中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (32): 8555-8562.doi: 10.12307/2026.452
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面向再生医学的4D生物打印：智能材料调控与组织再生新策略
廖美希1，汪振星2，卢莉莉1
- 1武汉科技大学医学部，湖北省武汉市 430065；2华中科技大学同济医学院附属协和医院整形外科，湖北省武汉市 430022
-
接受日期:2026-01-29出版日期:2026-11-18发布日期:2026-04-29 -
通讯作者:卢莉莉，博士，教授，武汉科技大学医学部，湖北省武汉市 430065 -
作者简介:廖美希，女，2005年生，湖北省武汉市人，汉族，本科在读。
4D bioprinting for regenerative medicine: a new strategy for intelligent material regulation and tissue regeneration
Liao Meixi1, Wang Zhenxing2, Lu Lili1
- 1Department of Medicine, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430065, Hubei Province, China; 2Department of Plastic Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China
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Accepted:2026-01-29Online:2026-11-18Published:2026-04-29 -
Contact:Lu Lili, PhD, Professor, Department of Medicine, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430065, Hubei Province, China -
About author:Liao Meixi, Department of Medicine, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430065, Hubei Province, China
摘要：
文题释义：
4D生物打印：是结合3D生物打印与智能材料的技术，能够根据外部环境刺激(如温度、湿度、pH值等)使打印出的结构发生自我形变或功能变化。4D生物打印在3D生物打印的基础上引入“时间”维度，能够在体内或外部环境的变化下自动调整，在组织工程和医疗器械方面具有重要应用价值。
再生医学：再生医学通过细胞治疗、组织工程等技术修复或替代受损组织和器官，旨在恢复其生物功能。该领域重点在于利用细胞、人工支架等促进组织自我修复，或通过打印技术生成新的生物组织，展现出巨大的临床应用前景。
背景：4D打印可实现结构与功能的动态调控，使构建体更贴近复杂生理环境，推动组织工程与再生医学向智能化与个性化方向发展。
目的：综述4D打印在组织工程和再生领域的作用及应用进展。
方法：从中国知网、万方、PubMed与Web of Science数据库中检索和筛选1994-2025年发表的相关文献，英文检索词为“4D printing，regenerative medicine，tissue engineering，wound healing，biological ink，intelligent materials”，中文检索词为“4D打印，再生医学，组织工程，创伤修复，生物墨水，智能材料”，根据入选标准，最终纳入115篇文献进行系统归纳与分析。
结果与结论：4D生物打印是组织工程和再生医学领域的一项关键进展，它能够整合多种制造方法和多种生物材料，创造随时间动态响应环境刺激的结构。4D生物打印技术增强了自然组织特征的模拟，提供了定制化响应并提高了与生物系统的整合性。4D生物打印能够应用于开发组织和器官，同时可创建智能植入物和先进的药物递送系统，最终应用于组织的修复。4D生物打印可以无缝适应人体的生理复杂性，应用于个性化医疗，在变化环境下显著提高治疗效果。
https://orcid.org/0009-0005-4892-5787 (廖美希)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
中图分类号:
引用本文
廖美希, 汪振星, 卢莉莉. 面向再生医学的4D生物打印：智能材料调控与组织再生新策略[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(32): 8555-8562.
Liao Meixi, Wang Zhenxing, Lu Lili. 4D bioprinting for regenerative medicine: a new strategy for intelligent material regulation and tissue regeneration[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(32): 8555-8562.
2.1 4D打印技术发展的历史脉络 见表1。
2.2 4D打印制造技术 3D打印的核心在于将细胞、基质材料及生物活性因子按照预设结构精确沉积，从而构建具备仿生形态与功能的复杂组织。目前常用的3D打印方法及应用进展，见表2。4D打印是在3D打印的基础上加上时间因素。3D打印与4D打印的流程差异见图3。
