金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶促糖尿病感染创面愈合

doi:10.12307/2026.017

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (8): 1929-1939.doi: 10.12307/2026.017

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金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶促糖尿病感染创面愈合

刘宏杰1，牟秋菊2，申玉雪1，梁飞1，祝丽丽1，2

1贵州医科大学医学检验学院临床检验学教研室，贵州省贵阳市 550004；2贵州医科大学附属医院输血科，贵州省贵阳市 550000

收稿日期:2024-11-13 接受日期:2025-01-06 出版日期:2026-03-18 发布日期:2025-07-15
通讯作者: 祝丽丽，主任技师，贵州医科大学医学检验学院临床检验学教研室，贵州省贵阳市 550004；贵州医科大学附属医院输血科，贵州省贵阳市 550000
作者简介:刘宏杰，男，1999年生，贵州省贵阳市人，汉族，贵州医科大学在读硕士，初级技师，主要从事临床血细胞治疗研究。
基金资助:
贵州省科技计划项目(黔科合基础-ZK[2024]一般184)，项目负责人：祝丽丽

Metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel promotes healing of diabetic infected wounds

Liu Hongjie1, Mu Qiuju2, Shen Yuxue1, Liang Fei1, Zhu Lili1, 2

1Clinical Laboratory Science Teaching and Research Department, School of Clinical Laboratory Science, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; 2Department of Blood Transfusion, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550000, Guizhou Province, China

Received:2024-11-13 Accepted:2025-01-06 Online:2026-03-18 Published:2025-07-15
Contact: Zhu Lili, Senior technologist, Clinical Laboratory Science Teaching and Research Department, School of Clinical Laboratory Science, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China; Department of Blood Transfusion, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550000, Guizhou Province, China
About author:Liu Hongjie, Master candidate, Junior technologist, Clinical Laboratory Science Teaching and Research Department, School of Clinical Laboratory Science, Guizhou Medical University, Guiyang 550004, Guizhou Province, China
Supported by:
Guizhou Provincial Science and Technology Plan Project, No. ZK[2024]184 (to ZLL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
富血小板血浆：是一种从血液中提取的浓缩血浆，富含血小板和生长因子，可促进细胞的增殖和血管生成、加速创面愈合过程、减少瘢痕形成、改善创面整体愈合质量。
金属有机框架：是一类由金属离子或金属簇与有机配体通过配位作用构成的多孔材料，具有高度可调的孔结构和大比表面积，是理想的药物传递载体。

背景：糖尿病创面中的过量活性氧和细菌感染会干扰细胞活性和功能，增加创面愈合难度，同时缺乏生物活性物质也是导致创面难愈合的重要因素。
目的：探讨金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶在氧化应激环境下对细胞的保护作用和体外抗菌活性，以及在糖尿病感染创面修复中的作用。
方法：将氧化锰和银纳米颗粒加载到UIO-66-NH2上制备金属有机框架，随后制备金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶，表征该水凝胶的结构、形貌以及对NIH-3T3成纤维细胞增殖、形态的影响；在H2O2诱导的氧化应激环境下，表征该水凝胶对
NIH-3T3成纤维细胞增殖、活性、活性氧水平、细胞周期及细胞迁移的影响；表征该水凝胶在体外对金黄色葡萄球菌与大肠杆菌的抑制作用。取12只SD大鼠，通过腹腔注射链脲佐菌素的方法建立糖尿病模型，验证造模成功后在大鼠背部制作1个圆形(直径20 mm)全层皮肤创面并滴注金黄色葡萄球菌悬液，12 h后随机分2组干预：对照组(n=6)创面采用纱布包扎，实验组创面采用金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶覆盖并以纱布包扎，定期观察创面愈合情况；治疗第14天取材，苏木精-伊红染色与Masson染色观察创面愈合质量。
结果与结论：①金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶中的各组分相互交联，呈现均匀的网络结构，可促进NIH-3T3成纤维细胞增殖且不影响细胞形态；在氧化应激环境下，该水凝胶可降低NIH-3T3成纤维细胞内活性氧水平与死亡细胞数量、逆转细胞周期停滞、提升细胞增殖率与迁移能力；该水凝胶可显著抑制金黄色葡萄球菌与大肠杆菌的生长。②糖尿病大鼠感染创面修复实验显示，金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶可促进创面的修复，提升创面愈合质量。③结果表明，金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶能够保护细胞免受过量活性氧的影响，提高细胞在氧化应激环境中的活性及功能表达，显著促进糖尿病大鼠感染创面的愈合。
https://orcid.org/0009-0006-3422-3458 (刘宏杰)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

