聚苯乙烯微塑料对雄性小鼠前列腺的影响及机制

doi:10.12307/2025.887

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (34): 7353-7361.doi: 10.12307/2025.887

• 生物材料基础实验 basic experiments of biomaterials • 上一篇下一篇

聚苯乙烯微塑料对雄性小鼠前列腺的影响及机制

潘春1，2，范臻成2，洪润洋2，时语婕2，陈昊1，2

1扬州大学附属医院，江苏省扬州市 225000；2扬州大学医学院-转化医学研究院，江苏省扬州市 225000

收稿日期:2024-07-05 接受日期:2024-09-21 出版日期:2025-12-08 发布日期:2025-01-17
通讯作者: 陈昊，博士，教授，博士生导师，扬州大学附属医院骨科，江苏省扬州市 225000；扬州大学医学院-转化医学研究院，江苏省扬州市 225000
作者简介:潘春，女，1994年生，江苏省扬州市人，汉族，博士，讲师，主要从事微塑料的环境毒理学方面的研究。范臻成，男，2004年生，江苏省无锡市人，汉族，主要从事环境毒理学方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(32301416)，项目负责人：潘春；扬州市绿扬金凤计划项目(YZLVJFJH2022YXBS154), 项目负责人：潘春；国家自然科学基金项目(82172468，82372436)，项目负责人：陈昊

Effect and mechanism of polystyrene microplastics on prostate in male mice

Pan Chun1, 2, Fan Zhencheng2, Hong Runyang2, Shi Yujie2, Chen Hao1, 2

1Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China; 2Yangzhou University School of Medicine-Institute of Translational Medicine, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China

Received:2024-07-05 Accepted:2024-09-21 Online:2025-12-08 Published:2025-01-17
Contact: Chen Hao, PhD, Professor, Doctoral supervisor, Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China; Yangzhou University School of Medicine-Institute of Translational Medicine, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China
About author:Pan Chun, PhD, Lecturer, Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China; Yangzhou University School of Medicine-Institute of Translational Medicine, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China Fan Zhencheng, Yangzhou University School of Medicine-Institute of Translational Medicine, Yangzhou 225000, Jiangsu Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 32301416 (to PC); Yangzhou Lv Yang Jin Feng Program, No. YZLVJFJH2022YXBS154 (to PC); National Natural Science Foundation of China, No. 82172468, 82372436 (to CH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

微塑料：根据美国国家海洋和大气管理局给出的定义，直径小于5 mm的塑料颗粒、碎片或者纤维称为微塑料。前列腺作为哺乳动物尿道的附属腺体，其分泌的前列腺液作为精浆的主要成分之一，为精子成熟提供营养并促进精液液化，提高精子成活率，但是关于微塑料是否对前列腺组织有毒害作用尚不可知。
前列腺增生：主要包括前列腺间质及腺体大量增殖引起的前列腺组织增大，导致尿道延长和狭窄，严重影响患者的生活质量。目前关于前列腺增生的具体发病机制尚未明确，除与年龄、遗传因素等密切相关外，越来越多的证据表明环境因素可能是引起前列腺增生新的诱因。

背景：微塑料是一种常见的环境污染物，可对胃肠道、肝肾及生殖系统产生损害，但目前微塑料对前列腺的影响尚不明确。

目的：探讨不同电荷修饰聚苯乙烯微塑料对雄性小鼠前列腺组织的影响及机制。
方法：采用随机数字表法将48只雄性BALB/c小鼠随机分为对照组、不修饰微塑料组、负电荷微塑料组、正电荷微塑料组，每组12只。对照组小鼠给予ddH2O灌胃，不修饰微塑料组给予未经修饰的聚苯乙烯微塑料灌胃，负电荷微塑料组、正电荷微塑料组分别给予带负电荷的聚苯乙烯微塑料、带正电荷的聚苯乙烯微塑料灌胃，1次/d，连续灌胃4周。每周检测小鼠体质量、饮水及饮食量变化。灌胃结束后，对比各组小鼠前列腺质量、前列腺系数、前列腺组织病理学形态、炎性因子表达、微塑料在小鼠前列腺组织中的蓄积以及缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的mRNA与蛋白表达。

