醋甲唑胺干预尾吊2周失重模型大鼠眼压和视网膜、脉络膜厚度的变化

doi:10.12307/2022.489

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (14): 2238-2242.doi: 10.12307/2022.489

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醋甲唑胺干预尾吊2周失重模型大鼠眼压和视网膜、脉络膜厚度的变化

宫玉波1，张文倩2，郭小华1，闫瑾1，宋飞龙1，石圆圆1，罗灵1，赵军1，赵宏伟1

1解放军战略支援部队特色医学中心(原解放军第306医院)眼科，北京市 100101；2桓台县人民医院眼科，山东省淄博市 256400

收稿日期:2021-03-31 修回日期:2021-04-14 接受日期:2021-06-09 出版日期:2022-05-18 发布日期:2021-12-22
通讯作者: 赵军，硕士，副研究员，解放军战略支援部队特色医学中心(原解放军第306医院)眼科，北京市 100101 赵宏伟，博士，副研究员，解放军战略支援部队特色医学中心(原解放军第306医院)眼科，北京市 100101
作者简介:宫玉波，男，1974年生，山东省莱阳市人，汉族，2008年南方医科大学毕业，博士，副主任医师，主要从事眼表疾病与失重医学的研究。
基金资助:
国家环境保护环境感官应激与健康重点实验室开放基金(19ZX84)，项目负责人：宫玉波；全军医学科技青年培育项目(17QNP032)，项目负责人：赵军；全军医学科技青年培育项目(16QNP035)，项目负责人：赵宏伟；航天医学实验领域项目(HYZHXM01014 FB1)，项目负责人：罗灵

Methazolamide effects on intraocular pressure, retinal and choroidal thickness in rats with tail suspension for 2 weeks

Gong Yubo1, Zhang Wenqian2, Guo Xiaohua1, Yan Jin1, Song Feilong1, Shi Yuanyuan1, Luo Ling1, Zhao Jun1, Zhao Hongwei1

1Department of Ophthalmology, PLA Strategic Support Force Medical Center (formerly the 306th Hospital of the PLA), Beijing 100101, China; 2Department of Ophthalmology, Huantai County People’s Hospital, Zibo 256400, Shandong Province, China

Received:2021-03-31 Revised:2021-04-14 Accepted:2021-06-09 Online:2022-05-18 Published:2021-12-22
Contact: Zhao Jun, Master, Associate researcher, Department of Ophthalmology, PLA Strategic Support Force Medical Center (formerly the 306th Hospital of the PLA), Beijing 100101, China Zhao Hongwei, MD, Associate researcher, Department of Ophthalmology, PLA Strategic Support Force Medical Center (formerly the 306th Hospital of the PLA), Beijing 100101, China
About author:Gong Yubo, MD, Associate chief physician, Department of Ophthalmology, PLA Strategic Support Force Medical Center (formerly the 306th Hospital of the PLA), Beijing 100101, China
Supported by:
the National Environmental Protection Key Laboratory Open Fund of Environmental Sense Organ Stress and Health, No. 19ZX84 (to GYB); Incubation Project for Military Medical Science and Technology Youth Training, No. 17QNP032 (to ZJ) and 16QNP035 (to ZHW); Space Medical Experiment Project, No. HYZHXM01014 FB1 (to LL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
失重：即模拟微重力环境、太空失重状态；临床研究多采用-6°头低位卧床模拟失重状态；动物实验多采用-30°尾悬吊法模拟失重状态。失重状态下血液头向分布，颅内压增高及静脉瘀血等导致眼部及身体其他器官结构及功能改变。
醋甲唑胺：为眼科常用降眼压药物，其为碳酸酐酶抑制剂，主要是通过抑制睫状体中的碳酸酐酶，使房水生成减少，从而降低眼内压。

