九十一种炎症蛋白与颈椎间盘退变的因果关系

doi:10.12307/2025.644

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (17): 3732-3740.doi: 10.12307/2025.644

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九十一种炎症蛋白与颈椎间盘退变的因果关系

刘帅祎1，赵晓璇1，李奇2，邢政2，李庆雯1，褚晓蕾2

1天津体育学院运动健康学院，天津市运动生理学与运动医学重点实验室，天津市 300381；2天津市天津医院康复科，天津市 300000

收稿日期:2024-07-09 接受日期:2024-08-08 出版日期:2025-06-18 发布日期:2024-11-07
通讯作者: 李庆雯，博士，教授，天津体育学院运动健康学院，天津市 300381
作者简介:刘帅祎，女，2000年生，河北省保定市人，汉族，天津体育学院运动健康学院在读硕士，主要从事颈椎损伤康复方面的研究。
基金资助:
国家重点研发计划“生物与信息融合(BT与IT融合)”重点专项项目(2023YFF1205200)，项目参与人：邢政；天津市自然科学基金面上项目(22JCYBJC00210)，项目负责人：李奇；天津市自然科学基金面上项目(22JCYBJC00220)，项目负责人：褚晓蕾

Causal relationship between 91 inflammatory proteins and cervical disc degeneration

Liu Shuaiyi1, Zhao Xiaoxuan1, Li Qi2, Xing Zheng2, Li Qingwen1, Chu Xiaolei2

1Tianjin Key Laboratory of Exercise Physiology and Sports Medicine, School of Sport, Exercise & Health, Tianjin University of Sport, Tianjin 300381, China; 2Department of Rehabilitation, Tianjin Hospital, Tianjin 300000, China

Received:2024-07-09 Accepted:2024-08-08 Online:2025-06-18 Published:2024-11-07
Contact: Li Qingwen, PhD, Professor, Tianjin Key Laboratory of Exercise Physiology and Sports Medicine, School of Sport, Exercise & Health, Tianjin University of Sport, Tianjin 300381, China
About author:Liu Shuaiyi, Master candidate, Tianjin Key Laboratory of Exercise Physiology and Sports Medicine, School of Sport, Exercise & Health, Tianjin University of Sport, Tianjin 300381, China
Supported by:
the National Key R&D Program - “Biology and Information Convergence (BT and IT Convergence)” Key Special Project, No. 2023YFF1205200 (to XZ [project participant]); Natural Science Foundation of Tianjin City (General Program), Nos. 22JCYBJC00210 (to LQ) and 22JCYBJC00220 (to CXL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
颈椎间盘退变：是一种颈椎部位的椎间盘随着年龄的增长而逐渐发展的退行性疾病。颈椎间盘可吸收和分散颈部运动时的压力，在椎间盘变薄、失水、硬化或突出等退变发生后，患者会出现不同程度的颈部疼痛、僵硬、放射痛或神经受压等症状。
孟德尔随机化：是流行病学中用于评估暴露对结局的因果效应的一种分析方法。该方法使用与暴露相关的基因变异作为工具变量分析与结局的关系，在基因随机分配的基础上，减少了混杂因素和反向因果关系，并且不受环境和行为因素的影响。

背景：颈椎间盘退变是一种常见的退行性疾病，而炎症蛋白在颈椎间盘退变中起到重要作用，但其中的具体机制仍有待深入研究。
目的：采用孟德尔随机化方法来评估91种炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的潜在因果关系。
方法：获取91种炎症蛋白的全基因组关联分析统计数据(从GCST90274758到GCST90274848)和芬兰数据库中颈椎间盘退变的全基因组关联分析数据(finngen_R10_M13_CERVICDISCV)。采用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来研究炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系。敏感性分析检验孟德尔随机化分析结果是否可靠，然后以同样方法进行反向孟德尔随机化分析。
结果与结论：①正向分析结果表明，共有6种炎症蛋白与颈椎间盘退变有显著的因果关系，其中胶质细胞系源性神经营养因子水平(OR=1.095，95%CI：1.012-1.184，P=0.023)、白细胞介素4水平(OR=1.094，95%CI：1.002-1.194，P=0.045)和单核细胞趋化蛋白1水平(OR=1.062，95%CI：1.001-1.127，P=0.048)与颈椎间盘退变风险呈直接的正向因果关联；白细胞介素17 C水平(OR=0.906，95%CI：0.839-0.979，P=0.013)、白细胞介素18水平(OR=0.924，95%CI：0.866-0.986，P=0.017)和白细胞介素2水平(OR=0.894，95%CI：0.821-0.973，P=0.010)与颈椎间盘退变风险呈直接的负向因果关联。②反向分析结果表明，当颈椎间盘退变作为暴露数据时，与91种炎症蛋白均不具有显著因果关系。③敏感性分析结果显示：双向孟德尔随机化的Cochran’s Q检验、MR-Egger回归法和MR-PRESSO结果P值均大于0.05，表明炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果效应分析不存在显著的异质性和多效性。④上述结果证实，胶质细胞系源性神经营养因子水平、白细胞介素4水平、单核细胞趋化蛋白1水平、白细胞介素17C水平、白细胞介素18水平和白细胞介素2水平与颈椎间盘退变之间可能具有较为显著的潜在因果关系，这为研究颈椎间盘退变潜在的机制、探索颈椎间盘退变的早期防治以及相关的药物治疗提供了有价值的线索。
https://orcid.org/0009-0008-2689-9305(刘帅祎)；https://orcid.org/0000-0003-2481-743X(李庆雯)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 颈椎间盘退变, 退行性疾病, 炎症蛋白, 孟德尔随机化, 因果关系, 遗传学, 全基因组关联研究, 单核苷酸多态性