3D打印在组织工程和再生医学中展现了精准构建复杂结构的能力，但仍局限于静态特性。随着功能需求的提升，研究逐步拓展至可动态响应的4D打印。3D和4D 打印之间的主要区别是材料选择(表3)。4D打印可实现结构与功能的动态调控，使构建体更贴近复杂生理环境，推动组织工程与再生医学向智能化与个性化方向发展[14，54-55]。
2.3 4D生物打印智能材料 用于4D生物打印智能材料需要具备2个基本品质：它们能够使用3D打印技术进行打印，需要表现出对刺激的敏感性[56-57]。该部分通过以下4个方面简单介绍4D生物打印材料。
2.3.1 形状记忆聚合物 应用于4D生物打印的刺激响应性材料具有形状记忆性，形状记忆聚合物在受到特定刺激时能够从临时形状转变为预定模式的能力[14，58]。 BASAK[59]提出聚合物中的分子链可以提高形状固定性和恢复性能，使智能材料在受到热或光等外部刺激时能够恢复其原始形态。DELAEY等[60]提出手术中应用形状记忆聚合物缝合线可在特定时间段内产生紧绷效果，有利于伤口的恢复。PFAU等[61]利用线性-ε-己内酯-二丙烯酸酯和线性-聚乳酸制作出具有温敏性的骨移植物，可以完美贴合缺损区域。此外，一些形状记忆聚合物(例如苯胺四聚体、聚-ε-己内酯和聚乙烯吡咯烷酮等)可用于药物的释放[62]。形状记忆聚合物具有较多的种类和刺激条件，具有良好的生物相容性，在生物医学领域具有巨大的应用前景。
2.3.2 形状记忆合金 形状记忆合金也是一类智能材料，当受到载荷和温度变化影响时，可以单独或组合改变形状，或被刺激后能从显著变形恢复到原始形状[63]。GHOSH 等[5]利用形状记忆合金的类弹性特性合成了正畸牵引器，用于治疗下颌牙齿畸形。近年来，基于形状记忆合金的装置，如支架、导丝和植入物，在神经学、骨科和心脏病学等生物医学领域得到了广泛应用[64]。
2.3.3 多材料4D生物打印系统 使用单一材料时，其物理、机械性能以及功能存在局限性。多材料和复合4D生物打印材料的开发开辟了新的可能性[65]，提供了多功能结构的制造。IMRIE等[66]在4D打印过程中使用具有不同温度敏性的形状记忆聚合物，得到了可在不同部分能够按所需顺序响应不同温度刺激的支架。LIU等[20]利用聚己内酯/甲基丙烯酰化明胶复合材料制作关节软骨修复材料，与单独使用的水凝胶或微纤维支架相比，该修复材料的刚度增加高达54倍。KIM等[9]利用聚(D，L-丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚碳酸三亚甲酯和Fe3O4纳米粒子组成复合材料进行4D打印，该复合材料在磁场和热联合刺激下表现出多种形状变化，可用于开发机器人和生物医学领域的多功能设备。
智能材料兼具可打印性与刺激响应性，在4D生物打印中发挥基石作用。虽然单一材料已经实现了众多场景的应用，但是复合材料具备更多的功能，具有广阔的应用前景，其中多材料4D打印结构中各种材料的精确分布和相互作用仍需探索[67]。
2.4 4D打印刺激响应因素 4D打印智能材料可在温度、光照、机械信号、化学物质或生物因子等刺激下发生可逆形变或功能变化(图4)。
2.4.1 物理刺激 物理刺激在4D打印中具有重要应用价值。光、电场、磁场、湿度及温度等物理刺激能够调控聚合物链的内部结构与动力学，从而引发打印结构的可控形变或功能变化[5]。物理刺激不仅可增强构建体的可操作性和精确性，还为智能支架和动态植入物的开发提供了技术基础。表4为不同物理刺激响应的原理和生物医学应用总结。
2.4.2 化学刺激 pH值和离子浓度是重要的生理参数，它们的失衡可能导致多种疾病，例如心血管疾病、感染、神经退行性疾病和不同类型的癌症。因此，可以通过调控pH值、离子浓度等变化改变聚合物链的结构和动力学[5]，实现材料的结构和功能与环境匹配。
pH值：pH值敏感聚合物通常含有弱酸或弱碱基团(如羧基、磷酸、吡啶等)，当环境pH值改变时会使这些基团发生电离释放或质子化，引发聚合物在溶解度、降解性、构象及自组装上的变化[5，19]，这一特性已被用于药物控释、葡萄糖传感器及基因递送[80]。例如，在肿瘤酸性微环境中，pH值响应系统可实现靶向药物释放；在胃肠道pH值梯度中，可实现口服药物的控释[5，81-82]。但是，天然pH值响应聚合物(壳聚糖、透明质酸、明胶等)的力学性能不足，常需与合成聚合物(如聚组氨酸、聚丙烯酸)复合以提升稳定性和可控性[83]。
离子浓度：离子浓度是人体最重要的生理参数之一。目前研究主要集中于4D打印结构在盐浓度变化时的形状转变[5，84-85]。利用多价离子如 Ca2+和 Zn2+进行交联已被证明可用于4D打印，从而获得具有合适强度和可调机械性能的支架[16]。在具有形态转变记忆的海藻酸盐和透明质酸复合水凝胶体系中，Ca2+浓度可以影响流变特性[16]。总之，该策略强调了离子刺激与生物相容性结合的优势[16]。未来，通过结合疾病导致的体内离子变化，为疾病治疗提供了替代方案。
2.4.3 生物刺激 生物刺激响材料应能够感知体内生物参数变化，通过调控水凝胶的溶胀、收缩或降解实现结构和功能的动态变化[87]。主要的生物刺激包括多肽或多核苷酸、酶以及多种生化因素[19]。例如，KIRILLOVA等[86]利用DNA作为可编程黏合剂，通过调整交联长度实现水凝胶的精确变形。此外，酶在各种生物过程(如蛋白质表达和降解、细胞黏附等)以及疾病中的特异性十分重要，研究人员通过将药物负载于基质金属蛋白酶响应水凝胶中，用于肿瘤治疗[19]。此外，研究人员已开发出含有β细胞的聚乳酸结构糖响应性水凝胶，当葡萄糖分子存在时，该结构会释放由β细胞分泌的胰岛素[43]。综上所述，生物刺激响应材料凭借对生理信号的精准感知与调控，为4D打印提供动态适应能力，在组织工程与再生医学中展现出重要应用潜力。
2.4.4 多刺激因素 近年来，多刺激响应材料的研究不断推进，旨在构建可同时感知并调控多种信号的智能体系，常见组合包括pH值-温度、pH值-磁场及温度-磁场等，主要用于药物递送与控释[88-89]。例如，聚(N-异丙基丙烯酰胺)-co-丙烯酸水凝胶在磁场与电场作用下可实现药物的按需释放[90]，此类材料在4D打印中展现出模拟细胞外基质复杂环境的潜力，但应用仍需优化刺激参数，确保处于生理范围并避免细胞损伤[91]。