结果与结论：①随着微塑料染毒时间的延长，不修饰微塑料组和正电荷微塑料染毒组小鼠体质量受到明显抑制。②微塑料染毒后可进入小鼠泌尿系统，包括前列腺和膀胱组织，其中正电荷微塑料组小鼠前列腺质量及前列腺系数升高最为显著。③与对照组比较，其他3组小鼠前列腺组织中白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α的质量浓度与mRNA表达均升高(P < 0.05)，其中以正电荷微塑料组升高最明显。④苏木精-伊红染色显示，不修饰微塑料组、负电荷微塑料组、正电荷微塑料组小鼠前列腺组织可见明显的前列腺上皮细胞和基质增生、腺泡明显增多及炎性细胞大量浸润。马松和天狼星红染色显示，与对照组比较，其他3组小鼠前列腺组织纤维化明显。免疫组化染色显示，与对照组比较，其他3组小鼠前列腺组织中血管生成均增加(P < 0.05)。⑤与对照组比较，其他3组小鼠前列腺组织中缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的mRNA与蛋白表达均升高(P < 0.05)，其中负电荷微塑料组、正电荷微塑料组升高更显著。⑥结果表明，聚苯乙烯微塑料可促进小鼠前列腺组织中炎症因子的释放，通过激活缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路促进前列腺组织的血管生成，为前列腺的增生和纤维化提供营养。

https://orcid.org/0009-0006-1317-065X (潘春)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

关键词: 聚苯乙烯微塑料, 前列腺, 炎症, 纤维化, 增生, 血管生成, 工程化材料

Abstract: BACKGROUND: Microplastics are a common environmental pollutant that can cause damage to the gastrointestinal tract, liver and kidney, and reproductive system. However, little is known about the effects of microplastics on the prostate.
OBJECTIVE: To investigate the effects of different charge-modified polystyrene microplastics on prostate tissues of male mice and its mechanism.
METHODS: A total of 48 male BALB/c mice were randomly divided into a control group, an unmodified microplastic group, a negatively charged microplastic group, and a positively charged microplastic group using a random number table, with 12 mice in each group. The mice in the control group were given ddH2O by gavage; the mice in the unmodified microplastic group were given unmodified polystyrene microplastics by gavage, and the mice in the negatively charged microplastic group and the positively charged microplastic group were given negatively charged polystyrene microplastics and positively charged polystyrene microplastics by gavage, respectively, once a day for 4 consecutive weeks. The body weight, drinking water, and food intake of the mice were detected every week. After gavage, the prostate mass, prostate coefficient, prostate histopathological morphology, inflammatory factor expression, microplastic accumulation in the prostate tissue of the mice, and the mRNA and protein expressions of hypoxia-inducible factor 1α and vascular endothelial growth factor were compared among the groups of mice.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) With the prolongation of microplastic exposure time, the body weight of mice in the unmodified microplastics group and the positively charged microplastics exposure group was significantly suppressed. (2) After exposure to microplastics, they could enter the urinary system of mice, including prostate and bladder tissue. Among the mice in the positively charged microplastic group, the prostate mass and prostate coefficient increased most significantly. (3) Compared with the control group, the mass concentration and mRNA expression of interleukin 6, interleukin 1β, and tumor necrosis factor α were increased in the prostate tissue of the other three groups of mice (P < 0.05). Among them, the positively charged microplastic group exhibited most obvious increase. (4) Hematoxylin-eosin staining showed that the prostate tissue of mice in the unmodified microplastic group, negatively charged microplastic group, and positively charged microplastic group showed obvious proliferation of prostate epithelial cells and matrix, a significant increase in acini, and infiltration of a large number of inflammatory cells. Masson and Sirius red staining showed that compared with the control group, the prostate tissue of mice in the other three groups had obvious fibrosis. Immunohistochemical staining showed that compared with the control group, angiogenesis in the prostate tissue of mice increased in the other three groups (P < 0.05). (5) Compared with the control group, the mRNA and protein expressions of hypoxia-inducible factor 1α and vascular endothelial growth factor were increased in the prostate tissue of the other three groups of mice (P < 0.05), among which the negatively charged microplastic group and the positively charged microplastic group exhibited more significant increase. (6) The results show that polystyrene microplastics can enhance the release of inflammatory factors in mouse prostate tissue, promote angiogenesis in prostate tissue by activating the hypoxia-inducible factor 1α/vascular endothelial growth factor signaling pathway, and provide nutrition support for prostate hyperplasia and fibrosis.