Abstract: BACKGROUND: Cervical disc degeneration is a common degenerative disease, and inflammatory proteins play an important role in cervical disc degeneration, but the specific mechanisms involved remain to be thoroughly investigated.
OBJECTIVE: Using the Mendelian randomization method to assess the potential causal relationship between 91 inflammatory proteins and cervical disc degeneration.
METHODS: Genome-wide association analysis statistics for 91 inflammatory proteins (from GCST90274758 to GCST90274848) were obtained from the Genome-Wide Association Analysis Catalog of publicly available genome-wide association analysis data and genome-wide association analysis data for cervical disc degeneration from the Finngen database (finngen_R10_M13_CERVICDISCV). Inverse variance weighting, MR-Egger regression, weighted median, weighted modeling, and simple modeling were used to investigate the causal relationship between inflammatory proteins and cervical disc degeneration. Sensitivity analyses were performed to test whether the results of the Mendelian randomization analysis were reliable, and then the inverse Mendelian randomization analysis was performed in the same way.
RESULTS AND CONCLUSION: The results of the forward analysis showed that a total of six inflammatory proteins were significantly and causally associated with cervical disc degeneration, of which glial cell lineage-derived neurotrophic factor (odds ratio (OR)=1.095, 95% confidence interval (CI): 1.012-1.184, P=0.023), interleukin 4 (OR=1.094, 95% CI: 1.002-1.194, P=0.045) and monocyte chemotactic protein-1 levels (OR=1.062, 95% CI: 1.001-1.127, P=0.048) showed a direct positive causal association with the risk of cervical disc degeneration; interleukin 17C (OR=0.906, 95% CI: 0.839-0.979, P=0.013), interleukin 18 (OR=0.924, 95% CI: 0.866-0.986, P=0.017) and interleukin 2 levels (OR=0.894, 95% CI: 0.821-0.973, P=0.010) showed a direct negative causal association with the risk of cervical disc degeneration. The results of the inverse analysis showed that when cervical disc degeneration was used as exposure data, there was no significant causal relationship with any of the 91 inflammatory proteins. The results of the sensitivity analysis showed that the Cochran’s Q test for the two-way Mendelian randomization, the MR-Egger regression method, and the MR-PRESSO results had P values greater than 0.05, indicating that there was no significant heterogeneity or multiplicity in the analysis of the causal effect between inflammatory proteins and cervical disc degeneration. To conclude, there may be a relatively significant potential causal relationship between glial cell line-derived neurotrophic factor, interleukin 4, monocyte chemotactic protein-1, interleukin 17C levels, interleukin 18, and interleukin 2 levels and cervical disc degeneration, which provides valuable clues for research on the potential mechanisms of cervical disc degeneration as well as early prevention and drug treatment of cervical disc degeneration.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: cervical disc degeneration, degenerative disease, inflammatory protein, Mendelian randomization, causality, genetics, genome-wide association studies, single nucleotide polymorphism

中图分类号:

刘帅祎, 赵晓璇, 李奇, 邢政, 李庆雯, 褚晓蕾. 九十一种炎症蛋白与颈椎间盘退变的因果关系[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(17): 3732-3740.

Liu Shuaiyi, Zhao Xiaoxuan, Li Qi, Xing Zheng, Li Qingwen, Chu Xiaolei. Causal relationship between 91 inflammatory proteins and cervical disc degeneration[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(17): 3732-3740.

