从差示扫描量热结果可以看出，聚乳酸-乙醇酸共聚物本身为无定形聚合物[27]，因此a-e的差示扫描量热曲线均在40-60 ℃间表现出明显的玻璃化转变行为。醋酸亮丙瑞林为小晶型药物，其熔融峰出现在168.41 ℃，醋酸亮丙瑞林和聚乳酸-乙醇酸共聚物的物理混合物均在相应位置出现了吸收峰。经过热熔挤出后，F1-F5制剂的活性药物成分吸收峰完全消失，仅在40-50 ℃出现聚乳酸-乙醇酸共聚物玻璃转化过程的吸热峰，提示经过热熔挤出后，醋酸亮丙瑞林以无定形状态分散在聚乳酸-乙醇酸共聚物骨架中。
2.3   醋酸亮丙瑞林植入剂的傅里叶变换红外光谱图    见图3。

从图3可以看出，醋酸亮丙瑞林在3 290.3 cm-1处的吸收峰为其-NH伸缩振动峰，1 658.7 cm-1的吸收峰为其-C=O伸缩振动峰；聚乳酸-乙醇酸共聚物的-C=O伸缩振动峰吸收峰均出现在1 759.44 cm-1处。醋酸亮丙瑞林在3 290.3 cm-1的-NH吸收峰在处方F1-F5中分别出现在3 420.52，3 377.26，3 420.58，3 420.52 ，3 307.28 cm-1处；醋酸亮丙瑞林在1 658.7 cm-1及聚乳酸-乙醇酸共聚物在1 759.44 cm-1处的-C=O吸收峰对应处方F1-F5中的1 759.8，1 760.22，1 759.78，1 759.80，1 759.44 cm-1处，-NH和-C=O吸收峰位置均发生了不同程度的迁移，推测这可能是在热熔挤出制备过程中，由于较高的加热温度及较大的挤出压力，使醋酸亮丙瑞林与聚乳酸-乙醇酸共聚物之间产生氢键相互作用。
2.4   醋酸亮丙瑞林植入剂体外释药实验结果   处方F1-F5在(39.0±0.5) ℃恒温箱中释放结果，见图4。结果显示，F1在20 d的累积释放量基本达到100%；F2-F4的累积释放量在30 d内未释药完全，且释药周期随着聚乳酸-乙醇酸共聚物分子质量的增大而延长。处方F5的释药周期为30 d，且基本释药完全，与市售醋酸亮丙瑞林制剂的使用周期一致，因此后续均基于处方F5进行研究。



2.5   醋酸亮丙瑞林植入剂的体内释放特性   
2.5.1   标准曲线   取空白血浆制成一定质量浓度的亮丙瑞林标准系列溶液，亮丙瑞林0.05，0.10，0.20，0.50，1.00，3.00，10.0和30.0 μg/L，以待测物质量浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权(W=1/X2) 最小二乘法进行回归运算，求得亮丙瑞林瑞林标准曲线方程为A=0.226 56 C+0.035 03，R2=0.999 6。线性范围：0.05-30 μg/L。
2.5.2   体内药代动力学结果   大鼠皮下注射F5植入剂后其血药浓度-时间曲线，见图5。

从结果上看，给药后6 h内，血浆中亮丙瑞林浓度达到第一次峰值，随后开始下降并降至低浓度水平，6 d后血药浓度再次上升，在10 d达到第二次峰值，最大血药浓度(Cmax)为12.496 μg/L，随后逐渐降低，18 d后维持1 μg/L以下。这可能是由于药物释放初期，以表面扩散为主，血药浓度迅速上升，而后经历迟滞期，药物缓慢扩散，血药浓度降至低浓度水平；骨架溶蚀作用则随着时间而加强，导致血药浓度再次上升，10 d左右时血药浓度达到峰值。利用非房室模型计算获得药代动力学参数，见表4。



