2.1   文献检索结果   初步检索出431项研究，去除重复研究后115项研究被保留用于下一次选择，根据标题和摘要删除了103项研究，最终12项研究符合选择标准[28-39]，并在全文阅读后纳入Meta分析。具体文献检索流程见图2。   



2.2   纳入研究的特征   见表1，2。
纳入的12项研究中除了1篇发表于2013年、1篇发表于2015年，其余均发表于2018年后；其中1项于法国进行，1项于希腊进行，其余10项均在中国进行。除去每个实验中的空白对照组，总样本量为250只动物，其中125只接受富血小板血浆联合脂肪干细胞移植，其余仅接受富血小板血浆治疗。在所有研究中，3项研究中富血小板血浆和脂肪干细胞来源于人类[34-35，38]，其余来源于小鼠。12项研究中的8项为大鼠模型[28-30，33，35-36，38-39]，4项为小鼠模型[31-32，34，37]。3项研究中实验动物的性别为雄性[29-30，34]，2项研究为雌性[37-38]，其余未报告实验动物的具体性别。所有研究中有2项为压力损伤模型[28，37]，3项为糖尿病伤口模型[29-30，35]，其余为全层皮肤伤口。








2.3   纳入研究方法质量学评价   9项研究表明根据随机分配原则将实验动物至少分为富血小板血浆联合脂肪干细胞移植治疗组和单纯富血小板血浆治疗组，因此被判定为低选择偏倚风，其余3项未具体报道分配原则，不确定风险。没有研究显示这些实验是通过分配、隐藏和盲法护理人员和/或研究者进行的。所有实验均未报告结局评估的盲法，并被指定为低风险的检测偏倚。实验中缺失的数据、选择性报告的数据或其他偏倚未纳入Meta分析。12项研究的方法学质量是可靠和可接受的(表3)。




2.4   Meta分析结果   
2.4.1   伤口愈合情况  
伤口愈合率分析：7项研究进行了第3，7，10天以上的伤口愈合率对比[28-29，31-32，34-35，39]，治疗后第3天，对纳入的7项研究进行异质性检验，结果显示异质性明显(P < 0.000 01，I2=87%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=2.65，95%CI(1.29，4.01)，Z=3.81，P=0.000 1]，见图3A。亚组分析对4项大鼠研究进行异质性检验[28-29，35，39]，结果显示异质性明显(P=0.002，I2=80%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=1.65，95%CI(0.37，2.93)，Z=2.52，P=0.01]。对3项小鼠研究进行异质性检验[31-32，34]，结果显示异质性明显(P < 0.000 01，I2=93%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=4.48，95%CI(0.84，8.13)，Z=2.41，P=0.02]。使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，剔除任一文献置信区间并无明显改变，提示研究结果比较稳定。
治疗后第7天，对7项研究进行异质性检验[28-29，31-32，34-35，39]，结果显示异质性明显(P=0.02，I2=60%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=3.38，95%CI(2.47，4.30)，Z=7.24，P < 0.000 01]，见图3B。亚组分析对4项大鼠研究进行异质性检验[28-29，35，39]，结果显示无明显异质性(P=0.43，I2=0%)，采用随机效应模型(虽然大鼠研究异质性较小，但是依据所有研究绘制的森林图，I2=60%，故采用了随机效应模型)合并效应量，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=3.13，95%CI(2.39，3.87)，Z=8.33，P < 0.000 01]。对纳入的3项小鼠研究进行异质性检验[31-32，34]，
结果显示异质性明显(P=0.002，I2=84%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示伤口愈合率大于对照组[SMD=3.97，95%CI(1.68，6.26)，Z=3.40，P=0.000 7]。使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，剔除任一文献置信区间并无明显改变，提示研究结果比较稳定。
治疗10 d后，对5项研究进行异质性检验[28-29，34-35，39]，结果显示异质性明显(P=0.01，I2=70%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=2.62，95%CI(1.50，3.73)，Z=4.61，P < 0.000 01]，见图3C。亚组分析对4项大鼠研究进行异质性检验[28-29，35，39]，结果显示无明显异质性(P=0.72，I2=0%)，采用随机效应模型合并效应量(虽然大鼠研究异质性较小，但是依据所有研究绘制的森林图，I2=70%，故采用了随机效应模型)，结果显示实验组伤口愈合率大于对照组[SMD=3.16，95%CI(2.42，3.90)，Z=8.41，P < 0.000 01]。
仅1项小鼠研究报道了10 d后的伤口愈合率[34]，使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，剔除任一文献置信区间并无明显改变，提示研究结果比较稳定。