背景：失重会影响眼压及眼部结构变化；醋甲唑胺有降低眼压作用，但对失重状态下眼压及视网膜、脉络膜厚度变化的影响却鲜有报道。
目的：探讨醋甲唑胺对模拟2周微重力环境下大鼠眼压及视网膜、脉络膜厚度变化的影响。
方法：16只SD大鼠随机分为2组，对照组(8只)及药物组(8只)，均采用-30°尾悬吊法建立模拟微重力环境大鼠模型。尾吊前(尾吊0 d)2组大鼠不给药；尾吊后对照组和药物组大鼠分别灌胃等量生理盐水或醋甲唑胺生理盐水溶液，1次/d，连续14 d。于尾吊前、尾吊1，3，7及14 d采用iCare眼压仪测量尾吊大鼠不同时段眼压变化；应用EDI SD-OCT测量尾吊大鼠不同时段视网膜、脉络膜厚度变化。实验方案经解放军战略支援部队特色医学中心动物实验伦理委员会批准。
结果与结论：①眼压比较：对照组尾吊后眼压升高，尾吊后14 d眼压显著高于尾吊前(P < 0.05)；尾吊7 d眼压显著高于尾吊3 d(P < 0.05)；药物组：尾吊前与尾吊后各时间段眼压比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；尾吊后药物组较对照组眼压明显下降(P < 0.05)；②视网膜厚度比较：2组组内不同时段视网膜厚度比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；2组之间视网膜厚度比较差异无显著性意义(P > 0.05)；③脉络膜厚度比较：对照组尾吊后脉络膜增厚；尾吊3 d脉络膜较尾吊1 d增厚(P < 0.05)，但与尾吊7，14 d比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；药物组尾吊后脉络膜增厚；尾吊3，7，14 d脉络膜均较尾吊1 d增厚(P < 0.05)；尾吊3 d与尾吊7，14 d脉络膜厚度比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；尾吊后药物组较对照组脉络膜厚度明显降低(P < 0.05)；④结果说明，模拟2周微重力环境对大鼠眼压有明显影响；随尾吊时间延长，眼压升高，尾吊14 d眼压升高明显；醋甲唑胺有效抑制了眼压升高。模拟2周微重力环境对大鼠视网膜厚度无明显影响，对脉络膜厚度有明显影响；随尾吊时间延长，脉络膜厚度增加；醋甲唑胺有效降低了脉络膜厚度。

https://orcid.org/0000-0002-3170-9237 (宫玉波)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 模拟微重力环境, 醋甲唑胺, 眼压, 视网膜厚度, 脉络膜厚度

Abstract: BACKGROUND: Weightlessness can affect intraocular pressure and ocular structure changes. Methazolamide can reduce intraocular pressure, but its effect on intraocular pressure, retinal and choroid thickness in weightlessness is rarely reported.
OBJECTIVE: To investigate the effect of the methazolamide on intraocular pressure and retinal and choroidal thickness in rats with simulated microgravity for 2 weeks.
METHODS: Sixteen healthy Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups: control group (n=8) and drug group (n=8). A model of simulated microgravity environment was established in each rat by -30° tail suspension method. All the rats were not treated before tail suspension, and intragastrically given normal saline and methazolamide saline solution in the two groups respectively after tail suspension, once a day, for 14 continuous days. iCare tonometer was used to measure the changes of intraocular pressure in tail-suspended rats before tail suspension and 1, 3, 7, and 14 days after tail suspension. EDI SD-OCT was used to measure the changes of retinal and choroidal thickness in tail-suspended rats before tail suspension and 1, 3, 7, and 14 days after tail suspension. The study protocol was approved by the Animal Experiment Ethics Committee of the PLA Strategic Support Force Characteristic Medical Center.
RESULTS AND CONCLUSION: Intraocular pressure in the control group increased after tail suspension, which was significantly higher at 14 days after tail suspension than the baseline (P < 0.05) as well as significantly higher at 7 days than 23 days after tail suspension (P < 0.05). In the drug group, there was no significant difference in the intraocular pressure before and after tail suspension (P > 0.05). Compared with the control group, the intraocular pressure was significantly reduced in the drug group (P < 0.05). Retinal thickness showed no significant changes in each group before and after tail suspension (P > 0.05), and there was also no significant difference between the two groups (P > 0.05). In the control group, choroidal thickness was increased after tail suspension, and became thicker at 3 days than 1 day after tail suspension (P < 0.05). However, there was no significant difference at 7 and 14 days after tail suspension (P > 0.05). In the drug group, choroidal thickness was increased after tail suspension, which was significantly increased at 3, 7, 14 days compared with 1 day after tail suspension (P < 0.05). However, there was no significant difference at 3 days and 7, 14 days after tail suspension (P > 0.05). Compared with the control group, the choroidal thickness was significantly reduced in the drug group (P < 0.05). To conclude, 2-week simulated microgravity has a significant effect on the rat’s intraocular pressure. With the extension of tail suspension time, the intraocular pressure is increased and become significantly elevated at 14 days after tail suspension. The use of methazolamide can effectively inhibit the elevation of intraocular pressure. Moreover, 2-week simulated microgravity has no obvious effect on the retinal thickness, but has a significant effect on the choroidal thickness of rats. With the extension of tail suspension time, the choroidal thickness is increased, while the use of methazolamide can effective reduce the increase in choroidal thickness.

