2.1   牙釉质再矿化的研究历程   自20世纪60年代釉质的再矿化现象被发现后，对于这种应对早期釉质龋的治疗措施的研究逐步发展并应用于临床。釉原蛋白于1964年被Eastoe发现并初次命名，与此同时仿生技术逐步开始发展。在20世纪80年代，自组装单层膜技术被发现，分子仿生纳米合成技术开始发展。经典结晶理论和非经典结晶理论分别在1995和2003年被提出。在20世纪初，无定型磷酸钙的纳米球结构被发现，证实其具有与蛋白分子结构结合能力。在2011年，富含亮氨酸的釉质生成肽素被发现，挖掘出其存在替代釉原蛋白发挥作用的可能。在2018年，基于多肽的仿生再矿化研究开始进展。进入21世纪20年代后，各种再矿化治疗方式开始应用于临床，大量临床数据开始被汇总整理。牙釉质再矿化研究历史如图3所示。



2.2   牙釉质矿化的生理机制   牙釉质在机体调控下由成釉细胞结合相关蛋白质形成，其中釉原蛋白(ameLogenin，AMEL)占牙釉质的有机基质的90%，成为釉质形成的主要结构骨架。在釉质生成过程中，釉原蛋白是扩展牙釉质基质的关键。成釉细胞逆向运动时，釉原蛋白使牙釉质带适应性持续伸长，并通过自身体积占据晶体间的空间以防止牙釉质带相邻融合[19]，以上作用中釉原蛋白以间接作用为主，并不直接使牙釉质带成核或定向[20]。因此成釉细胞与相关蛋白的高精度协作产生的结构精密的釉质晶体是牙釉质具有其特殊力学性能的关键，相关蛋白的基因缺陷易导致人类釉质形成不全(amelogenesis imperfecta，AI)的发生。根据上述成釉过程的启发，成釉蛋白和参与成釉过程的相关酶组成的仿生矿化系统已经被用于脱矿牙釉质的修复研究。蛋白质具有难以制造和保存的特点，不定形磷酸钙仿生系统由于其稳定特性得到了广泛研究。同时，磷酸钙的加入进一步简化了仿生系统，其流动性可进入病变深层，成核形成不定形磷酸钙，最后转化为羟磷灰石。
牙釉质生理性矿化过程分为分泌前期、分泌期、过渡期、矿化期4个阶段[21]，在分泌过程中，观察到1.0-2.0 nm的矿物质在成釉细胞分泌的有机基质中聚集成大小约5 nm的不定形磷酸钙颗粒，此时基质内主要物质为N端釉原蛋白裂解产物，由3-10个直径约5 nm的矿物质颗粒形成不定形磷酸钙的模板，当其厚度达4-6 μm时，矿化前沿形成棒状及棒间结构[20，22]。此阶段分泌的釉原蛋白、釉蛋白(enamelin，ENAM)、成釉蛋白(ameloblastin，AMBN)都属于分泌型钙结合磷蛋白(secretory calcium-binding  phosphoproteins，SCPPs)，这些蛋白质的磷酸化可以促进矿化物成核和形成稳定的不定形磷酸钙。同时，牙釉质的生成和矿化过时刻存在相关蛋白酶的参与，精确的蛋白水解机制在釉质生成和矿化过程中至关重要。牙釉质特异性蛋白酶——基质金属蛋白酶20
指导羟基磷灰石晶体形态并增强其结晶度，在釉质形成早期与 分泌型钙结合磷蛋白共表达。分泌型钙结合磷蛋白分泌后立即被 基质金属蛋白酶20 水解成更稳定的过渡状态，以抑制磷酸钙与蛋白质的结合[21，23]。基质金属蛋白酶20突变常导致低矿化牙釉质变薄且结构紊乱，呈现易断裂状态[24]。经过蛋白质的水解，不定形磷酸钙逐渐转化为羟基磷灰石，矿化晶体占据更多空间使牙釉质硬度逐渐增强[20-21]。
2.3   仿生再矿化的应用   脱矿牙釉质的再矿化取决于环境中钙离子、磷酸盐和氟化物的存在[25]。基于各种成釉蛋白的相关机制，仿生再矿化技术正在进行各种初步实验验证，与生理性过程中蛋白作用相似的有机物已被用于仿生技术当中[3]，有研究证实，将羧甲基壳聚糖与阿仑膦酸盐偶联后与不定形磷酸钙形成复合纳米颗粒，在次氯酸钠和甘氨酸等作用下有序排列，在酸蚀釉质表面上实现定向和有序的仿生再矿化[26]。釉质细胞外基质蛋白主要由釉原蛋白、非釉原蛋白和相关蛋白酶类3种蛋白组成，其中釉原蛋白在釉质发育分泌期大量存在，占上述蛋白含量约90%，其主要分布于釉质晶体缝隙中，具有调控晶体生长方向和速度的作用，在釉质成熟期时全部被丝氨酸蛋白酶分解，为釉质晶体的扩展提供生长空间；非釉原蛋白包括釉蛋白、成釉蛋白和釉丛蛋白等，对晶体成核和晶体生长形态的改变有关；由丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶等组成的釉基质蛋白酶与釉原蛋白和非釉原蛋白的剪接修饰有关。目前牙釉质早期脱矿的仿生再矿化材料包括釉原蛋白、非釉原蛋白、釉原蛋白肽、不定形磷酸钙、钙钠磷硅酸和磷酸三钙等，部分材料如酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙复合物、钙钠磷硅酸等以护牙素及牙膏等形式初步应用于临床。