图/表（结果） 4

2.1 工具变量的选取结果 91个炎症蛋白共纳入2 337个SNPs，F值范围为19.513-3 469.481，均符合F > 10，说明文章具有弱工具变量偏倚的可能性较小。将过滤后的相关工具变量，与结局数据进行孟德尔随机化分析。
2.2 炎症蛋白对颈椎间盘退变的因果效应文章以IVW方法为主要分析方法，发现3种炎症蛋白与颈椎间盘退变呈正相关，另外3种炎症蛋白与颈椎间盘退变呈负相关，见图2，3。IVW方法分析结果显示，胶质细胞系源性神经营养因子水平(glial cell
line-derived neurotrophic factor levels，GDNF)(OR=1.095，95%CI：1.012-1.184，P=0.023)、白细胞介素4水平(OR= 1.094，95%CI：1.002-1.194，P=0.045)、单核细胞趋化蛋白1水平(monocyte chemoattractant protein-1 levels，MCP-1)(OR=1.062，95%CI：1.001-1.127，P=0.048)与颈椎间盘退变之间存在正向因果效应；白细胞介素17 C水平(OR=0.906，95%CI：0.839-0.979，P=0.013)、白细胞介素18水平(OR=0.924，95%CI：0.866-0.986，P=0.017)、白细胞介素2水平(OR=0.894，95%CI：0.821-0.973，P=0.010)与颈椎间盘退变之间存在负向因果效应。此外，文章还使用了MR-Egger回归、加权中位数法、简单模型法、加权模型法对IVW方法的结果进行补充验证，结果显示其他4种方法结果的方向与IVW方法一致，见图4。
文章进行了一系列敏感性分析，以检验结果是否存在异质性和水平多效性，见表2。根据Cochran’s Q检验结果，没有观察到显著的异质性(P > 0.05)。同时MR-Egger回归的截距均接近于0且检验P值均> 0.05，MR-PRESSO方法结果未检测到离群值，表示结果不存在水平多效性。此外，留一法检验分析显示，在逐个剔除单核苷酸多态性后结果相对稳定，无单核苷酸多态性对因果关系具有较大影响，见图5。
2.3 颈椎间盘退变对炎症蛋白的因果效应文章对颈椎间盘退变与91种炎症蛋白进行反向孟德尔随机化分析，分析结果的P值均> 0.05，表明颈椎间盘退变与91种炎症蛋白均不具有反向因果关系，进一步验证了正向孟德尔随机化分析得出的结果。