4D打印依托物理、化学、生物及多刺激响应材料的发展，突破了传统3D打印结构静态和功能单一的局限，实现最终结构的形态可控变化与动态功能。物理刺激材料利用光、温度、磁场等外部信号实现快速可逆形变；化学刺激材料通过pH值或离子浓度变化实现环境适应性调控；生物刺激材料精准感知对酶、葡萄糖等生理因子；多刺激响应材料进一步整合多重信号，实现复杂环境下的协同调控。这些进展显著提升了4D打印结构在动态适应性、功能集成、智能化及个性化方面的潜力，为组织工程、智能药物递送、器官模拟等提供了新思路。未来，随着刺激材料可编程性与工艺精度的提升，4D打印有望实现更高水平的生物功能模拟和临床转化。
.5 4D打印在再生医学中的应用 生物制作技术的进步是为了更好地推动生物学和医学的进步。4D打印依托可响应外部刺激的智能材料，实现结构与功能的动态调控，更加契合复杂的生理环境，在再生医学中展现出独特优势。利用4D打印制品的可逆形状记忆行为、动态变化，快速成型可以实现在组织工程[22]、药物递送、生物电子及医疗等多方面的应用。
2.5.1 组织工程应用 4D打印技术通过整合智能材料与可编程构造，为组织工程提供了前所未有的动态调控能力，可应用于皮肤、骨骼、大脑及神经系统、心脏与心血管组织以及管状结构的构建(表5)。
总体而言，通过智能材料的响应特性，可实现皮肤、骨骼、神经、心血管及管状结构的动态形态调控与功能模拟，从而更精准地匹配天然组织的力学和生理特性。未来，随着材料多样性、打印精度和生物相容性不断提升，4D打印有望推动复杂组织构建向临床转化发展，实现高仿生性植入物和动态组织修复的新范式，为再生医学提供可持续技术支撑。
2.5.2 药物递送应用 4D打印利用智能响应材料实现药物释放的时空可控性，提高治疗的精确性与有效性，在药物递送中展现出显著潜力[97]。研究表明，将药物直接掺入4D打印材料中可借助外部刺激实现按需释放，例如，基于温度和pH值响应的多体系统可在水环境中精准释放药物。HSU等[98]合成的耐热水凝胶通过热刺激实现可逆收缩，调控流体通道的开闭，用于药物负载与递送。光敏与磁驱动策略进一步丰富了递送手段，CEYLAN等[99]提出了由磁力驱动的微型游泳器，可在施加光刺激后条件性释放阿霉素。4D打印的重要优势在于药物时间、剂量和地点的最佳递送，从而促进组织持续修复或再生。为此，WANG等[100]将近红外光敏感材料与石墨烯复合制备了4D近红外光敏心脏结构，可依据心脏表面曲率变化调控药物释放，为复杂器官表面递药提供了新思路。在药物筛选与个性化治疗方面，4D打印也显示出独特价值，热响应形状记忆聚合物构建的可编程细胞培养阵列，为肿瘤模型药物测试和组织学评估提供高通量平台，有效突破传统类器官筛选的局限[101-102]。总体来看，4D打印在药物递送领域正从单一刺激响应向多模态、个性化与精准治疗发展，这一技术不仅为药物释放带来了时间与空间维度上的动态调控，还能够兼顾药物的稳定性、生物利用度和靶向性，有望推动再生医学从“被动治疗”走向“主动调控”，实现治疗与再生的耦合。
2.5.3 生物电子应用 4D打印与电活性材料的结合正在推动生物电子领域的革新，为柔性器件、智能执行器及人机交互提供了全新发展契机[103]。电活性材料具有形状记忆功能，可在电或磁场刺激下产生显著形变。FANG等[104]合成了包裹大量生长因子的电磁化碳多孔纳米曲奇电子元件，可以在高频磁场下释放并促进细胞修复，用于治疗神经疾病。磁性弹性体复合材料驱动器能够实现远程控制、快速移动、无缝适应粗糙表面以及安全的人体交互。LI等[105]利用磁性弹性体复合材料驱动器制作的软体机器人，能够在人体操控下在最大变形情况下精确完成夹持。此外，将磁性弹性体复合材料驱动器与记忆导电材料相结合，在4D打印的辅助下制作电活性复合驱动器，可用作气管支架和碎骨固定，展现了在生物医学领域的巨大潜力。目前，4D打印与电活性材料的结合不仅优化了器件性能，还推动智能执行器、柔性生物电子及人机交互的发展，未来随着材料可编程性和打印精度的提升，它们可构建自适应、生物融合型电子系统。
2.5.4 医疗应用 4D打印通过智能材料的引入实现了随时间或外部刺激的形态调控，从而为医疗器械和植入物提供了新的可能[106]。目前，4D打印已在自弯曲支架、自收缩夹具等方面展现潜力，并有望改变骨科诊断与治疗规划模式。4D打印的基本流程包括：利用计算机体层成像或磁共振成像获取患者损伤处信息[107]；通过软件转化为三维数字模型[108-110]；并结合机械模拟优化设计[111]；利用智能材料通过4D打印个性化定制具有灵活调控的植入物[112-113]；植入体内。临床应用中，这类植入物因具备形状记忆和结构柔性，能更好地贴合人体解剖结构，从而缩短手术时间、减少并发症并、最小化整体手术风险，最终提升临床治疗效果[114-115]。总体而言，4D打印不仅弥补了3D打印的局限，也为再生医学、个性化医疗及未来临床转化提供了强有力的技术支撑。
2.6 挑战 4D打印的出现显著拓展了智能材料在再生医学中的应用，然而，其临床转化仍受到多重限制，需要创新思路与先进技术的推动。
2.6.1 基于材料的挑战 材料的可用性和生物兼容性是核心障碍，现有材料种类有限，并且多数难以在复杂体内环境下响应多重刺激。未来研究应集中于开发兼具打印适应性、可响应多刺激且生物相容性优良的新材料，以支持临床应用。
2.6.2 基于设计的挑战 尽管3D打印在结构构建上取得了进展，但4D打印在形态可控性方面仍有不足，主要问题在于学科交叉不充分及设计软件功能有限，难以精准调控在体内的响应时间与速率。未来需加强跨学科合作，引入高性能计算与先进建模工具，从而提升设计效率和可控性。