2.3.1   釉原蛋白   釉原蛋白自身具有非结构化特点，多以一级结构即肽链的形式存在，称为内在无序化结构蛋白(intrinsically disordered/unstructured protein family，IDPs)，这些区域不存在α-螺旋及β-折叠。这些无序区域与识别功能有关，可通过蛋白间的相互作用调节蛋白自身的折叠和稳定状态，以影响蛋白质的结构与功能。从以往研究可知，釉原蛋白与牙釉质棱柱状微观结构及磷灰石带的形成有关，证明其在牙釉质形成过程中诱导框架生成作用[27]。釉原蛋白的分子活性区域由富含酪氨酸的N端、富含脯氨酸的疏水性区域和亲水性C端组成，其中N端结构域可与其他相关蛋白及磷灰石晶体结合，是釉原蛋白上唯一含有磷酸基团的部位，二级结构主要为β-sheet，C端结构域则与诱导无序不定形磷酸钙向有序晶体转化密切相关，二级结构为不规则螺旋[21，28]。有研究证实，发生于成釉阶段早期的磷酸化反应对釉质形成相关蛋白的结构形成和蛋白质-矿物质相互作用存在促进作用。通常，釉原蛋白在与钙离子及磷酸盐离子的相互作用下形成微型纳米条带，基质金属蛋白酶2继而切除C端，在矿物离子作用下形成不定形磷酸钙，随后在蛋白酶作用下，形成有序排列的羟基磷灰石束[27]，见图4。




2.3.2   非釉原蛋白   主要由两种蛋白组成，即成釉蛋白和釉蛋白，它们分别由成釉蛋白和釉蛋白基因表达，人类的成釉蛋白和釉蛋白基因在4q13.2染色体上被发现，二者分别分泌产生421和1 103个氨基酸，经过蛋白酶类的加工修饰，在釉质形成和矿化过程中发挥重要作用，目前已被证实成釉蛋白和釉蛋白基因的沉默将导致釉质发育不全等相关疾病发生[35]。NANCI等[36]的研究发现，非釉质蛋白在成釉细胞膜外存在短暂的新分泌蛋白堆积矿化，虽然存量较少，但在糖基化和磷酸化作用下，表现出矿化前沿的状态，为釉质的增量打下基础。成釉蛋白在釉质生成过程中被基质金属蛋白酶20切割，切割产物是牙釉质基质中含量最丰富的非釉原蛋白之一。有实验证实了基质金属蛋白酶20可以在体内和体外处理釉质[37]。目前研究发现，以富含亮氨酸的釉原蛋白和非釉原蛋白的仿制物相结合，组成仿生牙釉质基质蛋白，以此为环境在脱矿牙釉质表面生成了类似新生牙釉质的高强度晶体[38]，该类实验揭示了在由成釉相关蛋白为主的液体环境中促进脱矿釉质仿生再矿化的研究策略。非釉原蛋白目前仿生再矿化相关实验数量较少，多与其他成分相结合以发挥辅助矿化作用，应作为仿生再矿化材料基本成分添加。
2.3.3   釉原蛋白肽   釉原蛋白目前作为牙釉质脱矿仿生再矿化的研究热点，已在体外实验及初步临床应用中取得进展，但因其具有成本价格高昂等特点，难以实现大面积的临床应用。利用釉原蛋白的各种功能区域重新拼接成的合成肽，可突出表现其功能区域，对不利片段采取沉默或替代方式，以达到发挥功能的同时减少成本的目的。
有研究提取了釉原蛋白C端和N端的肽，形成合成肽，利用猪的脱矿牙浸入添加了合成肽的再矿化培养基后与加入氟化物组比较，结果发现虽然加入氟化物的再矿化培养基组增重略低，但合成肽组表现出更高的矿化增益[39]。WANG等[3]的文章中提到，目前可利用连接肽GGGGS将位于釉原蛋白蛋白C端的Ame-CT16和HA6-1结合，形成SVSVGMKPSPRR-GGGGS-LEAWPATDKTKREEVD，有利于定向形成高强度的矿化牙釉质。LV等[40]通过分析多物种的釉质蛋白氨基酸序列，鉴定出谷氨酰胺(GIn)-脯氨酸(Pro)-X这一高度保守的序列，以此为基础设计了包含22个残基的肽，将其合成一种新型肽，与氟化钠、HEPES缓冲液相对比，进行显微硬度测试、横向纤维射线照相等方式进行对比研究，结果发现，这种新型肽具有和氟化钠相当的促进已脱矿釉质再矿化性能。还有研究利用一种寡聚 β 片层阴离子肽P11-4(Ace-Gln-Gln-Arg-Phe-Glu-Trp-Glu-Phe-Glu-Gln-Gln-NH2)，在特定环境下，在脱矿牙齿表面形成了致密羟基磷灰石结晶，这可能与阴离子肽P11-4在脱矿微空隙中聚集形成纤维状凝胶，侧链阴离子基团吸引钙离子沉积有关，另外，该肽可组成纤维支架，诱导羟基磷灰石成核并结晶[41]。 