Key words: polystyrene microplastics, prostate, inflammation, fibrosis, hyperplasia, angiogenesis, engineered material

中图分类号:

潘春, 范臻成, 洪润洋, 时语婕, 陈昊. 聚苯乙烯微塑料对雄性小鼠前列腺的影响及机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(34): 7353-7361.

Pan Chun, Fan Zhencheng, Hong Runyang, Shi Yujie, Chen Hao. Effect and mechanism of polystyrene microplastics on prostate in male mice[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(34): 7353-7361.

图/表（结果） 9

2.1 实验动物数量分析 48只小鼠全部进入结果分析。
2.2 聚苯乙烯微塑料表征结果在经尿道前列腺切除术患者的前列腺中检出不同类型的微塑料，微塑料粒径范围在2.5-26.0 μm之间，呈现出颗粒、球体或纤维状结构[20]。在人类尿液标本中检测到的微塑料粒径在4-15 μm之间，呈不规则状[31]。据报道，在日常饮用的自来水和瓶装水中小颗粒微塑料颗粒数通常更高[32]。更小尺寸的微塑料更容易通过生物膜渗透到组织中，在器官中积累，从而产生更毒的生理危害[33]；此外，前期研究在探讨聚苯乙烯微塑料的器官毒性时，5 μm是常用的聚苯乙烯微塑料实验尺寸[34-35]，基于此，此次实验选择5 μm的聚苯乙烯微塑料作为研究对象。
扫描电镜观察显示不修饰微塑料、负电荷微塑料和正电荷微塑料均为球形，尺寸均匀，表面光滑，粒径约5 μm，与人体前列腺组织检测出的微塑料粒径及形状接近，见图1A。其中不修饰微塑料和磺酸基修饰微塑料的Zeta电位呈负电荷，而氨基修饰微塑料的Zeta电位则呈正电荷，见图1B，符合实验要求。

2.3 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠每日饮食量和饮水量的影响为了进一步统计聚苯乙烯微塑料染毒对小鼠饮食和饮水量的影响，定期统计小鼠饮水和饮食变化，结果显示5 μm聚苯乙烯微塑料染毒不影响小鼠饮食和饮水量的摄入，见表2。

2.4 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠体质量、前列腺质量和前列腺系数的影响如表3所示，4组小鼠初始体质量比较差异无显著性意义(P > 0.05)；随着5 μm聚苯乙烯微塑料染毒时间的延长，不修饰微塑料组和正电荷微塑料组小鼠体质量受到明显抑制作用。如表4所示，与对照组比较，其他3组小鼠前列腺质量及前列腺系数均明显升高(P < 0.05)，其中正电荷微塑料组小鼠前列腺质量及前列腺系数变化最为显著。

2.5 聚苯乙烯微塑料在小鼠泌尿系统中的分布不同电荷修饰荧光聚苯乙烯微塑料进入雄性小鼠泌尿系统的情况，见图2所示。结果显示，聚苯乙烯微塑料染毒小鼠的胃、前列腺和膀胱组织均出现了荧光信号，正电荷微塑料组小鼠前列腺组织中富集的荧光信号较多，确认5 μm聚苯乙烯微塑料可以进入小鼠前列腺组织并在前列腺组织中蓄积。

2.6 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠前列腺病理形态的影响苏木精-伊红染色结果显示，对照组小鼠前列腺组织为单层腺泡结构，腺泡内分泌物较少；不修饰微塑料组小鼠前列腺组织腺泡上皮明显增殖，负电荷微塑料组小鼠前列腺组织基质和腺泡数量增多，正电荷微塑料组小鼠前列腺组织中出现明显炎性细胞浸润，见图3。

2.7 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠前列腺中炎性因子表达的影响各组小鼠前列腺组织中炎性因子mRNA表达，见图4A。qPCR检测结果显示，与对照组相比，其他3组小鼠前列腺组织中白细胞介素6、白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α mRNA表达均升高(P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001)，其中正电荷微塑料组炎性因子mRNA表达升高最显著。ELISA检测结果显示，与对照组相比，其他3组小鼠前列腺组织中3种炎性因子质量浓度均升高(P < 0.05，P < 0.001)，其中正电荷微塑料组炎性因子升高最明显，见图4B。以上结果提示5 μm聚苯乙烯微塑料暴露可引起雄性小鼠前列腺内炎症反应，正电荷微塑料组炎症因子变化最为显著，毒性效果最强。