2.6.3 基于技术的挑战 4D打印需实现多材料集成、高精度制造及可扩展性，但现有技术各有局限：挤出式打印材料适用广但精度不足；光固化技术分辨率高却受光敏材料限制；选择性激光烧结打印难以处理水凝胶等生物材料；双光子聚合虽可达纳米精度，但效率低且难规模化。多材料打印还面临相容性差、界面结合不稳及工艺参数难以协调等问题。未来需开发适用更宽材料范围的高精度工艺，并优化打印与后处理策略。
2.6.4 成本与可扩展性问题 智能响应材料价格高、制备复杂，对设备和操作精度要求严格，使生产成本远超传统3D打印；实验室精细操作难以大规模应用，产物在稳定性和一致性上仍存在不足。临床和产业化转化需降低材料和制造成本、优化工艺流程，并建立标准化生产体系。
2.6.5 监管与伦理问题 4D打印引入智能材料和个性化设计，给监管体系带来挑战：动态可变性不能使用传统的静态质量评价；个性化制品在安全性、长期稳定性和可追溯性方面存在不确定性；涉及细胞、基因或活性分子载体时可能引发伦理争议。因此，完善法规和伦理审查体系是临床转化的关键前提。
2.2 4D打印制造技术 3D打印的核心在于将细胞、基质材料及生物活性因子按照预设结构精确沉积，从而构建具备仿生形态与功能的复杂组织。目前常用的3D打印方法及应用进展，见表2。4D打印是在3D打印的基础上加上时间因素。3D打印与4D打印的流程差异见图3。
3D打印在组织工程和再生医学中展现了精准构建复杂结构的能力，但仍局限于静态特性。随着功能需求的提升，研究逐步拓展至可动态响应的4D打印。3D和4D 打印之间的主要区别是材料选择(表3)。4D打印可实现结构与功能的动态调控，使构建体更贴近复杂生理环境，推动组织工程与再生医学向智能化与个性化方向发展[14，54-55]。
2.3 4D生物打印智能材料 用于4D生物打印智能材料需要具备2个基本品质：它们能够使用3D打印技术进行打印，需要表现出对刺激的敏感性[56-57]。该部分通过以下4个方面简单介绍4D生物打印材料。
2.3.1 形状记忆聚合物 应用于4D生物打印的刺激响应性材料具有形状记忆性，形状记忆聚合物在受到特定刺激时能够从临时形状转变为预定模式的能力[14，58]。 BASAK[59]提出聚合物中的分子链可以提高形状固定性和恢复性能，使智能材料在受到热或光等外部刺激时能够恢复其原始形态。DELAEY等[60]提出手术中应用形状记忆聚合物缝合线可在特定时间段内产生紧绷效果，有利于伤口的恢复。PFAU等[61]利用线性-ε-己内酯-二丙烯酸酯和线性-聚乳酸制作出具有温敏性的骨移植物，可以完美贴合缺损区域。此外，一些形状记忆聚合物(例如苯胺四聚体、聚-ε-己内酯和聚乙烯吡咯烷酮等)可用于药物的释放[62]。形状记忆聚合物具有较多的种类和刺激条件，具有良好的生物相容性，在生物医学领域具有巨大的应用前景。
2.3.2 形状记忆合金 形状记忆合金也是一类智能材料，当受到载荷和温度变化影响时，可以单独或组合改变形状，或被刺激后能从显著变形恢复到原始形状[63]。GHOSH 等[5]利用形状记忆合金的类弹性特性合成了正畸牵引器，用于治疗下颌牙齿畸形。近年来，基于形状记忆合金的装置，如支架、导丝和植入物，在神经学、骨科和心脏病学等生物医学领域得到了广泛应用[64]。
2.3.3 多材料4D生物打印系统 使用单一材料时，其物理、机械性能以及功能存在局限性。多材料和复合4D生物打印材料的开发开辟了新的可能性[65]，提供了多功能结构的制造。IMRIE等[66]在4D打印过程中使用具有不同温度敏性的形状记忆聚合物，得到了可在不同部分能够按所需顺序响应不同温度刺激的支架。LIU等[20]利用聚己内酯/甲基丙烯酰化明胶复合材料制作关节软骨修复材料，与单独使用的水凝胶或微纤维支架相比，该修复材料的刚度增加高达54倍。KIM等[9]利用聚(D，L-丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚碳酸三亚甲酯和Fe3O4纳米粒子组成复合材料进行4D打印，该复合材料在磁场和热联合刺激下表现出多种形状变化，可用于开发机器人和生物医学领域的多功能设备。
智能材料兼具可打印性与刺激响应性，在4D生物打印中发挥基石作用。虽然单一材料已经实现了众多场景的应用，但是复合材料具备更多的功能，具有广阔的应用前景，其中多材料4D打印结构中各种材料的精确分布和相互作用仍需探索[67]。
2.4 4D打印刺激响应因素 4D打印智能材料可在温度、光照、机械信号、化学物质或生物因子等刺激下发生可逆形变或功能变化(图4)。
2.4.1 物理刺激 物理刺激在4D打印中具有重要应用价值。光、电场、磁场、湿度及温度等物理刺激能够调控聚合物链的内部结构与动力学，从而引发打印结构的可控形变或功能变化[5]。物理刺激不仅可增强构建体的可操作性和精确性，还为智能支架和动态植入物的开发提供了技术基础。表4为不同物理刺激响应的原理和生物医学应用总结。
2.4.2 化学刺激 pH值和离子浓度是重要的生理参数，它们的失衡可能导致多种疾病，例如心血管疾病、感染、神经退行性疾病和不同类型的癌症。因此，可以通过调控pH值、离子浓度等变化改变聚合物链的结构和动力学[5]，实现材料的结构和功能与环境匹配。
pH值：pH值敏感聚合物通常含有弱酸或弱碱基团(如羧基、磷酸、吡啶等)，当环境pH值改变时会使这些基团发生电离释放或质子化，引发聚合物在溶解度、降解性、构象及自组装上的变化[5，19]，这一特性已被用于药物控释、葡萄糖传感器及基因递送[80]。例如，在肿瘤酸性微环境中，pH值响应系统可实现靶向药物释放；在胃肠道pH值梯度中，可实现口服药物的控释[5，81-82]。但是，天然pH值响应聚合物(壳聚糖、透明质酸、明胶等)的力学性能不足，常需与合成聚合物(如聚组氨酸、聚丙烯酸)复合以提升稳定性和可控性[83]。
离子浓度：离子浓度是人体最重要的生理参数之一。目前研究主要集中于4D打印结构在盐浓度变化时的形状转变[5，84-85]。利用多价离子如 Ca2+和 Zn2+进行交联已被证明可用于4D打印，从而获得具有合适强度和可调机械性能的支架[16]。在具有形态转变记忆的海藻酸盐和透明质酸复合水凝胶体系中，Ca2+浓度可以影响流变特性[16]。总之，该策略强调了离子刺激与生物相容性结合的优势[16]。未来，通过结合疾病导致的体内离子变化，为疾病治疗提供了替代方案。