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引言

颈椎间盘退变是一种随着时间推移而退化的疾病。颈椎间盘退变始于青年早期，患病率随年龄的增长而急剧上升[1-3]，这种退行性病变可导致颈部疼痛、头晕、上肢麻木和运动障碍[4-7]。
在各种生物因素中，炎症是颈椎间盘退变发病机制中的关键因素。研究表明肿瘤坏死因子α和白细胞介素(白细胞介素1β及白细胞介素6)等促炎细胞因子通过促进细胞外基质的分解代谢活动，导致颈椎间盘高度和水合作用的丧失，从而与颈椎间盘的退变过程有关[8]。肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β还能通过激活凋亡相关信号通路(如caspase通路)加速椎间盘细胞的死亡，从而破坏椎间盘结构的完整性[9-10]。干扰素γ在退变的椎间盘组织中会升高，并可能导致椎间盘基质的破坏，进一步加剧退变[11]。
此外，炎症环境会促进神经向椎间盘间隙内生长，并释放一氧化氮、环氧化酶2和神经生长因子等疼痛因子，这些神经生长与椎间盘源性疼痛的发生有关[8]。综上，炎症蛋白通过影响细胞外基质的分解代谢活动和凋亡相关信号通路等途径，破坏椎间盘的结构、恶化椎间盘微环境和加重颈椎间盘退变。然而，上述证据大多基于观察性研究，可能会由于混杂变量和反向因果关系而使研究结果具有局限性，因此，无法直接证明相关炎症蛋白与颈椎间盘退变的关系，二者之间是否具有因果效应仍不明确，基于因果关系探讨炎症蛋白与颈椎间盘退变之间具体的机制更是尚未得到充分研究。
孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)是流行病学中利用观察数据确定因果关系的方法，它利用了格雷戈尔-孟德尔提出的分离和个体分布规则的遗传学概念[12]，模仿随机对照试验的随机分配[13-14]，以减轻混杂和反向因果关系的影响[15]。基于全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)数据库，将单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)作为可改变风险因素的工具变量，探索暴露与结局的因果关系。尽管现有研究已经观察到炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的相关性，但这些观察性研究存在局限性，难以明确因果关系。
基于此，文章首次采用双向孟德尔随机化分析方法，探索91种炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系。这不仅有助于揭示炎症在颈椎间盘退变中的具体作用机制，也为医学组织工程中如何调控炎症反应提供了新的科学依据，从而推动更加精准的治疗策略的发展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计采用正向和反向孟德尔随机化分析来研究91种炎症蛋白与颈椎间盘退变的双向因果效应。孟德尔随机化分析时需要提出3个重要的假设：①相关性假设，即假设工具变量与暴露因素之间存在稳固的相关性；②独立性假设，即假设工具变量独立于混杂因素；③排他性假设，即假设工具变量只能通过暴露因素对结果产生影响。其中暴露是指研究中所探讨的潜在风险因素或可能影响结局的变量，它与工具变量具有强相关性。结局是指研究中所关注的健康结果或疾病状态是暴露可能影响的终点变量。文章使用与炎症蛋白水平相关的SNPs作为工具变量，来检测这些SNPs是否通过改变炎症蛋白水平而影响颈椎间盘退变的风险。通过这种方法，孟德尔随机化分析能够帮助确定暴露(炎症蛋白水平)与结局(颈椎间盘退变)之间的因果关系，而不是简单的相关性。此外，分析中使用的所有数据都来自公开的和以前发表的数据集，因此无须伦理批准或知情同意。研究设计流程图见图1。
1.2 时间及地点于2024年5-7月在天津体育学院及天津市天津医院康复科完成。
1.3 资料 91种炎症蛋白的GWAS数据来自欧洲生物信息研究所GWAS目录数据库(EBI GWAS Catalog Database)，其数据集来自对91种血浆蛋白质的全基因组蛋白质定量性状位点(protein quantitative trait loci，pQTL)分析[16]。该项研究利用了Olink精准蛋白质组学技术(Olink Target 96 Infammation Panels)，可以对样本进行系统免疫图谱扫描，检测其中包含的92种炎症相关蛋白标志物，但由于检测问题，该研究团队移除了脑源性神经营养性因子，故而包含91种炎症蛋白[17]。该项研究综合了11个队列，总计14 824名欧洲居民参与者。颈椎间盘退变的GWAS数据来自芬兰基因研究项目(FinnGen)，数据编号为finngen_R10_M13_CERVICDISCV，见表1。
1.4 方法
1.4.1 工具变量的选择 ①为确保符合孟德尔随机化分析的关联假说，利用P < 5×10-8 阈值选择与暴露有强相关性的SNP[15]。②将阈值参数进行设定(R2=0.001，kb=10 000)以避免连锁不平衡的影响[18]；然后，剔除了等位基因频率小于0.01的SNPs，删除了重复的SNP和回文SNP[19]。③为了减少弱工具变量带来的偏倚，选择了F统计量来评估工具变量与炎症蛋白的关联强度，计算公式为：F=[R2(N-1-K)]/[K×(1-R2)]，其中R2=β2×2×MAF×(1-MAF)，N表示样本量。F值低于10的SNP被排除在外，以减少弱工具带来的偏差[20]。④手动筛选和删除与混杂因素和颈椎间盘退变结果相关的SNPs。
1.4.2 孟德尔随机化分析采用逆方差加权法(inverse variance weighted，IVW)、MR-Egger回归以及加权中位数法、简单模型法和加权模型法来评估炎症蛋白与颈椎间盘退变之间是否存在因果关系[21]。IVW方法不考虑截距项的存在，在保证所有SNPs均为有效的工具变量前提下，提供的估计值可以最精确地评估炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系[22]。
由于IVW方法的检验效能高于其他4种方法，文章主要提取IVW方法所提供的估计值来检验炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系，采用其他4种方法对结果进行补充，以确保研究结果的可靠性。