2.8 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠前列腺增生的影响各组小鼠前列腺组织马松和天狼星红染色结果，见图5。染色结果显示，与对照组相比，其他3组小鼠前列腺基质区域胶原沉积显著、纤维化面积明显增加，其中正电荷微塑料组小鼠前列腺中天狼星红染色面积显著大于不修饰微塑料组。

2.9 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠前列腺中血管生成的影响在前列腺上皮和间质增殖的过程中，必然伴随着血管的增多，增加的血管为前列腺上皮和基质细胞提供氧气和营养，从而促进疾病进展[36]。免疫组化染色结果显示，与对照组比较，其他3组小鼠前列腺组织中CD31表达显著升高，见图6A，说明微塑料暴露可以促进前列腺组织中血管的生成。进一步的定量分析结果显示，与对照组相比，其他3组小鼠前列腺组织中血管密度与血管面积均增加，见图6B，C。

2.10 聚苯乙烯微塑料暴露对小鼠前列腺中缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路的影响缺氧诱导因子1α是血管生成的启动因子，可通过诱导内皮细胞特异性生长因子血管内皮生长因子的表达，促进血管生成[37]。
qPCR与Western blot检测结果显示，与对照组相比，其他3组小鼠前列腺组织中缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的 mRNA和蛋白表达均升高；与不修饰微塑料组相比，正电荷微塑料组、负电荷微塑料组小鼠前列腺组织中血管内皮生长因子mRNA表达均升高，血管内皮生长因子蛋白表达升高，见图7。说明5 μm聚苯乙烯微塑料暴露可以激活前列腺组织中缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路，电荷修饰聚苯乙烯微塑料对前列腺组织的毒性作用效果相对更明显。