2.4.3 生物刺激 生物刺激响材料应能够感知体内生物参数变化，通过调控水凝胶的溶胀、收缩或降解实现结构和功能的动态变化[87]。主要的生物刺激包括多肽或多核苷酸、酶以及多种生化因素[19]。例如，KIRILLOVA等[86]利用DNA作为可编程黏合剂，通过调整交联长度实现水凝胶的精确变形。此外，酶在各种生物过程(如蛋白质表达和降解、细胞黏附等)以及疾病中的特异性十分重要，研究人员通过将药物负载于基质金属蛋白酶响应水凝胶中，用于肿瘤治疗[19]。此外，研究人员已开发出含有β细胞的聚乳酸结构糖响应性水凝胶，当葡萄糖分子存在时，该结构会释放由β细胞分泌的胰岛素[43]。综上所述，生物刺激响应材料凭借对生理信号的精准感知与调控，为4D打印提供动态适应能力，在组织工程与再生医学中展现出重要应用潜力。
2.4.4 多刺激因素 近年来，多刺激响应材料的研究不断推进，旨在构建可同时感知并调控多种信号的智能体系，常见组合包括pH值-温度、pH值-磁场及温度-磁场等，主要用于药物递送与控释[88-89]。例如，聚(N-异丙基丙烯酰胺)-co-丙烯酸水凝胶在磁场与电场作用下可实现药物的按需释放[90]，此类材料在4D打印中展现出模拟细胞外基质复杂环境的潜力，但应用仍需优化刺激参数，确保处于生理范围并避免细胞损伤[91]。
4D打印依托物理、化学、生物及多刺激响应材料的发展，突破了传统3D打印结构静态和功能单一的局限，实现最终结构的形态可控变化与动态功能。物理刺激材料利用光、温度、磁场等外部信号实现快速可逆形变；化学刺激材料通过pH值或离子浓度变化实现环境适应性调控；生物刺激材料精准感知对酶、葡萄糖等生理因子；多刺激响应材料进一步整合多重信号，实现复杂环境下的协同调控。这些进展显著提升了4D打印结构在动态适应性、功能集成、智能化及个性化方面的潜力，为组织工程、智能药物递送、器官模拟等提供了新思路。未来，随着刺激材料可编程性与工艺精度的提升，4D打印有望实现更高水平的生物功能模拟和临床转化。
.5 4D打印在再生医学中的应用 生物制作技术的进步是为了更好地推动生物学和医学的进步。4D打印依托可响应外部刺激的智能材料，实现结构与功能的动态调控，更加契合复杂的生理环境，在再生医学中展现出独特优势。利用4D打印制品的可逆形状记忆行为、动态变化，快速成型可以实现在组织工程[22]、药物递送、生物电子及医疗等多方面的应用。
2.5.1 组织工程应用 4D打印技术通过整合智能材料与可编程构造，为组织工程提供了前所未有的动态调控能力，可应用于皮肤、骨骼、大脑及神经系统、心脏与心血管组织以及管状结构的构建(表5)。
总体而言，通过智能材料的响应特性，可实现皮肤、骨骼、神经、心血管及管状结构的动态形态调控与功能模拟，从而更精准地匹配天然组织的力学和生理特性。未来，随着材料多样性、打印精度和生物相容性不断提升，4D打印有望推动复杂组织构建向临床转化发展，实现高仿生性植入物和动态组织修复的新范式，为再生医学提供可持续技术支撑。
2.5.2 药物递送应用 4D打印利用智能响应材料实现药物释放的时空可控性，提高治疗的精确性与有效性，在药物递送中展现出显著潜力[97]。研究表明，将药物直接掺入4D打印材料中可借助外部刺激实现按需释放，例如，基于温度和pH值响应的多体系统可在水环境中精准释放药物。HSU等[98]合成的耐热水凝胶通过热刺激实现可逆收缩，调控流体通道的开闭，用于药物负载与递送。光敏与磁驱动策略进一步丰富了递送手段，CEYLAN等[99]提出了由磁力驱动的微型游泳器，可在施加光刺激后条件性释放阿霉素。4D打印的重要优势在于药物时间、剂量和地点的最佳递送，从而促进组织持续修复或再生。为此，WANG等[100]将近红外光敏感材料与石墨烯复合制备了4D近红外光敏心脏结构，可依据心脏表面曲率变化调控药物释放，为复杂器官表面递药提供了新思路。在药物筛选与个性化治疗方面，4D打印也显示出独特价值，热响应形状记忆聚合物构建的可编程细胞培养阵列，为肿瘤模型药物测试和组织学评估提供高通量平台，有效突破传统类器官筛选的局限[101-102]。总体来看，4D打印在药物递送领域正从单一刺激响应向多模态、个性化与精准治疗发展，这一技术不仅为药物释放带来了时间与空间维度上的动态调控，还能够兼顾药物的稳定性、生物利用度和靶向性，有望推动再生医学从“被动治疗”走向“主动调控”，实现治疗与再生的耦合。
2.5.3 生物电子应用 4D打印与电活性材料的结合正在推动生物电子领域的革新，为柔性器件、智能执行器及人机交互提供了全新发展契机[103]。电活性材料具有形状记忆功能，可在电或磁场刺激下产生显著形变。FANG等[104]合成了包裹大量生长因子的电磁化碳多孔纳米曲奇电子元件，可以在高频磁场下释放并促进细胞修复，用于治疗神经疾病。磁性弹性体复合材料驱动器能够实现远程控制、快速移动、无缝适应粗糙表面以及安全的人体交互。LI等[105]利用磁性弹性体复合材料驱动器制作的软体机器人，能够在人体操控下在最大变形情况下精确完成夹持。此外，将磁性弹性体复合材料驱动器与记忆导电材料相结合，在4D打印的辅助下制作电活性复合驱动器，可用作气管支架和碎骨固定，展现了在生物医学领域的巨大潜力。目前，4D打印与电活性材料的结合不仅优化了器件性能，还推动智能执行器、柔性生物电子及人机交互的发展，未来随着材料可编程性和打印精度的提升，它们可构建自适应、生物融合型电子系统。
2.5.4 医疗应用 4D打印通过智能材料的引入实现了随时间或外部刺激的形态调控，从而为医疗器械和植入物提供了新的可能[106]。目前，4D打印已在自弯曲支架、自收缩夹具等方面展现潜力，并有望改变骨科诊断与治疗规划模式。4D打印的基本流程包括：利用计算机体层成像或磁共振成像获取患者损伤处信息[107]；通过软件转化为三维数字模型[108-110]；并结合机械模拟优化设计[111]；利用智能材料通过4D打印个性化定制具有灵活调控的植入物[112-113]；植入体内。临床应用中，这类植入物因具备形状记忆和结构柔性，能更好地贴合人体解剖结构，从而缩短手术时间、减少并发症并、最小化整体手术风险，最终提升临床治疗效果[114-115]。总体而言，4D打印不仅弥补了3D打印的局限，也为再生医学、个性化医疗及未来临床转化提供了强有力的技术支撑。