1.4.3 敏感性分析文章中主要采用异质性检验、水平多效性检验和留一法分析来进行敏感性分析。异质性检

验通过计算Cochran’s Q统计量来量化工具变量的异质性，若Cochran’s Q检验的P < 0.05，则结果具有异质性[23-24]。水平多效性检验则是通过MR-Egger截距检验来进行，若水平多效性检验具有显著性意义(P < 0.05)，说明工具变量不仅与暴露变量有关，还与其他潜在的混杂因素有关[25]。MR-PRESSO方法可以检测IVW线性回归中的异常值并删除以提供校正的MR估计，该方法可以作为主要结果IVW方法的补充[26]。留一法检验观察了单个SNP对因果关系估计的潜在影响，该方法通过依次剔除每个SNP，再计算剩余SNPs的Meta效应，判断移除某一个SNP后是否对结果有很大影响，以此来确定结果的可靠性和因果关联的稳健性[27]。
1.4.4 反向孟德尔随机化分析进行了双向孟德尔随机化分析来排除反向因果关系对结果的影响[28-29]，以颈椎间盘退变为暴露因素，91种炎症蛋白为结局变量进行了反向孟德尔随机化分析，分析过程与正向孟德尔随机化分析一致。如果正向孟德尔随机化分析具有显著性意义而反向孟德尔随机化分析无显著性意义[30-31]，则可以进一步验证炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系方向。
1.5 主要观察指标 ①炎症蛋白对颈椎间盘退变的因果效应；②颈椎间盘退变对炎症蛋白的因果效应；③敏感性分析验证孟德尔随机化分析结果的可靠性。
1.6 统计学分析此两样本孟德尔随机化分析中涉及的统计学分析均通过R软件(4.3.2版)中的TwoSample MR包(0.5.11版)来完成。结果以P值、OR值和95%置信区间(95%CI)来解释，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