2.5.3   体内、外药物释放相关性   以大鼠体内累积释放率为横坐标(x)，醋酸亮丙瑞林植入剂体外累积释放率为纵坐标(y)，进行线性回归，回归方程y=0.945x-5.586 18 (R2=0.945 4)，见图6，证明体内、外相关性较好，体外释放方法能很好地反映醋酸亮丙瑞林植入剂在大鼠体内的释放情况。



2.6   醋酸亮丙瑞林植入剂药物释放动力学和热力学相关性
2.6.1   体外加速释放动力学行为与释药机制   将处方F5植入剂放置在不同温度恒温箱的体外释放结果，见图7。从图中可以看出，各温度的释放曲线释放趋势相似，且随着温度的升高，释药周期不断缩短(由39 ℃的30 d缩短到55 ℃的6.25 d)。这是因为在聚合物降解及药物释放过程中，升高温度可以增强聚合物的水合作用和降解，加剧聚合物链的自由摆动，提高聚合物的迁移率、增加聚合物的流动性，从而加速溶蚀控制的药物释放[28]。

从图7中大致可以看出释放分为3个阶段：第一阶段为表面药物引起的“突释”，植入剂与释放介质接触后，由于醋酸亮丙瑞林水溶性较好，处于植入剂表面的药物迅速释放进入介质；第二阶段是迟滞期，也称为“平台期”，在此期间药物通过紧密的聚合物系统缓慢扩散；而第三阶段是零级释放的快速释放期，侵蚀的开始，是在临床上长效维持有效血药浓度的主要阶段[29-30]。
2.6.2   体外释药模型的建立   对各温度点释放数据进行数学模型拟合，见表5，结果显示各温度点下植入剂释放曲线均与Logistic模型相关性较好，拟合优度(R2)均大于0.99，表明植入剂的释放机制为典型的S型三相模式的扩散与溶蚀相结合的过程。



2.6.3   药物释放动力学与热力学方程   研究同一批制剂F5第三阶段药物释放动力学与热力学关系发现，在312.15-328.15 K的升温过程中，第三阶段的快速释放期由10 d缩短至2 d，将此阶段的时间与释放度进行线性回归，斜率即为不同温度的释药速率；以312.15 K的释药速率为基准，将312.15-328.15 K温度与释药速率曲线拟合，得到释药动力学与热力学方程r=7.768 25E-30×e+0.883 03(R2=0.998 54)，见图8。根据上述方程，可按照释药周期及释药速率的不同要求设计合适温度下的体外释放实验。



2.6.4   体外释药的扫描电镜分析   醋酸亮丙瑞林植入剂在释放过程中的微观状态通过扫描电镜来观察，图9所示为植入剂在39 ℃预定时间点的取样结果，测定介质中亮丙瑞林的含量，所得电镜图分别为植入剂释药0%，(5.00±0.46)%，(15.00±2.23)%，(25.00±1.37)%，(75.00±2.82)%，(90.00±2.13)%的微观结构形态变化。分析可知，初期植入剂表面光滑致密，证明在挤出过程中药物高度均匀分散在基质中，见图9a；在释放前期表面药物扩散，发生突释，形成凹陷和孔洞，见图9b；在迟滞期，整体内部结构形态并未发生较大改变，此时载体降解，药物主要通过孔隙向外扩散，以扩散释放为主，见图9c；在零级快速释放期，溶蚀开始，骨架结构被逐渐破坏，药物随着骨架的溶蚀逐渐向外扩散，直至最后形成大量不成形碎片，整体结构完全变形塌陷溶于介质中[31]，见图9d-f。

醋酸亮丙瑞林是一种高活性黄体生成激素释放激素类似物，含有9个氨基酸，其促黄体生成激素释放活性约为激素释放激素的15倍，抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于激素释放激素[1]，可用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤和中枢性早熟等[2]。醋酸亮丙瑞林在胃肠道及体液内易被各种消化酶降解，不宜制成口服制剂和普通注射剂，主要通过皮下注射给药[3-4]，第一个长效制剂是FDA于1989年批准由日本武田化学制药公司开发，治疗周期为1个月的亮丙瑞林注射微球。目前全球范围内市售剂型主要有缓释微球、植入剂和凝胶[5]，以生物可降解高分子聚合物材料作为载体的给药系统更是目前研究的热点[6]。