2.6 挑战 4D打印的出现显著拓展了智能材料在再生医学中的应用，然而，其临床转化仍受到多重限制，需要创新思路与先进技术的推动。
2.6.1 基于材料的挑战 材料的可用性和生物兼容性是核心障碍，现有材料种类有限，并且多数难以在复杂体内环境下响应多重刺激。未来研究应集中于开发兼具打印适应性、可响应多刺激且生物相容性优良的新材料，以支持临床应用。
2.6.2 基于设计的挑战 尽管3D打印在结构构建上取得了进展，但4D打印在形态可控性方面仍有不足，主要问题在于学科交叉不充分及设计软件功能有限，难以精准调控在体内的响应时间与速率。未来需加强跨学科合作，引入高性能计算与先进建模工具，从而提升设计效率和可控性。
2.6.3 基于技术的挑战 4D打印需实现多材料集成、高精度制造及可扩展性，但现有技术各有局限：挤出式打印材料适用广但精度不足；光固化技术分辨率高却受光敏材料限制；选择性激光烧结打印难以处理水凝胶等生物材料；双光子聚合虽可达纳米精度，但效率低且难规模化。多材料打印还面临相容性差、界面结合不稳及工艺参数难以协调等问题。未来需开发适用更宽材料范围的高精度工艺，并优化打印与后处理策略。
2.6.4 成本与可扩展性问题 智能响应材料价格高、制备复杂，对设备和操作精度要求严格，使生产成本远超传统3D打印；实验室精细操作难以大规模应用，产物在稳定性和一致性上仍存在不足。临床和产业化转化需降低材料和制造成本、优化工艺流程，并建立标准化生产体系。
2.6.5 监管与伦理问题 4D打印引入智能材料和个性化设计，给监管体系带来挑战：动态可变性不能使用传统的静态质量评价；个性化制品在安全性、长期稳定性和可追溯性方面存在不确定性；涉及细胞、基因或活性分子载体时可能引发伦理争议。因此，完善法规和伦理审查体系是临床转化的关键前提。
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| [1] | 朱骥生, 滕建祥, 邹梓豪, 潘家曌, 周天骐, 舒小林, 何 成, 袁代柱, 田晓滨. 负载脱细胞软骨基质可光交联纳米纤维支架在软骨组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(32): 8402-8412. |
| [2] | 周鹏飞, 林 静, 陈玉英, 林敏魁. 聚羟基乙酸-犬牙髓干细胞复合体修复犬牙周组织缺损[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(34): 5526-5531. |
| [3] | 余幸鸽, 林开利. 纳米复合水凝胶在骨组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(34): 5441-5446. |
| [4] | 王旸昊, 王伟舟, 段 浩, 钟宗雨, 李晓壮, 唐志宏, 何 飞. 不同材料因素影响骨髓间充质干细胞的增殖及成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(28): 4429-4436. |
| [5] | 季航宇, 顾 军, 谢凌寒, 吴小涛. 干细胞、组织工程支架与神经营养因子在脊髓损伤治疗中的应用 [J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(25): 4088-4093. |
组织工程旨在开发可以让受损组织及器官功能实现替代、修复、维持或增强的支架[1-2]，尽管该领域已涌现大量突破性研究，但要全面复现活组织的异质性及生物功能依旧面临着大障碍。如何在体外环境精准还原生物的复杂性，尤其是其动态适应特性，仍是当下该领域迫切要攻克的重大难题[3]。
为应对这一难题，增材制造结合计算机辅助设计被广泛应用[4]，其中最具代表性的是3D打印[5]。3D打印在个性化生物医学器械制造中展现出高效与精准的优势，同时可减少材料浪费、缩短生产周期，并推动药物递送系统的发展[6-8]。进一步发展出的3D生物打印将细胞引入打印过程，可构建肝脏[9]、心脏及个性化植入物[10-11]，形成具有功能和解剖学准确性的组织结构[12-14]，然而，传统生物打印多为静态结构，难以符合天然组织的动态特征。这一局限性推动了4D打印的兴起，4D打印在3D打印的基础上引入“时间”维度，能够在打印完成后进行形状、性能和功能方面的演变，最终使打印结构在形态、属性和功能方面具有自适应调控能力[15]。其中材料为基石，源自天然、合成或混合来源的智能响应性材料[14，16]，经过交联[17]、光聚合和热凝胶化等方法加工制造可形成具有可编程和可控形状或功能的初级结构[18-19]。此外，刺激方法至关重要，特定的刺激机制涵盖温度、湿度、pH值或生物信号
等[12，14]，作用于材料后驱动材料发生膨胀、收缩、折叠或展开、扭曲等变化[6]，改变材料形状[14，16]、物理化学性质或功能[12，14]，最终模拟天然组织的适应性[19]。4D打印的应用覆盖材料科学、骨组织工程、医疗器械、药物递送、食品打印和软体机器人等领域[2-3，20]。在再生医学领域，4D打印也可称为4D生物打印，4D生物打印可以结合材料的研发配合组织工程实现制造动态基质，促进细胞附着与生长，或制备智能植入物来增强组织修复功能[21]。例如，LIN等[22]利用4D生物打印开发了具有形状记忆功能的个性化血管支架，并在体外验证该支架在模拟狭窄血管中的快速扩张能力，这类成果为个性化医疗与智能植入物奠定了基础。