颈椎间盘退变作为一种常见的疾病，60岁以上人群中有85%以上患有颈椎病[32]，颈椎间盘退变的影像学患病率为53.9%[33]。炎症蛋白在颈椎间盘退变过程中起着重要作用，肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等主要炎症细胞因子会破坏椎间盘的平衡，导致萎缩、纤维化和髓核细胞的变化[34]，增加患颈椎病和其他脊柱退行性疾病的风险[35]。然而，这些研究大多为观察性研究，结果具有局限性，因此无法直接证明相关炎症蛋白与颈椎间盘退变的因果关系，其中的具体机制仍不明确。
孟德尔随机化分析基于的遗传变异是遗传编码的一部分，由于每个个体的遗传密码在出生前就已确定，因此任何可测量的变量在成人中出现的先后顺序不可能早于遗传变异，并且不受周围环境的影响，可以减少混杂因素引起的偏差，而因果关系的论证强度也因此比传统观察性研究更可靠[36]。文章通过公开的大量遗传数据，首次对91种炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系进行了全面的两样本双向孟德尔随机化分析，相较于传统的单个或几个炎症蛋白对颈椎间盘退变的双盲对照试验而言，样本量更大、信息量更全面，对因果关系的论证强度更高。文章结果显示，在91种炎症蛋白作暴露因素，颈椎间盘退变作为结局数据时，共有6种炎症蛋白对颈椎间盘退变有显著的因果关系，其中颈椎间盘退变的风险随着GDNF水平、白细胞介素4水平以及MCP-1水平增加而升高，而白细胞介素17 C水平、白细胞介素18水平和白细胞介素2水平的增加反而会导致颈椎间盘退变风险的降低。而在颈椎间盘退变作为暴露因素，91种炎症蛋白作作为结局数据时，并未发现对91种炎症蛋白具有显著因果关系的颈椎间盘退变数据。
3.1 正向因果关系分析研究结果表明，GDNF与颈椎间盘退变之间存在正向因果关系。GDNF是一种由胶质细胞产生的蛋白质，它通过特定受体(主要是GFRα1受体)发出信号，在神经元的存活、发育和功能方面起着至关重要的作用[37]。GDNF与颈椎间盘退变之间的正向因果关系可以从以下几个方面解释：①炎症反应，GDNF水平的升高可能会激活其受体(如GFRα1和RET)启动细胞内如MAPK及PI3K/AKT等信号通路，导致促炎因子和趋化因子持续的高表达，引发椎间盘内的慢性炎症，慢性炎症可导致椎间盘基质成分的分解，加速退变[38]。②痛觉敏感化与慢性疼痛形成，GDNF水平的升高可增加痛觉受体(如TRPV1、ASICs)的表达和敏感性以及调节神经末梢释放的神经递质(如Substance P、CGRP)增强疼痛信号通路，使痛觉敏感化[39]；进一步导致疼痛信号的持续传递，形成慢性疼痛。慢性疼痛不仅是椎间盘退变的常见症状，还会加剧退变过程[40]。③细胞增殖和分化，高水平GDNF可过度刺激PI3K/AKT和MAPK/ERK等细胞增殖信号通路，导致细胞迅速增殖；这些过度增殖的细胞由于增殖速度过快，无法充分分化，成为功能不全的细胞，不仅不能正常执行椎间盘细胞的功能，还会释放异常的细胞因子和酶，进一步破坏局部的细胞环境，加重椎间盘退变[41]。④基质重塑：GDNF可影响基质金属蛋白酶的表达，基质金属蛋白酶是一种参与分解细胞外基质成分的酶。GDNF水平的升高可能会上调基质金属蛋白酶的活性，从而导致椎间盘基质降解，导致椎间盘退变[40]。
文章结果显示，白细胞介素4与颈椎间盘退变之间存在正向因果关系。白细胞介素4作为一种促进免疫应答的细胞因子，主要由肥大细胞、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞产生，它在免疫系统中的主要作用包括促进B细胞的增殖和分化，刺激抗体的产生，参与过敏反应和免疫调节等[42]。白细胞介素4与颈椎间盘退变之间的正向因果关系可以从以下几个方面解释：①炎症反应，虽然白细胞介素4通常具有抗炎作用，但它的过度表达或调节异常可导致嗜酸性粒细胞的聚集和活化以及刺激免疫球蛋白E (Immunoglobulin E，IgE)的产生，增强过敏反应，导致慢性炎症[43-44]。慢性炎症状态下，基质金属蛋白酶的表达可降解细胞外基质成分(如胶原和蛋白多糖)和椎间盘完整性，最终致使椎间盘退变[45]。②纤维化和组织重塑，白细胞介素4能够与其受体结合，激活成纤维细胞，使其增殖和分化为肌成纤维细胞，促进纤维化，即形成多余的纤维结缔组织。纤维化可导致椎间盘变硬和失去弹性，增加机械应力，诱发细胞凋亡和慢性炎症，从而导致退变[46]。③细胞增殖和分化，除却促进纤维化外，白细胞介素4水平升高通过影响Sox9特定基因(软骨细胞分化的标志基因)的表达，促进软骨细胞分化过程中关键蛋白质的合成，使成纤维细胞和软骨细胞的过度增殖，但这些细胞可能未能充分分化，成为功能不全的细胞。在椎间盘中，这种不平衡的增殖和分化会使合成代谢过程无法跟上分解代谢过程，最终可能导致退变[46]。