LI等[42]进行实验成功制备了一种新型的寡肽两亲物(oligopeptide amphiphile，OPA)，在含钙离子和中性酸性条件下可通过自组装形成纳米纤维，当反复暴露于含有磷酸根离子和钙离子的溶液中，可发现纤维束周围有不定形磷酸钙附着。在寡肽两亲物诱导下，脱矿牙釉质表面可有羟基磷灰石晶体有序形成。HARTGERINK等[43]通过标准固相化学合成，最终对肽的NH2末端进行烷基化以合成肽两亲物(peptide-amphiphile，PA)，利用pH诱导肽两亲物使其自组装形成纳米结构的纤维支架，这种支架类似于细胞外基质，可直接促进羟基磷灰石的矿化反应，其中羟基磷灰石晶体c轴与肽形成的纤维长轴共轴，这与骨胶原蛋白类似。由此可见，釉原蛋白肽可通过诱导定向形成高强度矿化牙釉质，并具有工艺相对简便，价格较低廉的特点。但同样存在实验数据较少等特点，需进一步增加研究数量，提供更多临床研究数据以增强结论可靠性。 2.3.4   磷酸钙   是一种在生物矿化过程中具有重要意义的无机化合物。羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]是人体牙齿与骨骼的重要成分，也是目前生物矿化研究热点之一。在经典成核理论当中，人们认为晶体形成是由溶液中的离子直接组装成核而进一步形成晶体[44]。
过去的30年中，不定形磷酸钙因其结构具有不稳定性，难以作为仿生再矿化的合适材料。经基础研究发现，在正常生理过程中，不定形磷酸钙前体的形成是羟基磷灰石成核前提。Ca9(PO4)6可作为不定形磷酸钙最初的诱导模块。经过XIE等[45]利用电导和电位方法，研究羟基磷灰石的成核途径，发现 [Ca-(HPO4)1+x·nH2O]2x是磷酸钙诱导成核的前驱物质，当其缺钙状态得到补充时，会向着[Ca-(HPO4)·mH2O]发生转变，后期通过去质子化进一步成核。这项研究揭示了生物再矿化过程中晶体成核前的关键一步。为后续再矿化研究奠定了基础。
酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙复合物：在以往的研究中发现，奶酪等乳制品具有防龋作用，这与酪蛋白磷酸蛋白中的钙磷成分有关[46]。乳制品在胰蛋白酶的消化作用下，可产生酪蛋白磷酸肽，其内含由谷氨酸和磷酸丝氨酸连续组成的活性中心，其通过该中心与不定形磷酸钙紧密结合，形成稳定复合体。酪蛋白磷酸肽与不定形磷酸钙的结合进一步提高了环境中钙离子稳定性，不定形磷酸钙在酸性环境中分解为钙离子(Ca2+)和磷酸根离子(PO4-)，可持续保持钙离子和磷酸盐离子的过饱和浓度，明显提升了矿物离子的再矿化能力，较氟化物诱导的表面再矿化更深，即酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙结合物具有较强的生物再矿化潜力和更优秀的再矿化效果[47]。同时不定形磷酸钙分解可对pH值提供缓冲作用，见图5。 SHEN等[48]的研究中发现酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙可以显著增高唾液中的无机磷酸盐及钙离子浓度，达到更高水平的仿生再矿化效果，且脱矿釉质表面以下的再矿化在与同实验其他组别对比中处于最高水平。同时有研究显示，酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙对正畸治疗后出现的脱矿性白斑具有卓越疗效[49]。
与此同时，多项研究发现酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙可降低唾液中变形链球菌的水平。理论推测，酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙的抑菌作用主要体现在缓冲、降低黏附和抑菌3个方面。缓冲能力体现于酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙可提高唾液pH值，削减酸性环境对牙釉质的持续破坏作用[50]。