伤口完全愈合时间：对2项小鼠研究[34，37]、3项大鼠研究进行异质性分析[29，33，39]，由于异质性高(P < 0.000 01，I2=87%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口完全愈合时间短于对照组[SMD=-2.12，95%CI(-3.50，-0.74)，P=0.003]。敏感性分析表明高异质性源于刘志远[37]的研究，排除后异质性水平下降(P=0.40，I2=0%)，见图4A。 
对实验动物种属进行亚组分析，对纳入的3项大鼠研究进行异质性检验，结果显示异质性不明显(P=0.27，I2=24%)，但由于5项研究整体异质性较高，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口完全愈合时间短于对照组[SMD=-1.16，95%CI
(-1.81，-0.52)，Z=3.52，P=0.000 4]，见图4B。对纳入的2项小鼠研究进行异质性检验，结果显示异质性明显(P < 0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示两组伤口完全愈合时间无明显差异[SMD=-4.05，95%CI(-9.18，1.07)，Z=1.55，P=0.12]，见图4B。但由于数据量少，需要更多的研究来得出结论。



2.4.2   伤口转化生长因子β表达   对4项大鼠研究进行异质性检验[30，33，35-36]，结果显示异质性明显(P < 0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口转化生长因子β表达高于对照组[SMD=5.65，95%CI(1.22，10.08)，Z=2.50，P=0.01]，见图5。使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，剔除任一文献置信区间并无明显改变，提示研究结果比较稳定。
2.4.3   伤口CD31阳性率   对4项大鼠研究[28-29，33，38]、2项小鼠研究进行异质性检验[34，37]，结果显示异质性明显(P < 0.000 01，I2=88%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口CD31阳性率高于对照组[SMD=2.49，95%CI(1.96，3.02)，Z=9.28，P < 0.000 01]，见图6A。
对实验动物种属进行亚组分析，纳入的4项大鼠研究异质性明显(P=0.02，I2=70%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口CD31阳性率高于对照组[SMD=2.48，95%CI(1.33，3.64)，Z=4.21，P < 0.000 1]，见图6B。2项小鼠研究的异质性检验明显(P < 0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口CD31阳性率高于对照组[SMD=6.55，95%CI(-2.33，15.42)，Z=1.44，P=0.15]，见图6B。但纳入研究均存在较大异质性，在亚组分析后仍有显著异质性，使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，剔除任一文献置信区间并无明显改变，提示研究结果比较稳定。
2.4.4   伤口Ⅰ型胶原蛋白表达   对3项大鼠研究进行异质性检验[30，33，35]，结果显示异质性明显(P=0.000 2，I2=88%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口Ⅰ型胶原蛋白表达高于对照组[SMD=3.44，95%CI(0.72，6.17)，Z=2.48，P=0.01]，
见图7A。使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，发现高异质性来源于程云云[30]的研究，排除异质性研究后各研究间的异质性水平下降(P=0.54，I2=0%)，见图7B，但由于数据量少，需要更多的研究来得出结论。



2.4.5   伤口血管内皮生长因子表达   对3项大鼠研究进行异质性检验[28，30，35]，结果显示异质性明显(P=0.04，I2=69%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示实验组伤口血管内皮生长因子表达高于对照组[SMD=2.38，95%CI(0.97，3.79)，Z=3.30，P=0.001 0]，见图8A。使用Stata 15.0软件进行敏感性分析后，发现高异质性来源于张铭[28]的研究，排除异质性研究后异质性水平下降(P=0.37，I2=0%)，见图8B所示，但由于数据量少，需要更多的研究来得出结论。
2.5   偏倚风险分析   为了评估结果的稳定性，依据每项结局指标对每项研究进行了敏感性分析，合并SMD后，伤口愈合率、伤口转化生长因子β和CD31水平均未受到任何研究的显著影响，见图9。

