社长的话

组织工程化细胞、工程化材料、工程化组织结构：《中国组织工程研究》杂志关注的研究热点与进展（2024-5月）
• 1   组织工程研究的概念
  

  利用生物材料、生物工程技术及细胞培养等方法，重建、修复或替代受损组织和器官的科学研究。组织工程研究的目的是为特定组织的形成、维持或成熟提供适当的环境，使细胞和组织能够发挥其生物学功能。

  2   组织工程研究发展的3个阶段[1]

  组织工程研究1.0：从具有高再生能力幼畜的原代细胞中培养制造组织。
  组织工程研究2.0：将细胞接种到生物材料支架中，直接植入或使用生物反应器培养以达到一定的功能水平。引入了组织再生的概念，意味着支架设计将成为新组织形成的框架支撑体。
  

  组织工程研究3.0：随着人类诱导多能干细胞的出现，开始了利用人体特异性细胞和支架，构建个性化的再生器官，并恢复原始组织的解剖结构和功能，同时将个性化方法扩展到使用器官芯片的体外建模中。

  3   组织工程研究的最新进展

  3.1   工程化细胞
  3.1.1   热点关键词   细胞来源、细胞培养、成体干细胞、细胞重编程、基因编辑、生物反应器、多组学分析、细胞信号调控、细胞工程、代谢工程。
  3.1.2   热点问题
  (1)组织细胞对力学信号的感应、传递与解析对骨代谢的影响：成骨细胞在力学信号感应过程中发挥着重要调控作用，已成为骨重塑力学调控的新机制。
  (2)细胞外基质黏弹性性能对细胞行为的影响：基质的黏弹性调节相同细胞的进程，并促进在二维和三维培养微环境中弹性水凝胶产生的作用。细胞-基质相互作用，这些相互作用如何更好地调节细胞内力学敏感的分子路径尚需探索。
  (3)人关节软骨细胞和间充质及基质细胞在生理相关条件下可否新生软骨：补充生长因子或在生物反应器中培养，可以增强工程化新软骨的细胞外基质产生，并提供足够的机械阻力。将软骨培养物中的细胞外钙提高到生理相关水平，是否会为软骨再生提供一种简单的替代方案？
  (4)组织工程软骨体外矿化与内皮细胞的迁移和增殖：通过软骨内骨化研究组织工程骨，需要生成经过血管化和重塑的软骨模板，实现有效的软骨血管化仍然是挑战性的难题。
  (5)人成骨细胞系中成骨标志物的表达：枯草芽孢杆菌和乳酸球菌单独或与维生素D结合如何调节和参与人成骨细胞系骨化过程的基因转录？
  (6)复杂曲率场中的骨细胞：细胞如何在一定尺度上对复杂的细胞外几何形状做出反应？
  (7)人类诱导多能干细胞衍生的叶静脉导向构建具有组织样功能的心脏：细胞-水凝胶混合物重塑高度排列和密集的组织，实现人类诱导多能干细胞衍生的叶静脉导向构建具有组织样功能的心脏，随着时间推移如何具有明显的结构和功能？
  (8)机械调控蛋白转导人多能间充质细胞对具有不同亲水性和刚度的衍生聚合物薄膜的反应：机械转导过程中细胞将外部环境施加的物理刺激转化为生化途径，协调细胞的形状和功能，如何发现更多导致信号级联反应的分子事件？
  (9)炎症介导的牙髓干细胞在成牙细胞分化过程中的关键调节因子：牙髓干细胞在成牙细胞分化过程中一般发生在炎症背景下，炎症和牙齿组织再生之间的联系，如何通过增强牙髓干细胞介导体外牙本质生成来确定？
  (10)无标记显微镜系统和机器学习评估间充质干细胞的分化：间充质干细胞的分化状态直接影响最终培养组织的质量，低纯度干细胞会导致瘤问题，如何精确控制间充质干细胞的分化程度？
  3.1.3   小结[1]   ①组织工程学的重要问题之一是组成天然组织的各种不同细胞类型的共培养；②调节细胞功能和重塑细胞环境需要正确的细胞表型；③决定工程组织生物保真度的一个关键因素是其分子结构和功能表型的成熟度，成熟的工程组织有助于促进对疾病表观遗传调控的理解；④近年的研究发现： a)发育工程-可使用发育线索和延长培养时间；b)仿生工程-可复制体内环境，如物理刺激、3D培养、多种细胞类型；c)生物活化-可激活某些途径，如内源性信号传导、环境刺激和转录组因子；这3点发现更促进了科学家对工程化细胞深入研究的兴趣。