聚乳酸-乙醇酸共聚物于20世纪70年代起被用作手术外科缝合线及体内埋植材料[7]，其降解是一个包括聚合物主链断裂、单体和低聚物形成的化学过程，在这个过程中，相对分子质量降低，形成水溶性碎片，在体内可降解为乳酸和乙醇酸，后者经三羧酸循环转化为二氧化碳和水排出体外[8-10]。在生理环境中，会在制剂上形成多孔性溶蚀结构，由聚合物包埋的药物通过孔径结构释放到环境中，从而达到缓控释的效果，广泛用作蛋白多肽类及基因药物的缓释、控释和靶向运输系统。聚乳酸-乙醇酸共聚物除了拥有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性较高外[11]，更难得的是可以通过改变聚合物的相对分子质量和单体的比例调节聚合物的物理性能[12]，从而达到预期要求，实现药物不同程度缓释[13-15]。但由于中国尚未对皮下给药制剂的体外溶出做出明确指导，因此开发一个能较好模拟体内吸收的体外释放方法至关重要，且由于以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的缓控释制剂释放周期一般较长[16]，限制了药物制剂研发速度，建立体外加速释药模型也必不可少。

此次实验以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体、醋酸亮丙瑞林为活性药物成分，利用热熔挤出技术(HME)制备醋酸亮丙瑞林皮下植入剂进行研究。根据美国食品药品监督管理局(FDA)对多肽类植入剂溶出指导原则，开发体外释药方法；以SD大鼠为动物模型，评价体内外药物释放相关性；对植入剂进行以温度为单变量的加速实验，探究释药机制及药物释放动力学与热力学的相关性，以达到通过精准控制不同释放温度来满足释药周期的需求。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   设计   样品观察性实验。
1.2   时间及地点   实验于2020年8月至2021年6月在天津市天士力研究院实验室完成。
1.3   材料
1.3.1   实验用仪器   TENSOR 27傅里叶变换红外光谱分析仪(德国布鲁克)；DSC 3+型差示扫描量热仪(瑞士梅特勒-托利多集团)；S-3500N型扫描电子显微镜(日本日立)；XPR 105型十万分之一天平(瑞士梅特勒-托利多集团)；Sorvall Legend Micro 17小型高速冷冻离心机、GenpureXCAD超纯水机、PHARMA11双螺杆热熔挤出机、U3000高效液相色谱仪(美国赛默飞世尔科技有限公司)；BPC-250F恒温箱(上海一恒科学仪器有限公司)；Qtrap 5500串联三重四级杆质谱仪(美国赛默飞世尔科技公司)；KH-851涡旋混合器(上海环宇仪器厂)；WIZARD 2.0冷冻干燥机(美国VIRTIS)。
1.3.2   实验用药物与试剂   醋酸亮丙瑞林(杭州信海医药科技有限公司，批号：P20112701，纯度99.63%)；聚乳酸-乙醇酸共聚物(济南岱罡生物工程有限公司，聚乳酸/乙醇酸=50/50)；醋酸丙氨瑞林(上海吉尔生化有限公司，批号：P191008-LR061703，纯度≥98%)；磷酸二氢钾(分析纯，天津市大茂化学试剂厂)；磷酸氢二钠(分析纯，天津市华东试剂厂)；柠檬酸、磷酸(分析纯，天津市致远化学试剂有限公司)；叠氮化钠(分析纯，天津市大茂化学仪器供应站)；甲醇、甲酸、丙酸、乙腈、四氢呋喃为色谱纯(德国默克公司)。
1.3.3   实验动物   10周龄雄性SD大鼠，SPF级，体质量240-260 g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。动物许可证号：SCXK(京)2016-0006。普通饲料饲养，自由进食，饲养环境温度20-25℃、相对湿度40%-70%、12 h光照/12 h黑暗交替。动物实验获得天津天士力实验动物管理及福利伦理委员会批准。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。
1.4   方法   
1.4.1   醋酸亮丙瑞林植入剂的制备   采用热熔挤出技术制备醋酸亮丙瑞林缓释植入剂[17-19]，不同处方中，醋酸亮丙瑞林的质量分数保持25%不变[20]。按照表1植入物投料比分别称取醋酸亮丙瑞林及聚乳酸-乙醇酸共聚物于玛瑙研钵中，进行物理研磨均匀混合后过80目筛。热熔挤出技术工序的温度主要由载体基质的玻璃化转变温度(Tg)决定，通常在高于载体基质Tg 20-40 ℃的温度下进行挤出[21]，通过对药物和不同辅料熔点和热稳定性分析，分别选择80，85，90 ℃作为挤出温度，其他参数固定，模口直径、加料速度、螺杆转速分别为1 mm、40 r/min、50 r/min。根据挤出物的表面状态确定最佳挤出温度，结果见表2，图1。根据不同处方的辅料特性选用适宜挤出温度，并于室温冷却后收集样品，并将各处方制剂剪切成规格为每支(16.0±0.5) mg备用。 