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皮肤创伤尤其是慢性创伤给患者和社会带来了沉重的负担[1]。慢性伤口通常根据病因分为三大类：糖尿病溃疡、血管性溃疡和压疮[2-3]。伤口愈合是一个复杂而动态的过程，通常会经过止血、炎症、增殖和重塑的不同阶段[4]。伤口中的死细胞不断积累致使炎症持续存在，导致组织修复失调，因此有效的皮肤伤口愈合需要炎症的消退和上皮再形成[5]。尽管当前已经采用了不同治疗方法来治疗慢性伤口，但最佳治疗策略仍在开发中[5]。
在过去的几年里，干细胞由于具有许多不同的优势(如易于获得和对供者没有伤害等)已成为治疗皮肤伤口的有力工具[6-7]。其中，脂肪干细胞表现出优越的生物学特性，在组织再生和伤口愈合中非常有用[8-10]。脂肪干细胞及其衍生的外泌体可以通过抗炎、抗氧化和促进血管生成来促进糖尿病和烧伤等慢性伤口的愈合[11-13]。
干细胞可以成为糖尿病足溃疡等慢性伤口新型自体治疗的基础[14-16]。脂肪移植物含有脂肪干细胞，但移植物内细胞的低存活率是一个主要限制[17-18]。富血小板血浆可增加脂肪移植物的存活率，血小板在皮肤伤口愈合过程中至关重要[19]，在增殖期，血小板对吸引间充质细胞和产生细胞外基质(纤维增殖、上皮化和新生血管)至关重要[20-21]。富血小板血浆可分为自体富血小板血浆和异基因富血小板血浆，在兽医和人类医学领域，自体富血小板血浆被认为是促进皮肤伤口愈合的有效辅助疗法[22]。已有研究表明，在临床前动物模型中富血小板血浆与脂肪干细胞移植联合干预可以加速皮肤伤口的愈合[23-26]，但仍缺乏系统的证据。此次研究评价富血小板血浆和脂肪干细胞移植联合应用对皮肤伤口愈合的影响，以期为临床实践提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1    资料来源   研究在开始前已在PROSPERO(CRD42023447585)上注册。
1.1.1   检索者   由2名研究人员独立筛选文献，提取数据，交叉检查，并评估文献质量。如果有分歧，第三方会介入讨论并做出决定。
1.1.2   检索数据库   PubMed、Embase和Cochrane及CNKI数据库。同时手动搜索了纳入研究的参考文献，以寻找其他潜在的相关材料。
1.1.3   检索词   中文检索词为“富血小板血浆”“脂肪干细胞”“伤口”；英文检索词为“platelet-rich plasma”“Adipose stem cells”“Wound”。 
1.1.4   检索时限   各数据库建库时间至2023年7月。

1.1.5   文献检索策略   PubMed数据库为例的检索策略，见图1。

1.2   入选标准   选择研究富血小板血浆与脂肪干细胞移植联合使用以及单独使用富血小板血浆或脂肪干细胞进行控制的干预研究。①所有有皮肤伤口的实验动物模型包括糖尿病伤口、烧伤、辐射伤口等；②文献研究类型：包含实验组和对照组的随机对照动物实验，具有明确的评价结果，不论是否采用盲法；③干预措施：实验组采用富血小板血浆联合脂肪干细胞移植治疗，对照组单独应用富血小板血浆治疗；④研究对象：仅限任何物种和性别的大鼠或小鼠；⑤疗效指标：主要结果指标是伤口生长(包括伤口愈合率和伤口完全愈合时间)，其他结果指标包括伤口中转化生长因子β、CD31、Ⅰ型胶原蛋白表达和血管内皮生长因子表达水平。
1.3   排除标准   ①无关文献；②具有非皮肤创伤或并发症的动物模型；③排除对照研究以外的研究类型，排除评论、会议摘要等出版物类型；④排除综述、会议摘要、系统综述等发表类型；⑤其他类型的细胞源或非富血小板血浆联合疗法；⑥重复文献。
1.4   数据提取   根据纳入和排除标准，由2名研究人员独立筛选文献，提取数据，交叉检查，并评估文献质量。如果有分歧，第三方会介入讨论并做出决定。提取内容包括：第一作者、发表年份、动物模型、动物性别、年龄和体质量、数量、剂量、浓度、制备方法、注射时间和频率以及结果指标。对于没有提供预期结果的研究，使用Engauge数字化仪10.8版软件和Origin 2021软件从附图表中提取数据，若只有图表，则从图像中获得值。对于没有标准偏差的情况，通过将SE乘以组大小的平方根来计算标准误差。如果在不同时间评估不同干预组的结果，只提取最长的访视时间。在缺乏数据的情况下，联系符合条件的研究的作者，试图获得详细数据。所有纳入的研究均由Noteexpress软件管理。
1.5   文献质量评价   使用SYRCLE的偏倚风险工具，这是一种专门为临床前动物研究设计的评估工具，评估包括序列生成(选择偏倚)、基线特征(选择偏倚)、分配隐藏、动物安置随机化、对动物饲养研究者及结局评价者盲法、随机结果评估、不完整结果数据、选择性结果报告和其他偏倚来源来评估纳入试验的质量[27]。2名独立评审员根据文章内容仔细评估了偏倚的风险为低、高或不清楚。评估过程中遇到的任何争议都通过讨论解决。