细菌生物膜的形成是釉质脱矿的重要因素之一，近期一项研究显示，体积分数3%的酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙玻璃离子水门汀可抑制将近50%的细菌生物膜形成，这可能与其影响获得性膜与细菌相互黏附的能力有关[51]，此为酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙的影响细菌黏附能力。此外，有研究显示，当钙离子浓度高于1 mmol/L时，环境中的链球菌将发生不可逆性裂解[52]，这将引起酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙加入后的稳定钙离子浓度上升至一定数值时的致龋菌数量减少，即抑菌作用[53]。POGGIO等[54]通过对比研究发现酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙对酸性饮料造成的牙齿表面脱矿具有预防作用。为方便携带与运输，酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙牙膏、口香糖以及食品已相继问世，有研究发现在酸奶中加入酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙，可降低患龋率和增加再矿化，含酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙口香糖可促进龈上菌斑内血红链球菌等有益菌生长以维持菌群稳定[55]。以上具体临床效果还需进一步实验研究论证。
钙钠磷硅酸：近些年的研究发现，除酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙之外，磷酸钙系统中还存在其他几种促再矿化物质，钙钠磷硅酸即其中之一。钙钠磷硅酸本质为生物活性玻璃，与唾液接触后立即释放出磷酸根离子、钙离子、钠离子等矿物质离子，在脱矿牙面形成羟基磷灰石晶体层，以发挥再矿化作用[56]。GJORGIEVSKA等[57]的研究中对连续脱矿3个周期的牙釉质使用3种不同主要成分的牙膏(酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙、钙钠磷硅酸、空白对照)对照实验发现，酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙和钙钠磷硅酸组牙釉质中Ca，P，Si和Zn的含量明显增加，提示钙钠磷硅酸具有与酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙相似的再矿化潜力。研究显示，钙钠磷硅酸可附着于牙釉质表面持续发挥再矿化作用。但有实验将脱矿牛牙分别置入7.5%钙钠磷硅酸和低、中、高浓度氟化剂中，结果显示钙钠磷硅酸组与高浓度氟组相比再矿化效果较差[58]。此外，目前对钙钠磷硅酸的研究热点集中于其对牙本质小管的封闭作用，使得钙钠磷硅酸具有和Nd:YAG相似的牙齿脱敏效果[59]。尽管根据当前研究结论，钙钠磷硅酸的再矿化能力略逊于氟化物和酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙[60-61]，但其封闭作用以及良好的生物安全性，对低龄患龋儿童和高氟地区患者的治疗具有重要意义。
磷酸三钙：磷酸三钙作为一种合成无机生物材料，具有良好的生物活性及生物相容性，体外实验证实了β-磷酸三钙的生物安全性[62]，磷酸三钙在人体中通常以α-磷酸三钙和β-磷酸三钙两种形式存在，可通过自身溶解提供少量钙、磷离子，其中β-磷酸三钙溶解度较低，需活化后使用，有实验发现用富马酸对β-磷酸三钙进行活化后处理离体牙比单纯的β-磷酸三钙处理获得了更强的显微硬度，证实活化后的β-磷酸三钙再矿化潜力更佳。在BHADORIA等[63]最近的研究中，将氟化物分别加入磷酸三钙与酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙，对人恒牙及乳牙进行再矿化实验，通过测定平均显微硬度发现，功能化磷酸三钙组较后者具有更强的再矿化潜力。但目前磷酸三钙相较前两种再矿化剂实验研究及临床使用较少，需增加研究数据以明确其再矿化能力，同时因β-磷酸三钙溶解度低，需活化后使用，可尝试不同活化物质与其反应，测试最佳矿化结果。内含无氟磷酸三钙的Vussen S和Pureen牙膏在两项临床试验中分别表现出抑制龋坏和改善牙本质敏感的积极结果[64-65]。磷酸三钙被加入在ClinproTM White Varnish 氟保护漆中并应用于临床，该保护漆因其使用便捷、隐形美观等特性获得口腔医生及患者的信赖。