1.4.2   植入剂的理化性质表征  

差示扫描量热分析：分别取活性药物成分醋酸亮丙瑞林和各处方中空白载体聚乳酸-乙醇酸共聚物及活性药物成分和聚乳酸-乙醇酸共聚物的物理混合物适量，进行药物及辅料的热性能考察。取各处方制剂适量，并与活性药物成分、聚乳酸-乙醇酸共聚物及其物理混合物的差示扫描量热图谱作比较。测定条件：气氛为氮气，升温速度为10 ℃/ min，温度范围为0-200 ℃。

红外光谱分析：分别取活性药物成分醋酸亮丙瑞林和各处方中空白载体聚乳酸-乙醇酸共聚物适量，用溴化钾压片制备样品，进行红外光谱定性表征分析。取各处方制剂适量，并与活性药物成分、聚乳酸-乙醇酸共聚物的红外光谱图谱作比较。波数范围为4 000-500 cm-1，分辨率为4 cm-1。
1.4.3   体外分析方法的建立

检测波长的确定：取醋酸亮丙瑞林原料药适量，用85%乙腈水溶液溶解并稀释，配制成质量浓度为0.2 g/L的溶液，以85%乙腈水溶液作为空白对照，按照紫外分光光度法(中国药典 2020 版四部通则0401)在200-400 nm波长范围内进行全波长扫描，结果显示亮丙瑞林在220 nm处有最大吸收波长，故选择220 nm作为含量测定检测波长。 

高效液相色谱法的建立：参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)检测，确定亮丙瑞林含量测定的高效液相色谱方法如下：色谱柱类型：Waters Spherisorb ODS1(4.6*250 mm，5 µm)；流动相：取磷酸二氢钾2.72 g，加水520 mL使溶解，加甲醇480 mL，混匀，用磷酸调节pH值至3.0；流速：1.8 mL/min；紫外检测波长：220 nm；柱温：35 ℃；进样量：10 µL。

方法专属性：取空白辅料约12 mg，精密称定，置20 mL容量瓶中，用85%乙腈水溶液稀释至刻度；取醋酸亮丙瑞林植入剂适量，精密称定，用85%乙腈水溶液溶解并定量配制成质量浓度为0.2 g/L的供试品溶液，空白溶液为85%乙腈水溶液。按高效液相色谱条件进样，结果表明空白溶液及空白辅料在亮丙瑞林的出峰位置无干扰。