关键词: 富血小板血浆, 金属有机框架, 羧甲基壳聚糖, 氧化海藻酸钠, 水凝胶, 成纤维细胞, 抗菌, 抗氧化, 工程化皮肤材料

Abstract: BACKGROUND: Excessive reactive oxygen species and bacterial infections in diabetic wounds can interfere with cell activity and function, increasing the difficulty of wound healing. Additionally, the lack of bioactive substances is an important factor contributing to delayed wound healing.
OBJECTIVE: To investigate the protective effects of metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel on cells under oxidative stress and in vitro antibacterial activity, as well as its role in the repair of diabetic infected wounds.
METHODS: Manganese oxide and silver nanoparticles were loaded onto UIO-66-NH2 to prepare metal organic frameworks, and then metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogels were prepared. The structure and morphology of the hydrogels and their effects on the proliferation and morphology of NIH-3T3 fibroblasts were characterized. Under H2O2-induced oxidative stress, the effects of the hydrogels on the proliferation, activity, reactive oxygen species levels, cell cycle and cell migration of NIH-3T3 fibroblasts were characterized. The inhibitory effects of the hydrogels on Staphylococcus aureus and Escherichia coli in vitro were characterized. Twelve SD rats were selected and the diabetic model was established by intraperitoneal injection of streptozotocin. After the model was successfully established, a circular (20 mm in diameter) full-thickness skin wound was made on the back of the rats and Staphylococcus aureus suspension was dripped. After 12 hours, the rats were randomly divided into two intervention groups: the control group (n=6) had the wound wrapped with gauze, and the experimental group had the wound covered with metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel and wrapped with gauze. The wound healing was observed regularly. On day 14 of treatment, the wound was collected and the wound healing quality was observed by hematoxylin-eosin staining and Masson staining.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The components in the metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel were cross-linked to present a uniform network structure, which could promote the proliferation of NIH-3T3 fibroblasts without affecting the cell morphology. Under oxidative stress, the hydrogel could reduce the level of reactive oxygen species and the number of dead cells in NIH-3T3 fibroblasts, reverse cell cycle arrest, and increase cell proliferation rate and migration ability. The hydrogel could significantly inhibit the growth of Staphylococcus aureus and Escherichia coli. (2) The diabetic rat infection wound repair experiment showed that the metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel could promote wound repair and improve the quality of wound healing. (3) The results show that the metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel can protect cells from the influence of excessive reactive oxygen species, improve the activity and functional expression of cells in an oxidative stress environment, and significantly promote the healing of infected wounds in diabetic rats.

Key words: platelet-rich plasma, metal organic framework, carboxymethyl chitosan, oxidized sodium alginate, hydrogel, fibroblast, antibacterial, antioxidant, engineered skin materia

中图分类号:

刘宏杰, 牟秋菊, 申玉雪, 梁飞, 祝丽丽. 金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶促糖尿病感染创面愈合[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(8): 1929-1939.

Liu Hongjie, Mu Qiuju, Shen Yuxue, Liang Fei, Zhu Lili. Metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel promotes healing of diabetic infected wounds[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(8): 1929-1939.