以上结果中各个材料均各有利弊。根据以往研究发现，传统的单纯氟化物矿化制剂使用便捷，但在唾液中的氟离子含量不稳定，即使其内部添加了钙磷离子，但其利用率仍然较低，且过量使用容易引起中毒反应[66]。磷酸钙添加剂类再矿化剂因生物相容性强且便捷、美观应用相对广泛，但经常使用会导致牙石生成风险增加。SINGAL，SHARDA等[67]通过挖掘多个数据库，筛选出26个研究进行Meta分析发现，单纯的酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙引导再矿化难以达到理想效果，需与氟化剂联合以发挥最大功效。其他研究也发现，酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙与氟化物或Er，Cr:YSGG激光结合使用效果优于单独使用[68-69]。釉原蛋白再矿化符合生理性牙釉质再矿化机制，经过自组装和蛋白酶解等过程调控牙釉质生物矿化，无明显不利影响，在酸性溶液中的不对称结构使其加强了扩展性，增加了蛋白质间或蛋白质与矿物质间的相互作用。多项研究证实釉原蛋白仿生再矿化效果显著，其蛋白结构决定了其溶解性较低，易以固态或凝胶状存在，便于携带、保存和使用[70]。但目前实验及应用成本高和过程相对复杂使得釉原蛋白难以广泛应用，进一步研究应着手于降低釉原蛋白合成成本或寻求替代物。同时，釉原蛋白与酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙都是目前多项研究证实的再矿化试剂，然而二者再矿化能力比较实验仍为空白，应采取体外实验验证并对比二者再矿化效果，为临床进一步应用提供数据支持。



2.4   再矿化的基础实验研究进展   近些年来，随着再矿化物质的陆续发现，相关材料如釉原蛋白、氟化剂、酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙等已初步应用于临床，并取得预期效果[71-72]。文章总结近年再矿化材料研究情况进行讨论分析，见表1。
通过总结上述相关研究结果发现，釉原蛋白+氟化物可在脱矿牙釉质表面形成明显再矿化，非釉原蛋白相似物具有一定的再矿化效果，但再矿化层局限于脱矿釉质表面。釉原蛋白肽可作为支架诱导羟基磷灰石成核结晶。酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙通过稳定提高唾液中生物可利用的离子浓度和降低变形链球菌活性可起到再矿化效果，且表面下层出现再矿化，与氟化物同时使用效果更佳。



通过总结上述相关研究结果发现，釉原蛋白+氟化物可在脱矿牙釉质表面形成明显再矿化，非釉原蛋白相似物具有一定的再矿化效果，但再矿化层局限于脱矿釉质表面。釉原蛋白肽可作为支架诱导羟基磷灰石成核结晶。酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙通过稳定提高唾液中生物可利用的离子浓度和降低变形链球菌活性可起到再矿化效果，且表面下层出现再矿化，与氟化物同时使用效果更佳。
表2对单纯氟化物、釉原蛋白、非釉原蛋白、釉原蛋白肽、酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙、钙钠磷硅酸及磷酸三钙的优缺点进行了归纳总结。氟化物虽然为最早发现的再矿化物，临床使用也趋近成熟，但氟离子含量不稳定，青少年出现过量中毒、氟牙症等风险仍然存在。釉原蛋白、非釉原蛋白及釉原蛋白肽等仿生材料符合牙釉质矿化生理机制，矿化效果理想，可定向形成高强度釉质，但目前制备工艺尚不完善，制作成本较高，过程相对复杂。磷酸盐类再矿化材料目前也已初步应用于临床，矿化效果尚可，且与氟化物相比生物相容性强，但单纯使用效果不佳，且存在牙石生成风险。釉原蛋白的研究重点在于降低制作成本，或尝试合成合适的替代物。