文章结果显示，MCP-1与颈椎间盘退变之间存在正向因果关系。MCP-1作为一种趋化因子，由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞产生。它通过形成一种梯度，吸引单核细胞、记忆T细胞和树突状细胞等细胞向炎症部位迁移，并与这些细胞表面的受体CCR2结合发挥作用，从而参与炎症反应和免疫调节过程[47]。MCP-1与颈椎间盘退变之间的正向因果关系可以从以下几个方面解释：①炎症反应，MCP-1是将单核细胞和巨噬细胞迁移到炎症部位的关键因素。MCP-1可将这些免疫细胞吸引到椎间盘，导致慢性炎症。这种持续的炎症状态会导致细胞外基质成分降解，从而导致椎间盘退变[48]。②基质金属蛋白酶的激活：MCP-1能刺激基质金属蛋白酶的产生和激活。基质金属蛋白酶活性的增加会导致椎间盘结构完整性的破坏，加重椎间盘退变[49]。③氧化应激：MCP-1与活性氧的产生和氧化应激有关，氧化应激会损伤椎间盘细胞和细胞外基质蛋白，加速退变过程[50]。④与其他细胞因子相互作用，MCP-1在诱导单核细胞和巨噬细胞迁移到炎症部位后，更多的促炎细胞因子被释放，进而刺激局部细胞(如内皮细胞和成纤维细胞)产生更多的MCP-1，形成正反馈回路；这种反馈机制使得炎症信号不断放大，导致更多的炎症细胞被募集和激活，大量炎症介质(如前列腺素、白三烯和活性氧)释放，使椎间盘中的炎症和组织损伤持续存在[51]。
3.2 负向因果关系分析白细胞介素17 C与颈椎间盘退变之间存在负向因果关系。白细胞介素17 C作为白细胞介素家族中的一种细胞因子，由上皮细胞(包括角质形成细胞)在受到细菌感染、炎症细胞因子(如白细胞介素17 A和白细胞介素17 F)和Toll样受体激动剂等各种刺激时产生[52]。白细胞介素17 C通过与靶细胞表面的受体白细胞介素17 RE结合发挥作用，这种相互作用会触发信号通路，导致其他炎症分子的产生，从而增强免疫反应，尤其是上皮组织的免疫反应，它有助于产生促炎细胞因子和趋化因子，这对于将免疫细胞募集到感染或损伤部位至关重要[53]。白细胞介素17 C与颈椎间盘退变之间的负向因果关系可以从以下几个方面解释：①促进组织修复：白细胞介素17 C可在促进组织修复和再生方面发挥作用。通过促进生长因子和其他参与组织愈合的分子的产生，白细胞介素17 C可以帮助保持椎间盘的完整性[54]。②调节细胞外基质的平衡：白细胞介素17 C可能会影响细胞外基质的合成代谢和分解代谢过程之间的平衡。通过促进细胞外基质成分的合成并抑制其降解，进而帮助保持椎间盘结构的完整性[55]。③调节氧化应激：白细胞介素17 C可能通过减少活性氧的产生和增强抗氧化防御能力，保护椎间盘细胞和细胞外基质蛋白免受氧化损伤[54]。
白细胞介素18与颈椎间盘退变之间存在负向因果关系。白细胞介素18由单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞和上皮细胞等产生，它最初以非活性前体的形式产生的，通过Caspase-1酶的裂解作用被激活，与白细胞介素18受体结合，启动信号通路，导致产生其他促炎细胞因子[56]。白细胞介素18在先天性免疫和适应性免疫中都起着至关重要的作用，它能诱导产生干扰素γ，参与Th1型免疫应答和影响Th2型免疫应答的调节[57]。白细胞介素18与颈椎间盘退变之间的负向因果关系可以从以下几个方面解释：①免疫系统调节：白细胞介素18可参与椎间盘内免疫系统活动的调节。它可以促进有控制的免疫反应，这种反应是处理感染或损伤所必需的，同时又不会导致慢性炎症和随后的椎间盘损伤[45]。②应激反应：白细胞介素18可能会影响椎间盘细胞的应激反应。通过参与响应机械和氧化压力的信号通路，帮助维持椎间盘细胞的活力和功能[45]。
文章结果显示，白细胞介素2与颈椎间盘退变之间存在负向因果关系。白细胞介素2主要由活化的CD4+ T细胞和CD8+T细胞产生[58]。白细胞介素2通过与白细胞介素2受体结合激活多种信号通路，对人体免疫反应所必需的T细胞的生长、增殖和分化至关重要。白细胞介素2与颈椎间盘退变之间的负向因果关系可以从以下几个方面解释：①白细胞介素2对包括调节性T细胞在内的T细胞的生长和功能至关重要。调节性T细胞有助于维持免疫平衡，防止自身免疫反应，从而防止炎症引起的颈椎间盘退变[59-60]。②白细胞介素2可促进调节性T细胞的活性，进而抑制炎症细胞因子的产生，从而起到抗炎作用。这种抑制作用可减少导致椎间盘退化的炎症[58]。③促进组织修复：白细胞介素2可通过刺激参与愈合过程的免疫细胞的增殖来帮助修复受损的椎间盘组织，从而有可能减缓或逆转颈椎间盘退变[61]。
3.3 反向孟德尔分析文章为了对正向结果进行验证，也为了探索颈椎间盘退变对验证蛋白的潜在因果关系，进行了反向孟德尔随机化分析。结果显示，当颈椎间盘退变作为暴露数据时，与91种炎症蛋白均不具有显著因果关系。孟德尔随机化利用SNPs作为工具变量来推断所研究的暴露因素对结局因素的因果关系，而遗传变异发生在疾病之前，注定两者的顺序无法逆转[62]。因此，孟德尔随机化分析也可以避免反向因果关系的干扰。基于孟德尔随机化分析方法的这一特点，反向孟德尔随机化分析实际上是对正向结果的进一步验证，其阴性结果显示了在正向分析中，炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的显著因果关系并不受反向因果关系的影响，排除了假阳性结果的可能性。