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引言

环境与人类的身心健康和社会发展息息相关，“绿水青山就是金山银山”的科学论断要求人们要重视环境污染，努力实现人与自然和谐共生。但是，全球范围内塑料生产总量逐年递增，年产量已超过3亿吨[1]，由此导致的塑料污染对动物和人类健康造成重大威胁[2-4]。根据美国国家海洋和大气管理局(National Oceanic and Atmospheric，NOAA)给出的定义：直径小于5 mm的塑料颗粒、碎片或者纤维称为微塑料[5-6]。在2014年召开的首届联合国环境大会上，塑料垃圾污染被列为全球亟待解决的十大环境问题之一。在2015年召开的第二届联合国大会上，微塑料污染被列入环境与生态科学研究领域的第二大科学问题，并成为与全球气候变化、臭氧耗竭和海洋酸化并列的重大全球环境问题[7-9]。多项研究表明微塑料可在水生生物体内积累，经食物链传输，对动物及人类健康造成危害[10-13]。更令人担忧的是，在人粪便、乳液、血液中均可检测到微塑料的存在，这也意味着微塑料或已遍布人体的各个器官，存在极大的健康隐患[14]。微塑料带来的环境和健康问题一直受到国内外研究者的极大关注。
据报道，全世界范围内近15%的夫妇受不孕不症的影响，其中因男性因素导致的不孕症占比在20%-50%之间[15]。精子质量是男性生育的重要评价因素，而精子的活力受精子发育和精浆营养支持的影响，主要取决于睾丸和前列腺的功能[16]。大量研究表明微塑料暴露可以进入睾丸组织，破坏支持细胞间紧密连接结构与血睾屏障的完整性，导致精子质量和活力的降低及精子畸形率升高[17-18]。前列腺作为哺乳动物尿道的附属腺体，其分泌的前列腺液作为精浆的主要成分之一(占20%-30%)为精子成熟提供营养并促进精液液化，提高精子成活率[19]。有研究显示，在12例经尿道前列腺切除患者的前列腺中有6例检出不同类型的微塑料[20]。在小鼠模型中发现，低剂量微塑料和高脂饮食共同暴露可导致小鼠前列腺内炎症水平显著升高、前列腺上皮细胞凋亡，精浆液中营养物质减少[21]。以上研究提示微塑料可进入前列腺组织，其带来的健康威胁不可忽视。
微塑料的主要成分为聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯及聚烯烃等高聚物。其中，聚苯乙烯是最常见的微塑料成分之一，已成为食品包装、一次性塑料餐具中的“主角”，更容易被人类接触并摄入。此外越来越多的证据表明，聚苯乙烯微塑料更容易在人体样本中被检出，如在人粪便及精液标本中检测的微塑料种类中聚苯乙烯占比最高，分别为42.4%和31%[22-23]。据报道，在人血液标本中检测出的聚苯乙烯微塑料占比排名第二，约占36%[14]。以上研究提示，探究聚苯乙烯微塑料对机体的器官毒性可能更具有现实意义。在一项探究聚丙烯、聚苯乙烯和聚乙烯微塑料分别暴露对小鼠肺组织毒性作用的研究中发现，只有聚苯乙烯微塑料暴露使小鼠肺部组织产生严重的炎症作用，其他类型微塑料材料未对小鼠肺部组织造成明显影响，提示聚苯乙烯微塑料的毒性作用可能更强[24]。更令人担忧的是，聚苯乙烯由于高分子质量和高度稳定的结构通常被认为是不可生物降解的[25]。基于此，此次实验选择聚苯乙烯微塑料作为研究对象可能更有意义。聚苯乙烯微塑料在生物体内不同器官的积累会引起各种不良反应，包括体质量减轻、过早死亡、肺部疾病、神经毒性、氧化应激、代谢改变、生态毒性、免疫毒性和其他类型的功能障碍[26-27]。微塑料在自然界中的行为和存在可能会受到环境因素的影响，导致其产生带电状态，磺酸基(负电荷)和氨基修饰(正电荷)的微塑料是常用的不同电荷修饰的微塑料模型[28]。此外，在大气环境中经常检测到含氮的微塑料[29]，并且含氧和含氮的微塑料易于合成[30]。
在上述研究背景下，此次实验以雄性BALB/c小鼠为研究对象，通过聚苯乙烯微塑料灌胃的方式持续喂养小鼠4周，评估不修饰聚苯乙烯微塑料、负电荷聚苯乙烯微塑料(磺酸基修饰)和正电荷聚苯乙烯微塑料(氨基修饰)对前列腺组织病理学变化及血管生成的影响，并基于缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路研究其作用机制，为探讨微塑料对人类泌尿系统健康的危害提供重要参考。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，组间比较采用单因素方差分析与Tukey事后检验。
1.2 时间及地点实验于2023年4月至2024年4月在扬州大学医学院转化医学研究院完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物 3周龄雄性BALB/c小鼠48只，SPF级，体质量10-13 g，购于扬州大学比较医学研究院，实验动物生产许可证号：SCXK(苏)2022-0009。分笼饲养于扬州大学医学院实验动物中心，保持环境清洁通风，温度18-22 ℃，湿度 50%-60%。实验方案已通过扬州大学医学院伦理委员会批准(批号：YXYLL-2023-059)。实验动物在麻醉下进行所有的手术，尸体冰冻处理后密封交给扬州大学动物尸体处理中心集中进行无害化处理。