图/表（结果） 10

2.1 水凝胶结构及形貌表征采用核磁共振氢谱观察氧化海藻酸钠的氧化过程(图1A)，在5.15×10-6和5.75×10-6之间观察到羟基和醛基形成的半缩醛峰，表明海藻酸钠的α-羟基被成功氧化成二醛。傅里叶变换红外光谱分析以检查水凝胶形成(图1B)，发现氧化海藻酸钠和羧甲基壳聚糖混合后它们特征性的峰值消失，在1 623 cm-1处出现了一个新的亚胺结构峰值，证实了席夫碱反应的发生；在氧化海藻酸钠、金属有机框架材料与富血小板血浆的凝胶反应中，于1 623 cm-1处也能够观察到席夫碱键的形成，从而证实了几种物质的成功交联。扫描电镜下可见羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠、金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠和金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶都具有相互交联且均匀的多孔结构，富血小板血浆的引入进一步提高了水凝胶的交联密度，使水凝胶内部结构更加紧密(图2)。

2.2 水凝胶的细胞相容性 CCK-8检测结果显示，不同体积分数水凝胶浸提液与NIH-3T3成纤维细胞共培养24 h后的细胞活率均在90%以上，其中以体积分数2.5% MOF/Gel/PRP水凝胶浸提液组细胞活率最高(图3A)，所以后续实验中各水凝胶浸提液的体积分数均选择2.5%。CCK-8检测结果显示，富血小板血浆凝胶浸提液、MOF/Gel水凝胶浸提液与MOF/Gel/PRP水凝胶浸提液均可促进NIH-3T3成纤维细胞的增殖(图3B)。细胞骨架染色结果显示，4组细胞均呈现明显突起的纺锤形扁平状结构，并且细胞核呈规则的卵圆形(图3C)。

2.3 水凝胶的活性氧清除能力 DCFH-DA荧光探针检测结果显示，暴露于H2O2后，NIH-3T3成纤维细胞中活性氧水平增加(P < 0.000 1)，达到对照组的9.9倍；与H2O2组相比，MOF/Gel+H2O2组和MOF/Gel/PRP+H2O2组细胞内活性氧水平显著下降(P < 0.001，P < 0.000 1)，分别下降了1.5倍和1.8倍；与富血小板血浆+H2O2组相比，MOF/Gel+H2O2组和MOF/Gel/PRP+H2O2组细胞内活性氧水平下降(P < 0.01，P < 0.001)，见图4，提示MOF/Gel水凝胶与MOF/Gel/PRP水凝胶具有强大的抗氧化能力。

2.4 水凝胶对高浓度H2O2刺激下细胞死亡的影响活/死细胞染色结果显示，与对照组相比，高浓度H2O2刺激后大量细胞死亡(P < 0.000 1)，这是由于过量H2O2引发的细胞凋亡；与H2O2组相比，3个实验组均显示出有效的细胞保护作用，并且MOF/Gel/PRP+H2O2组死亡细胞数目明显少于MOF/Gel+H2O2组和富血小板血浆+H2O2组(P < 0.01，P < 0.001)，见图5，表明MOF/Gel/PRP水凝胶对氧化刺激下细胞的保护能力更强。

2.5 水凝胶对氧化应激条件下细胞增殖的影响各组细胞增殖检测结果见图6。对照组、H2O2组、MOF/Gel+H2O2组、富血小板血浆+H2O2组和MOF/Gel/PRP+H2O2组细胞增殖率分别为(42.9±2.9)%，(35.8±0.5)%，(40.8±1.2)%，(43.3±2.0)%，(48.3±1.3)%，表明H2O2的加入抑制了细胞增殖率(P < 0.01)，随着水凝胶的引入，细胞增殖率能力有所恢复，特别是MOF/Gel/PRP+H2O2水凝胶组细胞增殖率较H2O2组提高了约12.5%(P < 0.000 1)。

2.6 水凝胶对氧化应激条件下细胞周期的影响流式细胞仪检测结果显示，与对照组相比，H2O2组G0/G1期细胞轻微增多(P > 0.05)，S期与G2/M期细胞减少(P < 0.05)，说明细胞周期被阻滞在G0/G1期；与H2O2组相比，各水凝胶浸提液能够改善氧化应激所造成的细胞周期停滞，特别是在MOF/Gel/PRP+H2O2组S期和G2/M期细胞比例相较于H2O2组显著提升(P < 0.01，P < 0.05)，并且伴随着G0/G1期细胞比例减少(P < 0.05)，见图7，表明MOF/Gel/PRP水凝胶能够有效改善氧化应激对细胞周期的影响，并促进细胞增殖。