Key words: simulated microgravity, methazolamide, intraocular pressure, retinal thickness, choroidal thickness

中图分类号:

宫玉波, 张文倩, 郭小华, 闫瑾, 宋飞龙, 石圆圆, 罗灵, 赵军, 赵宏伟. 醋甲唑胺干预尾吊2周失重模型大鼠眼压和视网膜、脉络膜厚度的变化[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(14): 2238-2242.

Gong Yubo, Zhang Wenqian, Guo Xiaohua, Yan Jin, Song Feilong, Shi Yuanyuan, Luo Ling, Zhao Jun, Zhao Hongwei. Methazolamide effects on intraocular pressure, retinal and choroidal thickness in rats with tail suspension for 2 weeks[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(14): 2238-2242.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析实验选用大鼠16只，分为2组，实验过程无脱失，全部进入结果分析。
2.2 眼压变化比较见表1。对照组大鼠尾吊后眼压较尾吊前明显升高。大鼠尾吊14 d眼压显著高于尾吊前(P < 0.05)；尾吊7 d眼压明显高于尾吊3 d(P < 0.05)；尾吊7 d与尾吊14 d眼压比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。药物组大鼠尾吊前与尾吊后各时间段眼压比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。

尾吊后对照组眼压与药物组比较，差异有显著性意义 (P < 0.05)，药物组有效降低了眼压水平。
2.3 视网膜厚度变化比较见表2。

对照组大鼠尾吊前视网膜厚度同尾吊后各时间段视网膜厚度比较，差异均无显著性意义(P > 0.05)；药物组大鼠尾吊前视网膜厚度同尾吊后各时间段视网膜厚度比较，差异均无显著性意义(P > 0.05)；对照组及药物组比较，视网膜厚度差异无显著性意义(P > 0.05)。
2.4 脉络膜厚度变化比较见表3。

①对照组大鼠尾吊后不同时间段脉络膜厚度均较尾吊前显著增加(P < 0.05)；尾吊3 d脉络膜较尾吊1 d显著增厚 (P < 0.05)，但与尾吊7，14 d比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；②药物组大鼠尾吊后不同时间段脉络膜厚度均较尾吊前显著增加(P < 0.05)；尾吊3，7及14 d脉络膜厚度与尾吊1 d相比显著增加(P < 0.05)；尾吊3 d与尾吊7，14 d比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；尾吊7 d与尾吊14 d比较差异无显著性意义(P > 0.05)；③尾吊后2组比较，药物组较对照组降低了脉络膜厚度(P < 0.05)。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，多样本均数比较应用重复测量数据的方差分析，样本均数间的多重比较采用LSD检验。
1.2 时间及地点实验于2020年4-6月在解放军战略支援部队特色医学中心完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物 SPF级SD大鼠16只，雄性，体质量约 220 g，由斯贝福(北京)生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2019-0010。
实验方案经解放军战略支援部队特色医学中心动物实验伦理委员会批准，实验过程中对动物的使用和处理符合国家科学技术部颁布的《实验动物管理条例》。
1.3.2 药品醋甲唑胺(商品名：尼目克司，杭州澳医保灵药业有限公司生产，国药准字H20003010)。
1.4 实验方法
1.4.1 模拟微重力环境大鼠模型建立采用尾悬吊法建立大鼠失重模型[10]。大鼠单笼饲养，尾部悬吊，使后肢悬空，保持头低位，并使身体纵轴与水平线呈-30°夹角，前肢着地可自由活动，自由进食、饮水。

1.4.2 实验分组选取健康SD大鼠16只，按随机数字表法分为2组：对照组(8只)，药物组(8只)。对照组生理盐水灌胃；药物组：醋甲唑胺生理盐水溶液灌胃(100 mg醋甲唑胺溶入100 mL生理盐水中制成0.1%醋甲唑胺溶液)，给药剂量依据《药理实验方法学》进行转换，每100 g大鼠体质量给予醋甲唑胺1.012 5 mg，灌胃量为：100 mL×1.012 5 mg/100 mg=1.012 5 mL。2组大鼠灌胃液等量，尾吊1 d开始灌胃，1次/d，连续14 d；尾吊前(尾吊0 d)不给药。