标准曲线的制备：精密称取醋酸亮丙瑞林对照品适量，用85%乙腈水溶液溶解并定量配制成质量浓度为0.4 g/L的储备液。分别精密量取该储备液4，4.5，5，5.5，6 mL置于5个不同的10 mL容量瓶中，用85%乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，即得0.16，0.18，0.20，0.22，0.24 g/L的线性标准溶液。按高效液相色谱条件进样，以质量浓度(C)为横坐标，对应峰面积(A)为纵坐标，绘制标准曲线，并进行线性回归分析，得回归方程为 A=12 726.519 2C-31.959 9(R2=0.999 9)。结果表明醋酸亮丙瑞林质量浓度在0.16-0.24 g/L内线性关系良好。 

精密度：取0.20 g/L线性标准溶液，连续进样6针，根据峰面积计算相对标准偏差，结果显示相对标准偏差为0.61%，说明方法重复性良好。取醋酸亮丙瑞林对照品适量，精密称定，用85%乙腈水溶液溶解并定量配制成质量浓度为0.2 g/L的对照品溶液，同法配制2份。取醋酸亮丙瑞林植入剂适量，精密称定，用85%乙腈水溶液溶解并定量配制成质量浓度为0.2 g/L的供试品溶液，同法配制6份，按高效液相色谱条件进样，外标法计算相应含量及相对标准偏差值，结果显示相对标准偏差为2.60%，说明方法重复性良好。用相同色谱条件于不同时间、不同人员及不同仪器再次进行重复性实验，计算相对标准偏差值，结果显示相对标准偏差为2.49%，中间精密度良好。综上所述，该方法精密度良好。

回收率：取0.16，0.20，0.24 g/L低、中、高质量浓度的标准溶液，按高效液相色谱条件进样，计算亮丙瑞林的回收率。每个质量浓度平行测定3 次，结果得亮丙瑞林的低、中、高质量浓度的平均回收率分别为 99.24%，99.50%和 99.66%，相对标准偏差为0.26%，说明该方法回收率良好。 
1.4.4   植入剂载药量测定   从制备的F1-F5处方植入剂中随机选取10份植入剂样品，精密称定，置于50 mL容量瓶中，加少量 85%乙腈水溶液溶解，随后定容至刻度，摇匀，即得。按高效液相色谱条件进样，计算亮丙瑞林植入剂的含量。
1.4.5   体外药物释放实验   释放介质采用pH=7.4的PBS用于模拟皮下生理环境[22]。释放介质配制方法：无水磷酸氢二钠25.8 g，柠檬酸1.92 g，叠氮化钠0.2 g，加脱气水溶解并稀释至1 000 mL，搅拌至充分溶解，用无水磷酸氢二钠或柠檬酸调节pH值至7.4。

根据美国食品药品监督管理局(FDA)对植入剂溶出指导原则及多肽类植入剂的体外释放方法[23]，开发体外释放方法：取各处方醋酸亮丙瑞林植入剂1支，精密称定，置于20 mL西林瓶中。加入释放介质10 mL，加盖，放置在(39.0±0.5) ℃恒温箱中保温，在预定时间点取2 mL，并及时补充等温等体积的新鲜释放介质，整个释放过程符合漏槽条件。取出溶液用0.45 µm微孔滤膜滤过后，按高效液相色谱法测定续滤液中亮丙瑞林的含量，计算累计释放度，得到体外释放曲线。每个处方平行6份，结果以x±s表示。最终根据体外释药曲线选择与临床使用释药周期一致为30 d的处方进行研究。
1.4.6   体内药动学研究 

给药方案及血样采集：取雄性SD大鼠6只，每只分别皮下植入释放周期为1个月的植入剂0.45 mg(按亮丙瑞林计)，分别在植入后 0.5，1，6 h及1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，25，28，30 d，采用异氟烷麻醉大鼠，眼眶取血后置于含1 TIU/mL抑肽酶的试管中，4 ℃下13 000 r/min离心10 min，1 h内取上层血清，-80 ℃保存，待测。建立的分析方法按照CFDA颁布的《生物样品定量分析方法验证指导原则》进行验证。采用经过方法学考察合格的液相色谱-串联质谱法测定血浆中亮丙瑞林的浓度[24]。