  
  

  3.2   工程化材料

  3.2.1   热点关键词   生物材料、新型化学材料、生长因子、生物力学 、药物递送、生物活性材料、生物材料界面、智能材料、仿生材料、生物可降解材料、多功能材料、纳米材料、生物印迹材料、载体材料。
  3.2.2   热点问题
  (1)不同表型巨噬细胞调控生物材料植入后的免疫环境：①巨噬细胞的变化发生在从简单吞噬细胞到炎症和组织再生的过程中；巨噬细胞在植入生物材料生物相容性和降解中至关重要；②异物免疫反应由巨噬细胞和异物巨细胞组成，参与植入医疗器械、假体或生物材料后的终末期炎症和伤口愈合反应；③由生物材料支架驱动的免疫介导组织再生，使生物材料工程操纵适应性免疫系统可能支持开发促进局部和全身促再生的免疫应答，最终刺激组织修复。
  (2)在丝素蛋白支架上共培养人角质形成细胞和成纤维细胞外泌体：如何避免过度释放血管生成因子及生长因子，寻找合成或天然聚合物的皮肤等效物的作用？
  (3)用于平行监测水凝胶包埋细胞培养物的3D打印微流控灌注系统：如何验证水凝胶模拟细胞外基质，测试水凝胶的能力？
  (4) 3D打印方法直接和间接制造锌掺杂生物活性玻璃/聚己内酯混合支架用于骨再生：基于生物活性玻璃和聚己内酯的新型有机-无机杂化物，如何将高生物活性和多功能生物活性玻璃与临床骨再生相关联？
  (5)柔性磁电膜原位活化增强骨缺损修复：非侵入性激活促进骨骼生长的生物材料将如何修复骨骼？
  (6)骨衍生羟基磷灰石复合材料与绿茶多酚还原氧化石墨烯及人间充质干细胞的自发成骨分化：合成的还原氧化石墨烯和羟基磷灰石在骨结合和骨传导中，如何促进受损骨组织的愈合？
  (7)复合纤维蛋白和碳纤维植入物如何调节脊髓损伤后的外伤性炎症：如何在缓解生物功能化碳纤维植入组织的同时最大限度地修复组织？
  (8)组织工程多孔支架多重空间效应的组合：影响细胞生物材料的各种几何特征，说明生物体的结构是复杂和有梯度效应的。为了更好地模拟分层生物，必须开发具有多尺度响应的多孔支架。
  (9)生物成像技术促进材料降解与动态微环境：理想的组织工程材料和再生材料是可生物降解的，可调整各种材料的生物降解率，生物成像技术如何参与促进这种生物降解过程的检测？
  (10)与纳米氧化石墨烯交联的组织工程免疫调节因子：纳米级材料影响各种细胞行为，细胞可以微妙地感知并响应复杂生命系统中的外部纳米级特征。细胞黏附配体的纳米级空间排列为细胞分化提供了新的独立调节因子，在再生医学的生物材料设计中如何合适的考虑到这些问题？
  