表3总结了目前再矿化材料临床研究情况，以明确目前研究进度，提示未来研究方向。通过总结得知，釉原蛋白、非釉原蛋白、釉原蛋白肽、酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙、钙钠磷硅酸及磷酸三钙均已经过体外研究实验证实有效，但仿生再矿化材料釉原蛋白、非釉原蛋白、釉原蛋白肽仍未见临床研究数据公布，这可能与制作成本较高，目前难以合理应用于临床有关。未来应当加强釉原蛋白等仿生材料临床研究，提供更有效、更全面的临床数据，同时需设计长期临床观察试验以得出具体结论。

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牙釉质作为人体中最坚硬的组织，由96%的无机物、4%的有机物及水组成，六方氟化碳酸羟基磷灰石晶体构成其主要结构相[1]。牙釉质表面耐受着远复杂于其他硬组织的苛刻环境，包括细菌的侵蚀、磨耗及磨损等[2]。牙釉质在细菌利用糖类产酸的作用下，发生脱矿，即牙体组织内的钙、氟和磷离子大量脱离，造成组织脱矿，呈现出形态和颜色改变，通常限于釉质表面，主要表现为白垩色。因早期脱矿未侵及牙本质小管，不会引起牙本质小管内的液体流动从而造成短暂尖锐痛感，故大多数人将其忽略，引起后期进一步龋坏。釉质脱矿常视作牙齿龋坏的先驱改变，是引起牙面变色和牙体缺损的首要原因之一，使用机械方式去除脱矿牙体，加以人工树脂材料重新充填的治疗方法并不适用于饮用碳酸饮料和正畸治疗导致的大面积的广泛脱矿[3]。
目前针对釉质脱矿除卫生宣教外，多以无创和微创处理为主[4]，主要包括以下几种方式：①含氟制剂：氟化物的防龋作用已被证实，含氟牙膏、漱口液、氟化泡沫与凝胶在临床的使用大幅降低了易患龋人群发病率，在正畸治疗中对含氟酸蚀剂和粘接剂的应用可避免正畸治疗中严重脱矿发生。含氟制剂可通过抑制细菌活性、调节菌斑环境等方面减少釉质脱矿[5-7]。②激光治疗：釉质表面存在部分有机物微孔，利用激光可去除有机物和水分，增加釉质表面空隙数量，增加其对钙磷离子的吸收能力，以促进再矿化。或与纳米颗粒联合应用，以减少釉质空隙暴露于酸性环境中的脱矿风险。在HAMOUDI等[8]的一项体外研究中发现，经过Nd:YAG激光和银纳米颗粒处理的釉质表面形成了规则互联的链状合并晶粒，降低了晶格应力和牙釉质溶解度，提高了抗脱矿及抗腐蚀性，其他研究中二氧化碳激光和氟化银的联合使用表现出相似结果[9-10]。③树脂渗透：树脂渗透治疗是一种新颖的牙釉质脱矿治疗方式。一项Meta分析发现树脂渗透能有效促进牙釉质特性改变，但仍需长期研究以证明其疗效[11]。同时，树脂渗透治疗效果与牙釉质表面处理、树脂组合物配比和操作技术等均有关[12]。④再矿化治疗：再矿化治疗通过将再矿化剂直接涂布或置入口香糖、牙膏及漱口水中，使其与釉质融合后分布于牙齿表面，使失去的矿化离子回归于牙面，引导矿物沉积在受损的牙釉质上，以恢复牙釉质的结构和硬度。多种再矿化先进材料的发现使该治疗方法具有巨大前景。近年来随着仿生技术的发展，利用釉质矿化的生理机制，以釉原蛋白等有机物为主的仿生再矿化逐渐开始应用[13-14]。
牙釉质发育成熟后釉质层基本由无机物组成，仅有微量有机物存在，在细菌作用下发生的脱矿和破坏无法自行修复。但在特定条件下，离散的钙、氟和磷离子重新聚集于牙齿表面形成氟磷灰石晶体，称为牙齿的再矿化。自20世纪初至20世纪60年代，人们通过将人工龋损置入唾液或人工配比的钙磷饱和液中，发现并确认了龋齿的再矿化现象。进一步的研究发现，当釉质表面的致龋菌斑pH值在5.5及以下时，硬组织表现出脱矿迹象，当pH值上升至钙磷离子的过饱和浓度时，游离离子重新沉积于脱矿硬组织表面，即再矿化发生[15]，此动态平衡现象维持于口腔唾液环境中。早期人们对于龋病的防治理念以发生脱矿及龋损后的扩大去除和重新充填为主，但充填材料的碎裂和收缩易引起细菌进行进一步的龋损和破坏，且该方法技术敏感性较高，对于当前医疗资源相对不足的社会现状，充填治疗并非釉质脱矿最佳解决方案。牙釉质仿生再矿化是目前牙釉质早期脱矿最理想的修复方式，使牙釉质结构再生或再矿化成为研究前沿。随着有机物在牙齿矿化过程中的机制逐渐被发现，与生物工程学相结合的牙齿再矿化研究逐渐成为热点[16]。