血样处理及测定：所有冷冻血浆样品在室温下解冻，移取100 µL血浆样品、100 µL内标液(250 µg/L丙氨瑞林)、100 µL甲醇∶水∶甲酸=60∶40∶0.08(体积比)及500 µL甲醇于2 mL 离心管中。涡旋混合10 min，取上清液于离心管中，加入500 µL水后，轻轻加载到用1 mL甲醇及去离子水进行预处理的HLB固相萃取柱(1 mL，30 mg)。然后用1 mL去离子水及1 mL甲醇∶水=60∶40(体积比)洗杂质，再用1 mL甲醇(含0.01%甲酸)洗脱。洗脱液收集在微型管中，在氮气保护下于50 ℃干燥10 min。在浓缩液中加入100 µL甲醇∶水∶甲酸=60∶40∶0.08(体积比)复溶，取上清液于自动进样瓶中，涡旋后取10 µL进样至液质系统。

色谱柱类型：ZORBAX Eclipse Plus C18柱(50 mm×2.1 mm，1.8 µm)；流动相为甲醇(A)和体积比0.02%的丙酸水(B)；流速为0.4 mL/min；柱温40 ℃；质谱条件离子源：电喷雾离子化源；极性：正离子；CE电压：30 eV；DP电压为40 V；离子喷射电压：5 500 V；温度：600 ℃；源内气体1(N2)为344.74 kPa；气体2(N2)为413.69 kPa；气帘气(N2)为206.84 kPa；碰撞气为55.16 kPa；用于定量分析的离子反应为：亮丙瑞林(605.5/249.1)，内标丙氨瑞林(584.5/249.1)。

数据经DAS 2.0版软件进行处理，采用非房室模型方法计算获得药动学参数。
1.4.7   药物释放动力学与热力学相关性

体外加速释放实验：取释放周期为1个月的植入剂1支，精密称定，置于20 mL西林瓶中，加入释放介质10 mL，加盖，并分别放入(39.0±0.5)，(42.0±0.5)，(45.0±0.5)，(50.0±0.5)，(55.0±0.5)℃恒温箱中，在预定时间点取2 mL，并及时补充等温等体积的新鲜释放介质，取出溶液用0.45 µm微孔滤膜滤过后，按高效液相色谱法测量滤过液中亮丙瑞林的体外累计释放度，得到体外释放曲线。每个温度点平行6份，结果以x±s表示。

体外释药模型的建立：缓控释制剂药物的释放模型较为常用的有零级释放、一级释放、Ritger-Peppas模型、Higuchi模型和Logistic模型等[25]，见表3。用OriginPro 2019对体外释放数据进行拟合，确定体外释放的最佳模型，考察释药机制。

扫描电镜观察：取体外释药过程中预定时间的植入剂，在液氮环境中迅速冷冻15 min后，置于冷冻干燥机中24 h，切片，将样品置于导电胶上，真空下喷金，在超高分辨率场发射扫描电镜下观察样品的微观结构。
1.4.8   体内释放和体外释放相关性评价   根据文献报道[26]，将植入剂在SD大鼠体内的血药浓度转化为体内药物吸收百分数，与体外释放的累积释放百分数进行线性回归，考察二者的相关性。
1.5   主要观察指标   植入剂初始形态、体外释药行为、体内药动学参数、体外加速释放动力学行为及释药过程中微观形态。
1.6   统计学分析   采用SPSS 22.0统计软件进行分析，数据以x±s表示。相关性分析采用Origin的线性回归分析。

聚乳酸-乙醇酸共聚物被FDA批准作为人药用的可生物降解型聚合物，凭借优良的性能已被广泛研究用于缓控释制剂材料中。目前，未有详细关于以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的植入剂体外释放方法的论述，也未曾得知升温加速药物释放的具体温度调控对于药物释放的影响。因此，建立体外释药模型与进一步研究热力学与药物释放动力学的关系，成为以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的缓控释制剂的研究重点。