3.4 其他炎症蛋白与颈椎间盘退变关系分析肿瘤坏死因子是由免疫细胞产生的一种细胞因子，主要参与炎症反应和免疫调节。肿瘤坏死因子有两个主要形式：肿瘤坏死因子α和肿瘤坏死因子β。既往研究发现退变的颈椎间盘组织中，肿瘤坏死因子α的表达水平显著高于健康椎间盘组织，并且肿瘤坏死因子α与炎症反应、组织纤维化和细胞凋亡等多个过程有关[63]。然而在文章中，通过正向和反向孟德尔随机化均未发现肿瘤坏死因子家族相关蛋白(肿瘤坏死因子水平、肿瘤坏死因子β水平、肿瘤坏死因子受体超家族成员9水平、肿瘤坏死因子配体超家族成员12水平、肿瘤坏死因子配体超家族成员14水平、与肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体水平和与肿瘤坏死因子相关的激活诱导细胞因子水平)与颈椎间盘退变存在因果关系。虽然91种炎症蛋白中不包含肿瘤坏死因子α，但文章基于以上结果推断，肿瘤坏死因子α在颈椎间盘退变中的作用可能不显著，椎间盘退变可能更多依赖于其他细胞因子、信号通路或病理机制，但不能排除肿瘤坏死因子α在局部椎间盘组织和退变的不同阶段发挥的不同作用。因此需要使用更全面的数据进一步研究肿瘤坏死因子α与颈椎间盘退变之间的因果关系。
白细胞介素1β主要由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等免疫细胞产生，以非活性前体形式存在，需通过炎性小体(如NLRP3炎性小体)的激活和caspase-1的切割转化为活性形式的炎症蛋白[64]。先前研究表明白细胞介素1β的高表达可通过促炎反应、细胞凋亡和细胞外基质降解过程加速颈椎间盘退变[8-10]。然而文章中的91种炎症蛋白未涉及白细胞介素1β，因此无法直接明确它与颈椎间盘退变的因果关系。鉴于既往研究，白细胞介素1β和白细胞介素18都是由NLRP3这种多蛋白复合物炎性小体激活，二者在炎症反应中具有协同作用，可共同形成正反馈回路，导致炎症反应持续存在和加剧，加速椎间盘的退变过程[65]。因此文章推断白细胞介素1β可能与白细胞介素18协同作用负向影响颈椎间盘退变。
白细胞介素6由巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞产生，不同于其他白细胞介素，白细胞介素6作为急性期反应因子，参与炎症反应，促进急性期蛋白质(如C-反应蛋白)的合成[66]。文章通过正向和反向孟德尔随机化均发现白细胞介素6与颈椎间盘退变不存在因果关系，因此推测，白细胞介素6可能在颈椎间盘退变中起到间接作用，通过影响其他细胞因子、基质金属蛋白酶或免疫细胞的功能，从而影响椎间盘的健康状态。
干扰素γ属于Ⅰ型干扰素家族，主要由T细胞(特别是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞)、自然杀伤细胞(NK细胞)、以及一些其他免疫细胞(如NKT细胞)产生[67]。先前研究认为干扰素γ在退变的椎间盘组织中会升高，并可能导致椎间盘基质的破坏，进一步加剧退变[11]。然而文章通过正向和反向孟德尔随机化均发现干扰素γ与颈椎间盘退变不存在因果关系，推断干扰素γ可能通过正向调节免疫激活和反向调节免疫耐受在颈椎间盘退变中起到间接作用，进而影响椎间盘退变。
3.5 文章局限性首先，因91种炎症蛋白表型的GWAS数据是对欧洲人群进行研究的，为避免两种数据人群不同所带来的实验偏差，相应的颈椎间盘退变GWAS数据也均来源于欧洲人群的研究，而其他人群是否存在相似遗传变异、此次研究结果是否适用于其他人群，仍需进一步研究。其次，文章为两样本双向孟德尔随机化研究，由于分析方法的限制，未对炎症蛋白表型之间的交互作用进行调查，可能存在联合效应，其对结果的影响需要进一步验证。再次，由于采用的GWAS数据为横断面数据，未完全评估时间依赖性对结果的影响。最后，在反向孟德尔随机化分析中，颈椎间盘退变数据与炎症蛋白表型的因果关系并不显著，但这并不排除研究方法(如未能充分控制混杂因素)和样本偏差(如样本未涉及更多人群)导致此结果，两者仍可能存在潜在的因果关系，为进一步研究颈椎间盘退变和炎症蛋白表型因果关系提供了启示。因此，未来的研究需包括更多不同人群、更多病例和样本数量，并采用先进的实验设计和统计方法，以探究炎症蛋白之间、炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的关联机制。
3.6 结论及展望文章区别于对单个或者多个免疫细胞对颈椎间盘退变的传统观察性研究，采用基于SNPs作为工具变量的孟德尔随机化分析方法，探索了91种炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的因果关系，降低了混杂因素、反向因果关系和其他因素结果的影响。结果发现6种炎症蛋白对颈椎间盘退变具有显著因果关系。根据此次研究结果及目前的多种免疫细胞的研究结果，文章推测：这6种炎症蛋白可能通过对炎症过程的不同作用和功能对颈椎间盘退变产生不同的保护或者致险作用。而在反向孟德尔随机化结果中未发现对炎症蛋白具有显著因果关系的颈椎间盘退变数据，可能与研究方法及样本偏差有关，仍需深入研究。文章为后续探索炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的关联打下基础，有利于深入研究人体炎症蛋白与颈椎间盘退变之间的关系，也为颈椎间盘退变炎症方面的特异性诊断标志物和疾病的预防提供有价值的线索。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

九十一种炎症蛋白与颈椎间盘退变的因果关系

Causal relationship between 91 inflammatory proteins and cervical disc degeneration

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