1.3.2 实验试剂和仪器绿色荧光未修饰聚苯乙烯微塑料(货号：7-3-0500)、磺酸基修饰聚苯乙烯微塑料(负电荷微塑料，货号：7-3X-0500)和氨基修饰聚苯乙烯微塑料(正电荷微塑料，货号：7-31-0500)，尺寸为5 μm(激发光：488 nm，发射光：518 nm，密度：100 mg/10 mL)，均购自天津倍思乐色谱技术开发中心(官网：http://www.qiuhuan.com/)，微球表面电荷大部分取决于小球自身的大量负电荷，磺酸基和氨基的接枝原理是键合；苏木精-伊红染液和免疫组化染色试剂盒(武汉赛维尔生物科技有限公司)；马松和天狼星红染色试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)；CD31、缺氧诱导因子1α抗体(武汉三鹰生物技术有限公司)；血管内皮生长因子抗体(圣克鲁斯生物技术公司)；qPCR相关试剂(南京诺唯赞生物技术股份有限公司)；ELISA相关试剂(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)；小动物活体光学成像系统(PerkinElmer，IVIS Lumina III)；光学显微镜(Zeiss，Axio Zoom v16)；扫描电镜(Hitachi，S-4800ⅡFESEM)；纳米粒度电位仪(Malvern，Zetasizer Nano S90)。
1.4 实验方法
1.4.1 聚苯乙烯微塑料表征通过扫描电镜观察不修饰聚苯乙烯微塑料、负电荷聚苯乙烯微塑料和正电荷聚苯乙烯微塑料的微观结构。使用马尔文纳米粒度电位仪在25 ℃下测定3种微塑料在ddH2O中的Zeta电位。
1.4.2 实验分组与干预采用随机数字表法将48只BALB/c小鼠随机分为对照组、不修饰微塑料组、负电荷微塑料组、正电荷微塑料组，每组12只。对照组小鼠给予ddH2O 50 μL灌胃，不修饰微塑料组、负电荷微塑料组、正电荷微塑料组分别给予50 μL不修饰微塑料、负电荷微塑料和正电荷微塑料溶液，溶液中微塑料质量均为0.5 mg，1次/d，连续灌胃4周。每周检测小鼠体质量、饮水及饮食量变化。
1.4.3 取材灌胃结束后，乙醚吸入性麻醉后处死小鼠，完成小动物成像检测后，取部分前列腺组织置于40 g/L多聚甲醛中固定，用于病理切片染色；剩余前列腺组织置于-80 ℃冰箱中，用于 ELISA、qPCR与Western blot检测。
1.4.4 小鼠前列腺质量和前列腺系数检测灌胃结束后，采用吸入CO2麻醉小鼠后处死，收集前列腺组织，检测前列腺组织质量。前列腺系数(%)=前列腺质量/小鼠体质量×100%。
1.4.5 小动物成像收集胃组织(阳性对照)和泌尿系统组织(前列腺和膀胱)。图像由小动物活体光学成像系统采集，检测泌尿系统组织中荧光微塑料的积累情况，确认微塑料是否能进入前列腺组织中。
1.4.6 前列腺组织病理切片染色
苏木精-伊红染色：前列腺组织置于40 g/L多聚甲醛中固定，经梯度脱水、二甲苯透明处理后用石蜡包埋，切片，厚度约5 μm，进行苏木精-伊红染色，中性树胶封固，置于光学显微镜下观察并拍照。
马松和天狼星红染色：前列腺组织置于40 g/L多聚甲醛中固定，经梯度脱水、二甲苯透明处理后用石蜡包埋，切片，厚度约5 μm，分别进行马松、天狼星红染色，中性树胶封固，置于光学显微镜下观察并拍照。使用光学显微成像系统分析图片，观察前列腺组织纤维化程度。
CD31免疫组化染色：前列腺组织置于40 g/L多聚甲醛中固定，经梯度脱水、二甲苯透明处理后用石蜡包埋，切片，厚度约5 μm，将切片置于二甲苯中脱蜡15 min，再依次放入体积分数100%，70%，50%乙醇及ddH2O中各5 min，滴加热抗原修复缓冲液后置于微波炉中高火加热8 min，取出并静置于桌面直至室温；滴加3%牛血清白蛋白孵育60 min，滴加CD31抗体(稀释比例1∶200)孵育过夜，滴加聚合HRP标记二抗孵育30 min；滴加DAB显色液染色，使用ddH2O终止反应，中性树胶封固，在通风橱中晾干，置于光学显微镜观察下观察并拍照。使用Image J软件定量分析血管密度与血管面积。
1.4.7 ELISA检测前列腺组织中炎性因子表达前列腺组织匀浆后，按照顺序依次加入标准品和待测品，孵育90 min后加入生物素化抗体工作液(白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β)覆膜温育60 min，洗涤后加入HRP酶结合工作液，洗涤后再依次加入底物溶液和终止液，使用酶标仪在450 nm波长测定吸光度值，计算炎性因子质量浓度。
1.4.8 Western blot检测前列腺组织中缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子蛋白表达将前列腺组织置于含1%蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液中，充分裂解后离心取上清，采用BCA法测定蛋白浓度。加入蛋白上样缓冲液煮沸变性。将蛋白样品上样，恒压进行凝胶电泳，恒流转膜，封闭60 min，加入对应一抗(缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子、β-actin，稀释比例均为1∶1 000)4 ℃孵育过夜，次日加入对应二抗室温孵育60 min，发光成像。