此次实验所研究剂型为植入剂，其应用前景广阔，突出优点为释药周期长，可达数年之久，避免了连续用药的麻烦，释放的药物经吸收直接进入血液循环起全身作用，避开首关效应。另外，相比于微球或原位凝胶等其他缓释剂型，植入剂具有较为突出的优势：减小药物在体内的突释，从而减小了药物不良反应发生的概率；同时，药物在植入剂中稳定性较好，用前不需要临时配制，使用方便。此次实验通过热熔挤出技术制备了以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的植入剂，30 d内累积释放药物达95%，具有稳定优良的缓释性能，为后续的研究提供了基础。

醋酸亮丙瑞林作为此次实验的模型药物，因其适应性广，为典型以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的水溶性多肽类药物，用于治疗前线腺癌、子宫内膜异位和子宫肌瘤等病症，且已上市相关制剂微球，此次实验后续研究应用于临床的可行性较大，有较强研究意义。

此次实验开发了与体内相关性较好的皮下给药植入剂体外释药方法：39 ℃恒温箱中体外静置，在预定时间点取出部分介质，并及时补充等温等体积的新鲜释放介质，该模型为植入剂系统的体外释放提供方法指导。聚合物降解缓慢，导致研究时间、费用和劳动力延长，因此对释药周期为30 d的醋酸亮丙瑞林植入剂进行体外加速释放实验，阐明了S型三相模式的药物扩散与聚乳酸-乙醇酸共聚物溶蚀相结合的释放机制，通过扫描电镜辅佐映射出以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的植入剂的释药行为：前期为表面药物突释；随后出现了迟滞期，由于扩散到系统中的水是有限的，不能显著实现药物的扩散与溶蚀，此时植入物表面无多孔现象存在；后期当水扩散到植入物内部时，整个系统开始实现整体溶蚀，聚合物链断裂，随着聚合物分子质量的降低，聚乳酸-乙醇酸共聚物链变得越来越亲水，缠结越来越少，植入剂骨架结构被破坏，直至形成水溶性碎片。实验探讨了聚乳酸-乙醇酸共聚物缓释植入剂药物释放动力学和热力学的相关性，拟合了零级释放过程中以312.15 K为基准的温度与释药速率方程：r=7.768 25E-30×e(4.787 45)+0.883 03(R2=0.998 54)，这个方程的意义在于：如实验人员想要实现特定的释放速率，代入方程，可设计出大概的释放温度，此方程所适用的温度范围为312.15-328.15 K，即39-55 ℃的升温加速实验。根据方程结合对药物累积释放时间和释放速率的要求设计不同温度下的体外释放实验，缩短释药时间，为加速缓控释制剂的处方筛选及考察提供数据支持，为加速释放模型提供依据。 

总之，此次实验探讨以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体的缓控释制剂的体外释药行为与加速释药方程，对日后药物处方开发及体外释药方法提供一种新的研究思路，有望通过精准计算调节体外药物释放周期。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文题释义：
聚乳酸-乙醇酸共聚物：由两种单体-乳酸和乙醇酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，无毒，具有良好的生物相容性、成囊和成膜性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国，聚乳酸-乙醇酸共聚物已通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。
醋酸亮丙瑞林：可用于治疗晚期前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、中枢性性早熟和其他与性激素有关的疾病。
植入剂：多用于缓控释制剂，突出优点是具有长效作用，其释药期限可长达数年之久，减少了连续用药的麻烦；释放的药物经吸收直接进入血液循环起全身作用，避开首关效应；皮下神经分布较少，对外来异物反应小，植入后的刺激和疼痛较低；易于达到用药者满意，显著提高患者依从性，改善用药效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

通过热熔挤出技术制备醋酸亮丙瑞林植入剂，开发植入剂体外释放方法，并进行体内药动学研究，证明该方法可行性；探究药物释放动力学与热力学相关性，通过升高温度进行体外加速实验，利用扫描电子显微镜观察体外释药过程中制剂变化情况，阐述释药机制，此次实验结果为后续缓控释制剂系统的开发及制备提供参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程