2.7 复合水凝胶对氧化应激条件下细胞迁移的影响细胞迁移在组织修复和再生过程中发挥着关键作用，此次研究通过细胞划痕实验探究不同处理下NIH-3T3成纤维细胞的迁移能力。H2O2处理显著抑制了细胞迁移，仅有30.01%的细胞迁移面积，而对照组细胞迁移面积为55.89%；与H2O2组相比，MOF/Gel+H2O2组、富血小板血浆+H2O2组细胞迁移能力有所增强，细胞迁移面积分别达到了61.21%，73.66%，而MOF/Gel/PRP+H2O2组细胞迁移面积最高，达到了89.53%，表明MOF/Gel水凝胶与富血小板血浆具有协同作用，显著刺激了细胞在氧化应激状态下的细胞迁移能力，见图8。以上结果强调了MOF/Gel水凝胶协同富血小板血浆作为有效治疗剂的潜力，有助于提升细胞迁移能力，克服氧化应激对创面愈合的负面影响。

2.8 水凝胶的体外抗菌能力各组水凝胶与金黄色葡萄球菌或大肠杆菌共培养后的菌落图像及定量分析结果，见图9。MOF/Gel组和MOF/Gel/PRP组对金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为96.1%和97.0%，对大肠杆菌抗菌率为99.0%和99.6%，均明显高于对照组和富血小板血浆组(P < 0.05)，MOF/Gel组和MOF/Gel/PRP组之间抗菌率比较差异没有显著性(P > 0.05)。

2.9 水凝胶对糖尿病大鼠感染创面的修复作用两组大鼠治疗不同时间的创面大体观，见图10A，治疗第4天，对照组创面存在出明显的细菌感染，实验组未观察到细菌生物膜的形成。对照组创面愈合速率较慢，治疗第16天仍有16%的创面剩余面积，实验组治疗第16天的创面剩余面积仅为3.4%，实验组治疗第4，8，12，16天的创面剩余面积均小于对照组(P < 0.05或P < 0.01)，见图10B。治疗第14天，苏木精-伊红染色结果显示，对照组上皮化不完全，实验组可见完整的上皮结构且与皮下组织连接紧密，见图10C；Masson染色结果显示，对照组胶原纤维数量较少且分布不均匀，实验组可见较多的胶原纤维且排列整齐、分布均匀，见图10D。这些结果提示MOF/Gel/PRP水凝胶展现出优异的促创面愈合效果。