1.6   统计学分析   使用RevMan 5.3软件对收集的数据进行统计分析，采用I2检验判定纳入各研究间的异质性，若P≥0.1、I2 < 50%，表明研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若P < 0.1、I2≥50%，表明研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析。当异质性显著时，使用Stata 15.0软件进行敏感性分析，并使用SMD(95%CI)。连续变量通过平均值和标准差进行总结。计划的亚组和敏感性分析将检查主要结果的异质性。这些将基于偏差风险评估。二分类结果被描述为具有95%CI的风险比(OR)，而连续数据被描述为带有95%CI的SMD，使用随机效应模型来分析。  P < 0.05和95%CI(不包括1)作为统计学差异标准。效应大小的统计异质性将使用I2值进行评估。如果存在显著的异质性，通过亚组和敏感性分析来探索异质性的来源并进行文本审查。评估每个结果测量的当前荟萃分析结果的稳定性。使用漏斗图评估发表偏倚。该文统计学方法已经首都医科大学附属北京中医医院生物统计学专家审核。

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皮肤伤口愈合是一个多方面的动态过程，涉及细胞和分子之间的沟通，包括炎症、细胞外基质形成、生长因子释放和血管生成的调节[40-42]，目前对皮肤伤口的治疗仍未取得满意的疗效，因此迫切需要更为有效的治疗方法。该荟萃分析的主要目的是评估脂肪干细胞移植和富血小板血浆联合治疗相较于富血小板血浆单独治疗的有效性，通过对12项研究的荟萃分析，全面总结了富血小板血浆和脂肪干细胞治疗对皮肤伤口小鼠和大鼠模型的影响。综合分析结果证实，在皮肤伤口临床前模型中，脂肪干细胞联合富血小板血浆治疗相较于富血小板血浆单独治疗可以提高伤口愈合速度、缩短伤口完全愈合时间，同时使用转化生长因子β、Ⅰ型胶原蛋白、血管内皮生长因子和CD31指标进行分析，以评估皮肤伤口的治疗效果，该荟萃分析为脂肪干细胞移植和富血小板血浆联合治疗的人体临床试验提供了重要线索。
伤口愈合率和伤口完全愈合时间被广泛用于评估实验动物的伤口愈合。此次研究中使用了第3，7和10天的伤口愈合率来评估每个阶段的伤口愈合情况，结果表明单纯富血小板血浆治疗组伤口愈合率明显低于联合治疗组，这意味着脂肪干细胞与富血小板血浆治疗相结合与单独富血小板血浆组相比可以提高皮肤伤口模型的伤口愈合率并加速伤口愈合。转化生长因子β在伤口愈合的炎症和增殖期发挥趋化和促有丝分裂活性，对功能性肉芽组织的形成至关重要[43-45]；同时，转化生长因子β促进纤连蛋白合成和成纤维细胞胶原沉积的能力对重塑阶段至关重要[36，45-46]。纳入的4项大鼠研究报道了富血小板血浆与脂肪干细胞移植联合治疗组和富血小板血浆单独治疗组中伤口转化生长因子β的表达，结果显示联合治疗组治疗后伤口转化生长因子β表达明显高于富血小板血浆单独治疗组，表明富血小板血浆与脂肪干细胞移植联合治疗具有促进创伤中转化生长因子β表达的作用，更为有益。肉芽组织的增殖和胶原在伤口表面的沉积可以有效促进伤口愈合。CD31在血管内皮细胞中发挥重要作用，并且参与细胞间黏附和信号传导[47]。一项研究发现，将CD31与聚赖氨酸结合可以构建一种具有显著广谱抗菌活性、优异伤口愈合能力的可注射自修复水凝胶，可以显著加速伤口愈合、促进上皮化和血管生成[48]。此次研究共包括4项大鼠研究、2项小鼠研究比较了联合治疗组和单独富血小板血浆治疗组的伤口CD31阳性率，结果表明无论是大鼠模型还是小鼠模型，富血小板血浆和脂肪干细胞移植联合治疗后的伤口CD31阳性率均高于富血小板血浆单独治疗。