1.4.9 qPCR检测前列腺组织中炎性因子和缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子mRNA表达前列腺组织匀浆后，经TRIzol试剂提取、纯化总RNA及cDNA反转录后，采用qPCR检测炎性因子(白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β)及缺氧诱导因子1α及血管内皮生长因子的mRNA相对表达。PCR反应条件：94 ℃预变性3 min，94 ℃变性30 s，60 ℃退火30 s，72 ℃延伸20 s，40个循环。记录各组样品Ct值，以β-actin为内参，采用2-ΔΔCt法计算目标基因的相对表达量，并以空白对照组作为参照。引物序列见表1，序列由擎科生物公司提供。

1.5 主要观察指标 ①各组小鼠体质量、饮水量、饮食量、前列腺质量及前列腺系数变化；②各组小鼠前列腺组织病理变化、炎性因子释放及纤维化状态；③各组小鼠前列腺组织中血管生成及缺氧诱导因子α/血管内皮生长因子信号通路表达。
1.6 统计学分析应用SPSS 18.0软件统计数据，实验数据以x±s表示，采用单因素方差分析进行多组间比较，组间两两比较采用Tukey检验(Tukey’s post hoc test)。若P < 0.05(双侧检验)认为差异有显著性意义。该文统计学方法已经通过扬州大学医学院生物统计学专家审核。