1.4.3 大鼠眼压测量以大鼠右眼作为实验眼；按2 mL/kg的剂量腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉SD大鼠。麻醉后使用iCare眼压计(芬兰)测量眼压，由同一人员实施，每只大鼠双眼检测，记录仪器自动显示3次后的平均值。
1.4.4 大鼠视网膜、脉络膜厚度检查以大鼠右眼作为实验眼；按2 mL/kg的剂量腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉SD大鼠。双眼均用复方托吡卡胺滴眼液点眼扩瞳，然后以卡波姆滴眼液涂在角膜表面，保持角膜湿润状态。待大鼠反应迟钝后，包裹全身，置于OCT检查台上，暴露待检眼，使眼球前后径线与扫描指示光源一致。所有大鼠检测均采用频域光学相干断层扫描(SD-OCT)检查(EDI模式)。OCT检查时测量距离视盘水平颞侧2 500 μm处的视网膜、脉络膜厚度，每只眼重复扫描3次。使用检测系统的自带软件手动测量，以视网膜内界膜至视网膜色素上皮层距离定义为视网膜厚度；色素上皮层外高反射条带宽度定义为脉络膜厚度。
1.5 主要观察指标分别于尾吊前，尾吊1，3，7，14 d检测2组大鼠眼压、视网膜和脉络膜厚度。
1.6 统计学分析采用SPSS 17.0 统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，多样本均数比较应用重复测量数据的方差分析，样本均数间的多重比较采用LSD检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