总体而言，4D生物打印技术正在重塑再生医学的研究格局，该技术的优势不仅在于突破传统打印的静态限制，还能实现动态、智能化和个性化的生物结构制造。随着刺激响应材料、多材料打印及细胞-基质相互作用的不断优化，4D生物打印有望为组织与器官替代提供更具前景的解决方案。该文系统综述4D生物打印在再生医学中的研究进展，聚焦于智能材料调控与组织再生策略。
为应对这一难题，增材制造结合计算机辅助设计被广泛应用[4]，其中最具代表性的是3D打印[5]。3D打印在个性化生物医学器械制造中展现出高效与精准的优势，同时可减少材料浪费、缩短生产周期，并推动药物递送系统的发展[6-8]。进一步发展出的3D生物打印将细胞引入打印过程，可构建肝脏[9]、心脏及个性化植入物[10-11]，形成具有功能和解剖学准确性的组织结构[12-14]，然而，传统生物打印多为静态结构，难以符合天然组织的动态特征。这一局限性推动了4D打印的兴起，4D打印在3D打印的基础上引入“时间”维度，能够在打印完成后进行形状、性能和功能方面的演变，最终使打印结构在形态、属性和功能方面具有自适应调控能力[15]。其中材料为基石，源自天然、合成或混合来源的智能响应性材料[14，16]，经过交联[17]、光聚合和热凝胶化等方法加工制造可形成具有可编程和可控形状或功能的初级结构[18-19]。此外，刺激方法至关重要，特定的刺激机制涵盖温度、湿度、pH值或生物信号
等[12，14]，作用于材料后驱动材料发生膨胀、收缩、折叠或展开、扭曲等变化[6]，改变材料形状[14，16]、物理化学性质或功能[12，14]，最终模拟天然组织的适应性[19]。4D打印的应用覆盖材料科学、骨组织工程、医疗器械、药物递送、食品打印和软体机器人等领域[2-3，20]。在再生医学领域，4D打印也可称为4D生物打印，4D生物打印可以结合材料的研发配合组织工程实现制造动态基质，促进细胞附着与生长，或制备智能植入物来增强组织修复功能[21]。例如，LIN等[22]利用4D生物打印开发了具有形状记忆功能的个性化血管支架，并在体外验证该支架在模拟狭窄血管中的快速扩张能力，这类成果为个性化医疗与智能植入物奠定了基础。
总体而言，4D生物打印技术正在重塑再生医学的研究格局，该技术的优势不仅在于突破传统打印的静态限制，还能实现动态、智能化和个性化的生物结构制造。随着刺激响应材料、多材料打印及细胞-基质相互作用的不断优化，4D生物打印有望为组织与器官替代提供更具前景的解决方案。该文系统综述4D生物打印在再生医学中的研究进展，聚焦于智能材料调控与组织再生策略。
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2025年5月进行检索，并实时更新。
1.1.2 文献检索时限 1994-2025年的文献。
1.1.3 检索数据库 中国知网、万方、PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)和Web of Science数据库(https://webofscience.clarivate.cn/wos/alldb/basic-search)(检索核心集)，搜索高质量文章，并且可追踪文章的起源和发展。
1.1.4 检索途径 主题词、关键词、标题/摘要及部分全文检索。
1.1.5 检索词 英文检索词为“4D printing，regenerative medicine，tissue engineering，wound healing，biological ink，intelligent materials”，
中文检索词为“4D打印，再生医学，组织工程，创伤修复，生物墨水，智能材料”。
1.1.6 检索文献类型 研究原著和综述。
1.1.7 检索策略 以中国知网和PubMed数据库检索策略为例，见图1。
1.1.8 检索文献量 共检索到文献463篇，包含中文文献65篇、英文文献398篇。
1.2 入选标准
纳入标准：①有关4D生物打印、智能材料的研究原著和综述；②高质量文献，其中英文文献90%以上来源于PubMed数据库，中文文献来源于北大核心期刊且具有创新性。
排除标准：内容相关性差、重复性高、陈旧以及文章质量较低的文献。
1.3 质量评估与数据提取 共检索到463篇文献，排除陈旧、重复以及相关程度低的文献，最终纳入115篇符合标准的文献进行综述。文献筛选流程见图2。
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2025年5月进行检索，并实时更新。
1.1.2 文献检索时限 1994-2025年的文献。
1.1.3 检索数据库 中国知网、万方、PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)和Web of Science数据库(https://webofscience.clarivate.cn/wos/alldb/basic-search)(检索核心集)，搜索高质量文章，并且可追踪文章的起源和发展。
1.1.4 检索途径 主题词、关键词、标题/摘要及部分全文检索。
1.1.5 检索词 英文检索词为“4D printing，regenerative medicine，tissue engineering，wound healing，biological ink，intelligent materials”，
中文检索词为“4D打印，再生医学，组织工程，创伤修复，生物墨水，智能材料”。
1.1.6 检索文献类型 研究原著和综述。
1.1.7 检索策略 以中国知网和PubMed数据库检索策略为例，见图1。
1.1.8 检索文献量 共检索到文献463篇，包含中文文献65篇、英文文献398篇。
1.2 入选标准
纳入标准：①有关4D生物打印、智能材料的研究原著和综述；②高质量文献，其中英文文献90%以上来源于PubMed数据库，中文文献来源于北大核心期刊且具有创新性。
排除标准：内容相关性差、重复性高、陈旧以及文章质量较低的文献。
