并不是激活这些新生成年神经元的敏感刺激。 反转录病毒标记和狂犬病毒介导的跨突触逆行追踪技术能够定义和量化新的神经元传入输入，为进一步了解运动诱导的神经发生奠定了基础。近年来的研究表明，自主转轮运动调节了成年神经元突触前连接的局部神经元间或皮质下的长期投射神经元，并增强了神经内皮质的神经支配。然而，运动诱发的神经发生可能对一些但不是所有的海马依赖认知有显著影响[37]。最近的证据显示，新生的成年神经元可以通过调节兴奋-抑制平衡间接地编码和储存记忆[38]。 总之，体育锻炼可以通过增加AHN、上调区域间神经和神经网络的重组来提高认知能力，它代表了海马区和其他区域的一种结构和网络可塑性，从而改善了神经间的连接。 2.4   运动诱导AHN的机制   有研究表明，将来自非神经源性脑区的成年祖细胞移植到神经源性脑区时，其会表现出自我更新的多重潜能，并能在特定区域的背景下进行分化，这表明微环境在提供和调节成年脑的命运决定方面起着至关重要的作用[39]。将这种微环境称为神经源龛，其可能有特定的因素对新神经元的分化和合并起作用[40]。海马齿状回的亚颗粒区在支持多潜能神经祖细胞增殖和分化方面具有特殊的作用，除了祖细胞外，还有成熟的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等，这些细胞可能提供了一些神经源性微环境的成分，有助于调节运动诱导的AHN[41]。有学者认为，运动可以增加海马中神经营养因子的含量，调节小胶质细胞的极化状态，从而改善海马神经所处的内环境，促进AHN[42]。  星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的细胞类型，它通过三突触与神经元连接(星形胶质细胞和神经元轴突终末、树突和胞体的突起共同构成三突触结构，调节神经元的活动，参与突触结构的重塑)[43]。星形胶质细胞还通过末梢包围血管，这使得星形胶质细胞、神经元和血管能够作为功能单位一起工作[44]，因此星形胶质细胞在血管和神经元之间起到了传递信息和运输物质的桥梁作用，这提示星形胶质细胞在促进成体海马神经前体细胞神经元分化和成体新生神经元整合中起着重要的作用[45]。有证据表明，运动显著增加了海马和大脑其他区域星形胶质细胞的数量，延长了海马星形胶质细胞的寿命[46]。此外，运动还能引起星形胶质细胞内转运体的可塑性变化，如提高葡萄糖转运蛋白1的表达，以应对神经活动增强所引起的葡萄糖需求的增加[47]。总的来说，运动对星形胶质细胞的影响可能是运动诱导海马神经发生潜在机制的部分原因。  神经源龛中的血管可以通过提供血液循环和相关分泌因子来调节神经干细胞的活动。各种形式的脑血管功能不全，如血供减少或皮质区微血管完整性受损，都可以导致认知功能下  降[48]。此外，海马齿状回的亚颗粒区的增殖细胞和神经祖细胞与血管系统密切相关，说明血源性因子可能对成年神经祖细胞有直接影响[49]。事实上，在年轻小鼠的血液中发现的生长差异因子11会导致衰老小鼠的血管重构和神经发生[50]。此外，血管内皮生长因子是内皮细胞分泌的一种调节血管生成的常见因子，运动可能通过增强血管内皮生长因子表达，改善海马齿状回的亚颗粒区的神经生成，诱导海马神经生成，从而在一定程度上改善认知功能[51]。相反，血管内皮生长因子阻断物可消除运动诱导的神经发生[52]。  神经源龛由局部间神经元和远端皮质或皮质下区域的轴突输入所支配[53]，神经递质和其他因素的释放，通过传入可能对神经前体细胞在干细胞谱系的不同阶段进行调节[41]。许多不同的神经递质，如5-羟色胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸等，在运动诱导的海马神经发生中起作用。在成年海马齿状回的亚颗粒区中，来自局部间质神经元的γ-氨基丁酸在海马神经发生的初始阶段可能会对成熟颗粒神经元具有去极化作用[54]。γ-氨基丁酸对成体齿状回颗粒细胞的存活和成熟具有重要作用[55]。而运动诱导的脑源性神经营养因子表达和AKT信号通路的激活则激活了转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白[56]。5-羟色胺在运动诱导的神经发生中也有重要作用，因为5-羟色胺 3受体的刺激促进了神经发生，而5-羟色胺 3受体亚单位缺失会导致运动诱导的海马神经发生和抗抑郁作用的丧失[57]。谷氨酰胺受体的一种类型，即N-甲基-d-天冬氨酸受体参与了增加运动诱导的长时程增强过程[58]；长时程增强的诱导依赖于N-甲基-d-天冬氨酸受体的激活，竞争性拮抗剂可以阻断其作用[59]。此外，运动还能上调N-甲基-d-天冬氨酸受体亚型NR2b的mRNA水平，增强齿状回中脑源性神经营养因子的表达，提示局部神经元或神经源龛外神经元的谷氨酸和脑源性神经营养因子分泌增强可能参与了运动诱导的AHN的调节[60]。 此外，BERGAMI等[53]强调，在啮齿动物新生的齿状回颗粒细胞成熟过程中存在一个重要的时间窗。在这段时间内，新生神经元对丰富的环境和体育锻炼等刺激最为敏感，并表现出比成熟齿状回颗粒细胞更强的突触可塑性，这可能与较低的长时程增强诱导阈值和较高的长时程增强振幅有关[61]。这种可塑性的短暂增强可能为运动干预实施的时机提供一个基本的理论基础，从而产生最佳的治疗效果。现有文献显示，小鼠和大鼠神经元的出生时间窗分别为2-6周龄和4-6周龄[61]。值得注意的是，如果上述假设被证明是正确的，由于人类有丝分裂分裂率较低，成熟时间较长，人类的临界时间窗可能会晚于啮齿动物，而且人类的时间周期可能比啮齿动物更长。因此，了解人体关键时间窗的细节，对于运动干预延缓或停止大脑衰老，获得最佳治疗效果，以及开发神经退化性疾病或精神障碍的辅助治疗策略，具有重要的意义。 海马神经发生随着年龄的增长而减少，这可能是与衰老相关的阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病相关的认知障碍的基础[62]。此外，海马神经发生减少是啮齿动物应激和抑郁模型的一个显著特征[63]，有趣的是，一些抗抑郁治疗可以增强海马神经发生，并诱导长时程增强[64]。越来越多的证据表明，促进成体神经发生可以改善认知，如模式分离和空间记忆[65]，因此海马神经发生的改善有望延缓或停止这些疾病的认知能力下降。体育锻炼可以使大脑的血流量增加，恢复神经源龛，增强海马神经再生和神经可塑性，从而抵消衰老的负面影响。最近的Meta分析报告表明，老年人经常进行体育锻炼可以提高认知能力，对阿尔茨海默症具有一定的保护作用，建议阿尔茨海默症的药物治疗和轻度认知障碍应与运动干预相结合[66]。在Tg4-42阿尔茨海默症小鼠模型中，体育活动可以延缓海马神经退行性变，挽救空间记忆缺陷[67]。此外，体育锻炼已经成为一种有效的、低成本的、低技术含量的预防或减缓衰老过程中认知能力下降以及与衰老相关的神经退行性疾病的方法。 "