研究表明，失重影响眼部结构，导致眼压及脉络膜厚度增加[7]。失重状态下，体液头向转移，颅内压增高，进而影响眼部结构和功能的变化，包括视盘水肿和近视力降低等。目前国内外对于失重状态下眼部损伤的发病机制可能有[1，11-12]：①航天相关神经-眼综合征[13]：失重状态下脑脊液动力学障碍，颅内压升高，进而引起蛛网膜下腔压力升高，与眼内压之间跨筛板压力差大，引起视乳头水肿、视网膜神经纤维层增厚；扩张的视神经鞘膜会压迫巩膜，造成眼球变平、眼轴变短；②失重状态下眼部血流动力学变化，视网膜血流变化，脉络膜血容量增加[7]，引发视神经视网膜病变、眼内压升高、眼轴变短等。
醋甲唑胺为眼科常用降眼压药物，其为碳酸酐酶抑制剂，主要是通过抑制睫状体中的碳酸酐酶，使房水生成减少，从而降低眼内压。此次研究结果表明：模拟2周微重力环境对大鼠眼压有明显影响，随尾吊时间延长，眼压升高，尾吊 14 d眼压升高明显；醋甲唑胺有效抑制了眼压升高；模拟2周微重力环境对大鼠视网膜厚度无明显影响，对脉络膜厚度有明显影响；随尾吊时间延长，脉络膜厚度增加；醋甲唑胺有效降低了脉络膜厚度。
大鼠视网膜分层与人类基本相同，分为神经上皮层及色素上皮层[14]。脉络膜位于视网膜与巩膜之间，主要由大量的血管组成。视网膜内层营养由视网膜血管供应，视网膜外层营养由脉络膜血管供应。研究表明，视网膜血管具有自身调节功能，而脉络膜血管缺乏自身调节机制[15-16]。脉络膜由副交感神经、交感神经和三叉神经感觉神经纤维支配，这些神经支配对脉络膜血流调控、对调节及维持视网膜功能均具有重要作用[17]。研究表明，眼压降低能有效改善眼底血流水平[18]。根据此次研究结果，醋甲唑胺降低了失重状态下眼压水平及脉络膜厚度，故亦有效改善了失重状态下眼底血流水平。研究发现，模拟短期失重状态下黄斑中心视网膜厚度不变，脉络膜厚度增加[7]。亦有研究表明，经过长期太空工作后，空间站宇航员视盘周围视网膜及神经纤维层厚度增加，呈水肿样变化[19]，脉络膜厚度明显增加[20-21]。失重引起眼部病变与时间密切相关。此次研究发现，尾吊大鼠模拟微重力环境14 d，视网膜厚度未见明显变化，脉络膜厚度增加明显；同上述有关研究相符。
眼压是眼球内容物作用于眼球壁的压力。失重影响眼压变化[22]，在突然进入失重状态时，眼压立即增加[23]，失重早期眼压升高与表层巩膜静脉压增高及脉络膜厚度增加有关[24]。而在国际空间站长期执行任务的宇航员的眼压并没有缓慢增加，在航天飞行第4天，眼压降至飞行前基线值[25]，在宇航员返回地面后，眼压甚至会低于基线水平[26-27]。为什么会出现这种情况呢？研究表明，太空飞行或头低位时，眼压增加主要是由于脉络膜体积增加所致。眼内容积每增加 1 μL，眼压增加大约1 mmHg；脉络膜血流增加20 μL，眼压就可上升20 mmHg[28]。由于脉络膜增厚导致的眼压快速增高，眼内压的自身调节机制被激活，眼球可能将通过减少房水生成来代偿增厚的脉络膜导致的眼压变化，从而引起升高后的眼压出现下降，以维持眼内压力的稳定。而在返回地面后或从头低位返回坐位时，由于重力影响，脉络膜血液减少、体积减小，而此时房水生成量仍较低，因此表现为眼压低于基线值；此后由于眼内压调节感受器增加房水的生成，致眼压逐渐恢复正常[16，27]。因此若失重早期眼压持续升高可引起青光眼性视神经损伤。降低眼压主要是通过降低脉络膜体积及减少房水生成，脉络膜血流缺乏自身调节，因此不可能通过药物降低脉络膜体积；而抑制房水生成等降压药物可能会控制这种眼压升高[16]。此次研究结果表明，药物组较对照组眼压显著降低，提示与醋甲唑胺药物应用有关；醋甲唑胺通过减少房水生成，有效抑制了尾吊大鼠的眼压升高。
关于眼压与脉络膜厚度的关系，前述已有研究认为脉络膜增厚可导致眼压升高；那么眼压升高会不会影响脉络膜厚度呢？有研究认为，如果眼内压增加超过脉络膜压力，那么脉络膜将减少或保持不变的体积。通过增加眼内压对脉络膜施加的压力可以克服由于流体位移而引起的脉络膜增厚[29]，但是这样的话，虽然可能影响脉络膜厚度，但持续眼压升高可引起视神经损伤。反之，如果眼压降低，是不是会导致脉络膜更加变厚了呢。此次研究结果表明，醋甲唑胺既降低失重2周大鼠眼压又有效抑制了脉络膜增厚程度；说明醋甲唑胺不但通过抑制房水生成降低眼压，还可能与其降低颅内压[30]，进而减轻脉络膜血管回流阻力有关。
总结及展望：此次研究通过探讨醋甲唑胺对模拟2周微重力环境下大鼠眼压及视网膜、脉络膜厚度变化的影响。发现模拟2周微重力环境对大鼠眼压有明显影响；随尾吊时间延长，眼压升高，尾吊14 d眼压升高明显；醋甲唑胺有效抑制了眼压升高。模拟2周微重力环境对大鼠视网膜厚度无明显影响，对脉络膜厚度有明显影响；随尾吊时间延长，脉络膜厚度增加；醋甲唑胺有效降低了脉络膜厚度。失重对眼部影响与时间正相关，在太空或失重环境越久，对眼部组织功能影响越明显。因此需从细胞、分子水平进一步探讨、分析失重的眼部损伤机制。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

醋甲唑胺干预尾吊2周失重模型大鼠眼压和视网膜、脉络膜厚度的变化

Methazolamide effects on intraocular pressure, retinal and choroidal thickness in rats with tail suspension for 2 weeks

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[1]	魏芬，肖秀兰. 曲安奈德联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗老龄黄斑变性病：随机对照临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(16): 2583-2587.
[2]	余萍，王青，刘玲玲. 雷珠单抗联合光动力疗法治疗老年退行性晚期渗出型黄斑变性：自身对照临床试验方案和预试验结果[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(16): 2588-2592.
[3]	高伟，杨昱童，张诗瑶，张昆亚，刘志成，钱秀清. 猫视乳头三维模型重建及有限元分析[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(18): 2717-2724.
[4]	祁昕征，魏超，杨佳燕，穆晶，张昆亚，刘志成，钱秀清. 三维有限元模型力学分析可预测视乳头的形状变化[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(50): 8712-8718.
[5]	张昆亚，钱秀清，刘志成. 高眼压动物模型的造模时间[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(46): 8043-8048.
[6]	王凤云，陆晓和，白浪，张静，张彩霞. 三种不同材料注射构建高眼压模型兔的比较[J]. 中国组织工程研究, 2010, 14(11): 1935-1938.