1.3 质量评估与数据提取 共检索到463篇文献，排除陈旧、重复以及相关程度低的文献，最终纳入115篇符合标准的文献进行综述。文献筛选流程见图2。
3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 既往研究在4D打印材料、成型工艺和刺激响应机制等方面取得了显著进展，奠定了4D生物打印的理论与技术基础。学者们提出了多刺激响应水凝胶、形状记忆聚合物及多材料打印策略，实现了组织构建的动态可控性。然而，这些研究普遍停留在实验室验证阶段，尚未实现临床可转化的标准体系。此外，多材料界面稳定性差、力学性能不足、生物降解性与免疫安全性评估缺乏系统性标准，仍是当前研究的主要短板。
3.2 该综述区别于他人他篇的特点 该综述将智能材料响应机制、制造工艺及再生应用三者进行系统整合，从材料科学、生物工程及临床应用多维度进行剖析，相比以往聚焦单一材料或单一应用方向的综述，该文构建了涵盖刺激类型、响应原理、制造方法及组织再生实例的完整研究框架。此外，文章提出了面向临床转化的5大挑战及解决思路，突出4D打印在个性化医疗、智能植入与多刺激协同调控方面的潜在突破。
3.3 该综述的局限性 该综述系统地梳理了4D生物打印在材料、技术以及应用等层面的最新研究成果，仍存在一些不足之处：内容大多聚焦于已发表的实验性研究，对于临床转化路径、相关监管政策以及伦理问题等方面，缺乏深入细致的探讨；目前部分新兴材料和技术在长期生物相容性、体内稳定性以及可重复性方面的数据还不够充足，在一定程度上阻碍对其临床应用前景进行客观、准确的评估；鉴于4D生物打印涉及多学科的交叉融合，现有文献中对于部分技术细节，如响应机制、微观结构变化等的呈现较为片面，这也使得综述的分析深度受到了影响。
3.4 该综述的重要意义 该综述重点描述4D生物打印在再生医学和组织工程领域的最新前沿进展，系统梳理了其在智能材料开发、制造技术创新以及多尺度生物结构构建等方面的创新应用，兼具重要的学术研究价值与临床转化潜力；同时，深入剖析了形状记忆聚合物、响应性水凝胶以及多材料打印体系等关键生物墨水的特性，揭示了它们在骨、皮肤、心血管和神经等组织再生过程中所展现出的动态调控机制与功能适配能力；整合了熔融沉积建模、立体光刻、数字光处理等打印技术，简洁阐明这些技术在构建时空可控、功能集成的仿生结构方面所具备的技术优势。
3.5 未来的发展建议 未来研究应聚焦新型多刺激响应生物材料的开发，使制品主动适应生理环境，实现形态与功能的动态调控，为组织工程支架、动态修复及个性化植入体提供新路径；同时加强跨学科融合，引入人工智能与多物理场模拟，实现打印构建体在体内的精准预测与调控。在工艺层面，应推动高精度、多材料协同打印技术的产业化应用，完善标准化生产流程与监管体系。最终目标是实现从实验室构建到临床植入的可控转化，使4D生物打印成为再生医学中连接生物制造与个体化治疗的核心技术平台。
3.2 该综述区别于他人他篇的特点 该综述将智能材料响应机制、制造工艺及再生应用三者进行系统整合，从材料科学、生物工程及临床应用多维度进行剖析，相比以往聚焦单一材料或单一应用方向的综述，该文构建了涵盖刺激类型、响应原理、制造方法及组织再生实例的完整研究框架。此外，文章提出了面向临床转化的5大挑战及解决思路，突出4D打印在个性化医疗、智能植入与多刺激协同调控方面的潜在突破。
3.3 该综述的局限性 该综述系统地梳理了4D生物打印在材料、技术以及应用等层面的最新研究成果，仍存在一些不足之处：内容大多聚焦于已发表的实验性研究，对于临床转化路径、相关监管政策以及伦理问题等方面，缺乏深入细致的探讨；目前部分新兴材料和技术在长期生物相容性、体内稳定性以及可重复性方面的数据还不够充足，在一定程度上阻碍对其临床应用前景进行客观、准确的评估；鉴于4D生物打印涉及多学科的交叉融合，现有文献中对于部分技术细节，如响应机制、微观结构变化等的呈现较为片面，这也使得综述的分析深度受到了影响。
3.4 该综述的重要意义 该综述重点描述4D生物打印在再生医学和组织工程领域的最新前沿进展，系统梳理了其在智能材料开发、制造技术创新以及多尺度生物结构构建等方面的创新应用，兼具重要的学术研究价值与临床转化潜力；同时，深入剖析了形状记忆聚合物、响应性水凝胶以及多材料打印体系等关键生物墨水的特性，揭示了它们在骨、皮肤、心血管和神经等组织再生过程中所展现出的动态调控机制与功能适配能力；整合了熔融沉积建模、立体光刻、数字光处理等打印技术，简洁阐明这些技术在构建时空可控、功能集成的仿生结构方面所具备的技术优势。
3.5 未来的发展建议 未来研究应聚焦新型多刺激响应生物材料的开发，使制品主动适应生理环境，实现形态与功能的动态调控，为组织工程支架、动态修复及个性化植入体提供新路径；同时加强跨学科融合，引入人工智能与多物理场模拟，实现打印构建体在体内的精准预测与调控。在工艺层面，应推动高精度、多材料协同打印技术的产业化应用，完善标准化生产流程与监管体系。最终目标是实现从实验室构建到临床植入的可控转化，使4D生物打印成为再生医学中连接生物制造与个体化治疗的核心技术平台。
该文系统综述了4D生物打印在再生医学中的研究进展，聚焦于智能材料调控与组织再生策略。研究亮点主要体现在以下3方面：①理论创新性：系统地将4D打印的时间维度与智能材料的响应相结合，揭示了4D生物打印在动态组织构建中的关键作用，为模拟组织自适应行为提供了新思路；②材料与技术融合性：文章从形状记忆聚合物、形状记忆合金、多材料复合体系及多刺激响应材料等角度出发，全面总结了4D打印可用材料的性能与加工策略；③应用前瞻性：系统论述了4D打印在组织工程、药物递送、生物电子及医疗植入物中的应用实例，展示了其在个性化治疗与临床转化方面的潜力。此外，论文对未来挑战进行了多维度分析，为后续研究提供了具有指导性的参考框架。总体而言，该综述在体系性与前瞻性方面兼具，为4D生物打印的临床应用奠定了理论基础。
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