  3.2.3   小结[1-2]   ①生物材料科学的一个目标是人体/非人体生理学的一项系统工程，类似于身体的调控机制，达到改变部分人体的生理环境或接受外部刺激的出现，转变为可检测/治疗的反应；②工程化新型智能生物材料在生物医学应用研究中对于组织工程、药物递送释放十分重要，环境敏感细胞-材料结构的设计制造，生物器械和仿生设备的评估，可以为组织工程提供生物相容性支架，调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质的相互作用，促进组织修复；③自适应性生物材料可以感知和驱动细胞或响应局部环境，以推动复杂组织结构的功能恢复；④新型生物材料将允许从预定的特性支架材料转变为可响应细胞和环境信号或按需变化的支架。

  
  

  3.3   工程化组织结构

  3.3.1   关键词   类器官、自组装、3D打印、生物墨水、去细胞的器官、多功能组织工程、微纳米技术、组织工程移植、器官空间转录组。
  3.3.2   热点问题
  (1)关节软骨的超生理压迫在芯片软骨模型中诱导骨关节炎的表型：在芯片内接种软骨细胞，经过三维培养获得健康的人造软骨，再重复施压，芯片关节软骨被人为的机械过载， 出现了关节炎的症状，基因组学分析，芯片可模拟关节炎症的软骨组织。
  (2)微流控技术构建仿生骨芯片：微流控技术调控细胞三维共培养可以模拟体内微环境，精确控制流体和机械力的特点，建立血管化骨组织芯片、骨髓芯片、癌症骨转移芯片和骨细胞机械转导芯片。
  (3)单一类器官分辨率进行药物筛选中的生物打印和干涉测量：生物打印结合高速活细胞干涉测量法在肿瘤类器官药物筛选中的高效应用。
  (4)指导和控制类器官和器官型培养物的水凝胶活体生物打印:将生物打印机提供的粗粒度结构控制与类器官自组织产生的细粒度结构控制相结合得到的类器官，采用随机过程及微环境和细胞异质性引起的各种尺寸和形状的细胞类型，为类器官生物学研究提供生物打印辅助重建组织。
  (5)灌注和超声处理产生保留微结构的去细胞猪全卵巢构建：应用生物支架在人工组织重建中构建脱细胞仿生的猪卵巢组织的内分泌功能。
  (6)原始丝基生物油墨的体积增材制造：蛋白质支架的体积增材制与开发，缺乏适合体积增材制造的生物油墨是一个需要创新解决关键问题。
  (7)使用灌注生物反应器系统保存离体绵羊骨膜：在损伤后骨修复和侵入性手术后的骨重建中，如何应用离体灌注生物反应器系统，维持骨膜细胞的活力和代谢，扩大骨表面内衬高度血管化骨膜的使用，增强体外组织工程骨和/或体内骨修复。
  (8)光驱动生物致动器探测 3D 微组织的流变学：如何验证组织工程和光遗传学结合定量证明物理和生物参数对3D组织中细胞引起的机械扰动的产生、传播和传感的影响，保持生物组织的完整性和功能？
  

  3.3.3   小结[1-2]   ①精准医疗和个性化医疗的出现，使支架结构的定制和设计变得越来越重要，3D打印已成为构建定制化生物支架的尖端技术，但仍需要改进，特别是在准确性和可靠性方面；②随着体外组织工程技术的发展，如器官芯片或类器官，有助于更好地了解组织再生过程，这种体外构建装置和技术也可用于大规模药物筛选；③类器官使用水凝胶或其他材料来帮助多个细胞形成有序的细胞簇，是组织工程研究领域近期有前途的趋势。

  
  

  参考文献：

  [1]    VUNJAK-NOVAKOVIC G, RONALDSON-BOUCHARD K, RADISIC M. Organs-on-a-chip models for biological research. Cell. 2021;184(18):4597-4611.
  

  [2]    GAO M, YU XY, WANG XL, et al. Biomaterial-Related Cell Microenvironment in Tissue Engineering and Regenerative Medicine. Engineering. 2022;13(6):31-45.

  
  

  (编辑李薇薇 信息来自网络资料经编辑部讨论整理)
发布日期： 2024-05-08  浏览： 91