讨论

废弃的塑料材料经过太阳辐射或波浪等作用变成粒径细小的碎片，这些碎片经过一系列物理、化学作用及生物降解分解成直径大小不同的碎片或颗粒。微塑料是指直径> 0.1 μm且< 5 mm的塑料微粒。微塑料由于体积小、化学性质稳定、无法完全降解成为了一类重要的环境污染物。微塑料可在海洋生物体内积累，经食物链传输，对动物及人类健康造成直接和间接的危害[5]。微塑料作为一类重要的环境污染物，国内外大量学者对于其引起的生殖系统发育障碍进行研究。在急性灌胃的微塑料染毒小鼠模型中发现，微塑料通过抑制黄体生成素介导的黄体生成素受体/环磷酸腺苷/蛋白激酶/ 类固醇急性调节蛋白信号通路抑制睾酮分泌，从而导致精子发育异常[38]。同时，微塑料也可以通过激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1/核因子κB信号通路诱导小鼠睾丸发生氧化应激反应，降低小鼠精子质量[18，39]。除了睾丸，精子的健康发育离不开前列腺的支持，但是关于微塑料暴露能否进入前列腺组织并干扰前列腺的正常发育的研究仍十分有限，亟待阐明。研究选用的聚苯乙烯是环境中最常见的微塑料类型之一，具有一定代表性。同时，由于环境中的微塑料表面经常带电[40]，此次实验探索了不同电荷修饰的5 μm聚苯乙烯微塑料对雄性小鼠前列腺的危害作用，通过小动物成像系统首次确认5 μm微聚苯乙烯塑料可以进入泌尿系统，分布在前列腺和膀胱组织，明确了聚苯乙烯微塑料对前列腺的直接毒性作用。
为了探讨微塑料对小鼠前列腺结构的影响，首先检测了3种不同修饰的5 μm聚苯乙烯微塑料刺激后对小鼠体质量的影响，发现不修饰聚苯乙烯微塑料和正电荷聚苯乙烯微塑料显著降低了小鼠体质量；此外，聚苯乙烯微塑料染毒小鼠的前列腺腺泡数量明显增多，基质区域胶原沉积显著，呈明显纤维化状，腺泡的上皮细胞发生明显增殖，呈乳头状凸起，多层堆叠。以上结果提示，聚苯乙烯微塑料染毒小鼠的前列腺组织上皮和间质细胞均发生明显增殖，存在前列腺增生风险。前列腺系数是反映前列腺增生的关键指标，此次实验结果显示，不同电荷修饰的聚苯乙烯微塑料暴露后均引起小鼠前列腺质量增加、前列腺系数升高，其中正电荷修饰聚苯乙烯微塑料的毒性效果最为显著。目前关于前列腺增生的具体发病机制尚未明确，除与年龄、遗传因素等密切相关外，越来越多的证据表明环境因素可能是引起前列腺增生的新诱因，多种环境污染物可以直接导致前列腺组织损伤，导致前列腺增生的发生[41-42]。以上实验结果提示，微塑料可能是引起前列腺增生新的环境诱因。
既往研究认为前列腺增生是由免疫系统功能紊乱导致的炎症性疾病，持续前列腺炎症的发生是引起前列腺增生发展的重要原因。为了探究炎性因子是否在微塑料引起的前列腺增生中发挥作用，此次实验检测了前列腺组织中炎性因子的释放，结果显示，5 μm聚苯乙烯微塑料染毒小鼠的前列腺组织中炎症细胞大量浸润，炎性因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及白细胞介素6)水平显著升高，大量富集的炎性因子参与到聚苯乙烯微塑料引起的前列腺组织损伤和修复过程，导致前列腺纤维化的发生。相较于不修饰微塑料组炎性因子水平，正电荷微塑料组炎性因子水平最高，毒性效果最强。前期研究数据表明，微塑料表面电荷是决定毒性作用的主要因素，带正电荷微塑料比带负电荷和不带电荷微塑料更容易进入细胞膜的磷脂双分子层(负电荷)，造成更大程度的质膜损伤[43-46]。炎症是机体受到有害因素刺激时的复杂反应过程，组织内大量炎症细胞浸润，细胞因子和趋化因子的富集和相互作用，产生大量细胞外基质，引起成纤维细胞的增殖和沉积，最终导致器官的功能障碍[47]。据报道，白细胞介素6是肥大细胞分泌的重要炎性细胞因子，可通过白细胞介素6/Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活子3信号通路加重炎症反应，导致前列腺增生的发生[48]。肿瘤坏死因子α阻断剂可通过缓解巨噬细胞诱导的炎症和上皮增生，减轻前列腺增生的症状[49]。在大多数患者中，前列腺增生、前列腺炎症及前列腺纤维化三者常常同时存在并相互促进，加重泌尿生殖系统障碍。
除了炎性因子参与外，血管生成在前列腺增生过程中也发挥关键作用。大量研究表明，前列腺增生的过程必然伴随着血管的增多，增加的血管为前列腺上皮和基质细胞提供氧气和营养，从而促进疾病进展[50]。CD31是形成血管内皮细胞的标记蛋白[36]，此次实验结果显示，5 μm聚苯乙烯微塑料暴露后小鼠前列腺组织中CD31表达增多，提示聚苯乙烯微塑料染毒促进小鼠前列腺组织中血管生成，不断输送营养物质，为前列腺增生发生提供有利条件；另外，大量形成的血管有利于更多的微塑料转运至前列腺组织，持续不断地对前列腺产生毒副作用。缺氧诱导因子1α是血管生成的启动因子，可通过诱导内皮细胞特异性生长因子血管内皮生长因子的表达促进内皮细胞生长与迁移，保持血管壁通透性与完整性等，进而促进血管生成。研究显示，良性前列腺增生的发生常伴随着血清和前列腺中血管内皮生长因子表达的增加，抑制血管内皮生长因子介导的血管生成可改善双氢睾酮诱导的良性前列腺增生[51-52]。抑制缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路可以缓解炎症水平，抑制血管的扩张及新生，逆转前列腺增生[53]。此次实验结果显示，聚苯乙烯微塑料可激活缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路，从而促进前列腺组织血管新生，持续为前列腺增生提供营养物质，加重疾病进展。
然而，该研究也存在一些局限性：目前环境中微塑料的尺寸众多，此次实验仅探究5 μm聚苯乙烯微塑料对前列腺的毒性作用，具有一定的局限性，选择混合尺寸聚苯乙烯微塑料对前列腺的毒性作用更有利于全面探究微塑料的环境行为和潜在影响；微塑料对前列腺的毒副作用处于初期阶段，此次实验发现炎症和血管生成在前列腺增生中的作用，但是并未验证其确切作用；前列腺增生多发于中老年男性，此次实验的动物造模时间相对较短，因此更长时间的微塑料暴露可能是更合适。
结论：5 μm聚苯乙烯微塑料暴露可以进入雄性小鼠前列腺组织，正电荷微塑料引起前列腺质量及前列腺系数的升高最为显著；相较于5 μm不修饰聚苯乙烯微塑料，电荷修饰聚苯乙烯微塑料暴露更容易促进炎性因子的释放并引起前列腺增生的发生；5 μm聚苯乙烯微塑料暴露可能通过激活缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路引起血管生成增多，持续提供营养物质，导致前列腺增生的发生。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

聚苯乙烯微塑料对雄性小鼠前列腺的影响及机制

Effect and mechanism of polystyrene microplastics on prostate in male mice

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