有序的胶原沉积是伤口愈合的关键步骤[49]，3项大鼠研究比较了联合治疗组和单独富血小板血浆治疗组治疗后伤口Ⅰ型胶原蛋白的表达，结果证明富血小板血浆和脂肪干细胞移植联合治疗后的伤口Ⅰ型胶原蛋白表达高于单独富血小板血浆治疗。血管内皮生长因子在皮肤损伤后愈合的早期受到刺激和上调，并且在血管生成中发挥作用[50-52]，因此研究选择血管内皮生长因子作为治疗后伤口愈合的评估指标，共有3项大鼠研究被纳入联合治疗组，结果显示与单独富血小板血浆治疗组相比，富血小板血浆和脂肪干细胞移植联合治疗后伤口血管内皮生长因子表达升高。研究表明在伤口愈合过程中，脂肪干细胞可作为种子细胞通过机体内环境的诱导向组织细胞进行分化，而富血小板血浆发挥营养作用，同时富血小板血浆中具有高浓度且有活性的生长因子，可促进脂肪干细胞的增殖分化，同时增加修复细胞数量，这些修复细胞可以通过旁分泌和自分泌形式分泌生长因子并再次作用于周围细胞及细胞自身，形成良性循环，各自联合起到协同修复的效果，促进伤口的愈合并改善愈合质量[33]。
该研究具有几个潜在局限性：首先，尽管进行了偏倚分析和敏感性分析，但研究之间的异质性并没有显著降低，这可能会影响结果的稳定性；其次，多项研究缺乏CD31阳性率、转化生长因子β、血管内皮生长因子等指标数据，富血小板血浆与脂肪干细胞移植联合治疗皮肤伤口的作用有待进一步评估；该荟萃分析只观察了小鼠和大鼠模型，没有很好地模拟患有皮肤伤口的人类的身体状况；同时，研究仅将富血小板血浆与脂肪干细胞联合组与富血小板血浆组进行对比，缺少与脂肪干细胞组的对比，因此研究结果仅证明富血小板血浆与脂肪干细胞移植联合治疗可以加速皮肤伤口的愈合，并且效果优于单独富血小板血浆治疗，尚不能得出联合组疗效更好的结论。该荟萃分析为富血小板血浆联合脂肪干细胞移植治疗皮肤伤口的临床试验提供了理论基础和指导，但仍需要更多的动物研究和人体试验进一步证实。

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文题释义：

富血小板血浆：将动物或人的全血经过离心后得到的富含高浓度血小板的血浆，其中含有大量的生长因子，如血小板源性生长因子、转化生长因子β、胰岛素样生长因子1等。#br#

脂肪干细胞：来源于中胚层，现已证明其具有向骨、软骨、脂肪、肌腱、神经、内皮细胞、肝细胞和造血方向分化的潜能。

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脂肪干细胞及其衍生的外泌体可以通过抗炎、抗氧化和促进血管生成来促进糖尿病和烧伤等慢性伤口的愈合。干细胞可以成为糖尿病足溃疡等慢性伤口新型自体治疗的基础。脂肪移植物含有脂肪来源的干细胞，但移植物内细胞的低存活率是一个主要限制。富含血小板的血浆可增加脂肪移植物的存活率，血小板在皮肤伤口愈合过程中至关重要。在增殖期，血小板对吸引间充质细胞和产生细胞外基质(纤维增殖、上皮化和新生血管)至关重要。富血小板血浆通常制备为自体富血小板血浆和异基因富血小板血浆。在兽医和人类医学领域，自体富含血小板的血浆可被认为是促进动物皮肤伤口愈合的有效辅助疗法。已有研究表明在临床前动物模型中二者联合干预可以加速皮肤伤口的愈合，但仍缺乏系统的证据对二者联合治疗的效果进行分析。此次研究的目的是调查与单独富血小板血浆相比，两种干预措施组合治疗的有效性，评价富含血小板的血浆和脂肪干细胞联合应用对皮肤伤口愈合的影响，以期为临床实践提供参考。

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