在研究早期，狭义的釉质再矿化指早期釉质脱矿后内部的矿物质再沉积，以恢复牙釉质原本的性能及结构，广义的釉质再矿化包括釉质表面和内部两方面的矿化沉积。早期釉质再矿化的应用以钙磷过饱和液为主，该方式常引起在病损体部的釉柱边缘处沉积较釉柱晶体更大且不规则的晶体，或可见小且不规则的颗粒状晶体沉积于病损内部和表面，部分健康釉质表面也可见少量小体积晶体沉积。同时，矿化沉积现象与矿化液的离子种类及浓度有关，单纯的某种离子难以恢复牙釉质的结构和功能[17]。
随着人们对于牙釉质仿生再矿化的研究发现，“有机基质模板矿化”理论逐渐形成，即“在合适的生理条件下，无机晶体的生长和形态变化与有机大分子自发调控模板相关”。目前复制和重塑多层级结构的天然矿化组织的重要方式即分子仿生合成技术。仿生矿化方式通过对硬组织矿化过程中的关键蛋白及无机晶体的调控，加以无机离子环境和前驱体的辅助，实现脱矿物质的再矿化[18]。
鉴于此，文章总结近些年再矿化材料研究情况，对各研究结论进行汇总和讨论分析。结合实验数据汇总各种材料优缺点，对各种方式的现状和未来趋势进行总结。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2023年6月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   1981年5月至2023年5月。
1.1.3   检索数据库   中国知网及PubMed数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词为“demineralization of enamel，
biomimetic remineralization，guided remineralization，enamel，fluoride，enamel mineralization mechanism，remineralization layer，biomimetic remineralization and amelogenin，biomimetic remineralization and amorphous calcium phosphate，biomimetic remineralization and casein phosphate，peptide amorphous calcium phosphate，biomimetic remineralization and sodium phosphate，biomimetic remineralization and tricalcium phosphate”。中文检索词为“釉质脱矿，仿生再矿化，引导再矿化，牙釉质，氟化物，牙釉质矿化机制，再矿化层，仿生再矿化AND釉原蛋白，仿生再矿化AND不定形磷酸钙，仿生再矿化AND酪蛋白磷酸肽-不定形磷酸钙复合物，仿生再矿化AND磷酸钠，仿生再矿化AND磷酸三钙”。
1.1.5   检索文献类型   综述、研究原著、著作和荟萃分析。
1.1.6   手工检索情况   无。

1.1.7   检索策略   以PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   与文章研究内容及目的相关的中英文综述、研究原著、著作及荟萃分析，对经验交流、病例汇报等文献酌情采纳。
1.2.2   排除标准   重复研究文章及陈旧观点。
1.3   文献质量评估及数据提取   纳入文献内容逻辑合理、方法科学严谨，观点应在符合当前主流研究结论前提下具有创新性。重点收集包含近年来该领域研究热点且引用量高的文献。排除内容质量低、观点陈旧、逻辑不严谨的文献。根据入选标准对初步检索文献筛选后，共得到72篇文献，其中中国知网数据库5篇，PubMed数据库67篇，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   牙釉质是一种结构复杂、物理特性明显的特殊生物材料，对于口内多数牙齿广泛性的牙釉质脱矿和早期龋而言，制备洞型并充填治疗显然并非最优解决方案。树脂渗透和激光治疗对治疗条件和地点相对严苛。再矿化治疗具有矿化效果好、使用便捷等优点，但以往通过极端条件获取材料的方式在口腔环境中难以实现，使得寻找合理材料以在口腔环境中形成物理性能可靠、使用便捷的再矿化诱导材料成为研究热点。牙釉质再矿化治疗的适应证包括正畸治疗或碳酸饮食爱好者牙齿光滑面的早期釉质龋，一般呈现出牙面白垩色或褐色斑，对于部分缺损的龋坏仍需磨净后行充填治疗。暂未发现再矿化治疗的明显禁忌证，但不除外氟化物等材料过敏者或易患牙石的牙周炎患者。近20年来，对于仿生再矿化的研究逐渐兴起，目的在于如何诱导羟基磷灰石生理性成核并进一步生长。对于不同仿生再矿化材料如釉原蛋白等已有部分体外实验证实其再矿化作用。但目前研究数据还不足绝对支持对某种材料或方式的再矿化效果，且由于处于研究初步阶段，还未形成明确的研究体系，部分研究方法具有随意性。形成完整技术体系并对近年来实验数据及时总结，是当前仿生再矿化研究重点之一。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   目前多数研究者集中于对机制研究的总结分析，临床数据总结较少，未将各种材料及方式的优缺点进行汇总。文章根据再矿化材料研究情况，对过往机制研究和近年研究数据进行总结分析，汇总各种材料优缺点，同时大量参考近5年相关领域文献，引用新观点和新结论，具有一定的时效性。将部分材料再矿化机制以画图形式呈现，生动形象，具有一定创新性。
3.3   综述的局限性   初筛文章及资料较多，年份跨度较大，对于实验材料和方式难以统一。大量实验属于体外实验，临床试验数据仍缺乏。仿生再矿化作为相对新颖的研究课题，目前仍缺少长期观察研究数据，目前的临床试验数据总结出的观点缺乏进一步验证。
3.4   综述的重要意义   文章从碳酸饮料和正畸治疗导致的牙釉质早期脱矿现象出发，说明各种釉质脱矿治疗措施，对比突出仿生再矿化治疗优势，回顾各种仿生再矿化材料作用机制，汇总目前研究数据，分析各种材料优缺点和未来研究和应用存在的问题，提出未来可能的重点研究方向，为进一步仿生再矿化研究奠定基础、提供思路，期待早日实现仿生再矿化对临床中牙釉质脱矿的治疗性应用。
3.5   课题专家组对未来的建议   目前釉质仿生再矿化是釉质再矿化中的热点问题，近年来各种仿生再矿化实验为研究提供了支持数据，部分研究结果验证了仿生再矿化对于牙齿早期脱矿的积极作用，但临床试验数据少仍是目前面临的重要问题，应当增加临床随机对照试验。另外，由于仿生再矿化近些年才开始尝试应用于牙齿脱矿治疗，因此仍缺乏长期观察研究以验证目前实验结论。除体外实验及临床试验之外，对近年仿生再矿化研究数据的总结研究较少。就目前仿生再矿化研究高速发展情况来看，需每3-5年进行1次研究数据系统回顾，以及时总结新观点，提示未来研究方向。根据目前研究现状，由于釉原蛋白符合牙釉质形成生理机制，但价格昂贵，一时难以广泛应用，因此，未来研究重点可在以下几个方面展开，
发掘更多仿生再矿化方法，寻找合适替代材料，同时应增加随机对照试验数据和临床结果，明确各个方式适应证，因各种材料具有互补的优缺点，如能寻找合理的材料结合方式，以使其优缺点互补，获得强度高、使用方便、价格低廉的仿生材料。同时，由于口腔环境复杂多变，对环境能做出适应性改变的仿生再矿化方式也应是研究重点。对于社会环境来说，正畸治疗率明显增加，食物含糖量也逐步提高，但人们对于口腔健康重视程度与上述二者呈正比增长，牙釉质早期脱矿将得到及时发现和治疗，这为体外实验已取得积极效果的仿生再矿化方式提供了临床试验机会，在符合伦理要求并取得患者知情同意前提下，可增加临床试验以验证前期结论。  

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文题释义：

釉质脱矿：牙釉质是位于牙齿表面的坚硬组织，在因为口腔卫生不良、过度进食糖含量较高食品和饮料或正畸治疗等造成的酸性环境中，釉质表面可发生钙、磷等离子脱离，形成白垩色或部分缺损。釉质脱矿初期患者无明显痛感，如不及时处理，可引起进一步龋坏。

釉质仿生再矿化：根据仿生矿化机制，通过研究牙釉质形成生理机制，模仿牙釉质矿化的生理过程，使类釉质晶体形成并沉积于脱矿釉质晶体表面，使脱矿釉质再矿化，以达到阻止牙釉质进一步脱矿及预防龋病发生的目的。

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随着饮食改善和生活水平提高，酸性饮食和正畸治疗等成为导致牙釉质表面脱矿的主要原因。作为牙齿龋坏的第一步，牙釉质脱矿应被积极干预，机械磨除损伤较大且不符合微创医学理念，仿生再矿化是目前应对牙釉质脱矿的最佳方式。

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