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引言

材料方法

1.1 设计体外细胞实验，随机对照动物实验。
1.2 时间及地点实验于2023年6月至2024年8月在贵州医科大学临床检验诊断实验教学示范中心
完成。
1.3 材料
1.3.1 细胞与菌种 NIH-3T3成纤维细胞购自武汉塞维尔生物科技有限公司；金黄色葡萄球菌、大肠杆菌购自河北北纳创联生物科技有限公司。
1.3.2 实验动物 7周龄健康SD大鼠24只，雄性，SPF级，体质量240-290 g，购自长沙市天勤生物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK (湘)2022-0011。实验方案经贵州医科大学动物实验中心审核批准(批准号：2305221)。
1.3.3 主要试剂与仪器硝酸银(AgNO3)、四氯化锆(ZrCl4)、2-氨基对苯二甲酸(BDC-NH2)、硫酸锰(MnSO4)、碘酸钾(KIO3)、高碘酸钠(NaIO4)购买自北京伊诺凯科技有限公司；羧甲基壳聚糖(取代度≥80%)、海藻酸钠(黏度100 mPa·s)购买自上海麦克林生化科技股份有限公司；N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇购买自成都市科隆化学品有限公司；葡萄糖酸钙购自济南华润双鹤药业公司；CCK-8 试剂盒(MA0218)购自美伦生物公司；鬼笔环肽试剂盒(G1028)购自武汉塞维尔生物科技有限公司；活性氧检测试剂盒(CA1410)、苏木精-伊红染色试剂盒、Masson染色试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司；EDU工作液(C0071S)购自碧云天生物技术有限公司；细胞周期与凋亡检测试剂盒(C001-200)购自七海生物公司；活/死细胞染色试剂盒(KGA9501-1000)购自江苏凯基生物技术有限公司；PBS、青-链霉素、RPMI-1640培养基购自美国Gibco公司；6/24/12/96孔板购自无锡耐思生命科技有限公司；链脲佐菌素购自上海翌圣生物技术有限公司；血糖仪、血糖试纸购自上海强生制药有限公司；异氟烷购自深圳瑞沃德有限公司；冷冻干燥机购自宁波新艺超声设备有限公司；液体超导核磁共振谱仪购自安捷伦科技公司；扫描电镜购自日本JEOL公司；傅里叶变化红外光谱仪、酶标仪购自美国 Thermo公司；全自动血细胞分析仪购自深圳迈瑞生物医疗有限公司；荧光显微镜购自日本尼康公司；流式细胞仪购自美国BD公司；紫外-可见光谱仪购自日本Shimadzu公司。
1.4 实验方法
1.4.1 制备氧化海藻酸钠称量5 g海藻酸钠和3.25 g NaIO4溶于100 mL水中，室温下避光搅拌8 h，加入2 mL乙二醇进行淬灭。所得产物用3 500 Da MWCO透析袋在去离子水中透析72 h，置于-20 ℃冷冻干燥3 d，得到氧化海藻酸钠。
1.4.2 金属有机框架的合成将ZrCl4(61.2 mg)、BDC-NH2(87 mg)、乙酸(1.2 mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15 mL)一起加入玻璃瓶中，在120 ℃下加热12 h，10 000 r/min离心10 min后弃上清，用N，N-二甲基甲酰胺和无水甲醇洗涤3次，在100 ℃下干燥12 h，得到活化的UIO-66-NH2。将100 mg UIO-66-NH2粉末溶于50 mL水，超声(40 Hz)处理10 min后加入30 mg Ag NO3，10 000 r/min离心10 min后弃上清，洗涤后在60 ℃下真空干燥过夜，得到Ag NPs@UIO-66-NH2。将100 mg Ag NPs@UIO-66-NH2、100 mg MnSO4和100 mg KIO3混入80 mL水溶液中，搅拌15 min，在持续搅拌下对悬浮液进行光沉积5 h (300 W氙灯，λ > 400 nm)，得到金属有机框架材料Ag NPs@UIO-66-NH2@MnOx。
1.4.3 富血小板血浆的提取选取12只SD大鼠，经异氟烷气体麻醉后，用EDTA抗凝管进行心脏穿刺采血，每只大鼠采血量为15-20 mL。将血液在4 ℃条件下500×g离心10 min，收集血浆和血小板层，在室温下1 200×g离心15 min，采集血浆层下层的1/4、棕黄色涂层和1.0-2.0 mm的红细胞层即为富血小板血浆[20]。
1.4.4 水凝胶的制备将羧甲基壳聚糖与氧化海藻酸钠分别以30 mg/mL和50 mg/mL的质量浓度溶解于PBS中，于室温下按体积比1∶1混合制得羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠水凝胶。将金属有机框架材料Ag NPs@UIO-66-NH2@MnOx和羧甲基壳聚糖分别溶解于PBS内，质量浓度分别为400 μg/mL和
30 mg/mL，记为A液；将氧化海藻酸钠以50 mg/mL质量浓度溶解于PBS中，记为B液；将A液和B液按体积比1∶1混合即制得金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠水凝胶(记为MOF/Gel水凝胶)。将富血小板血浆与A、B液按体积比1∶1∶1混合(其中加入1/10富血小板血浆体积的葡萄糖酸钙溶液)可得金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶(记为MOF/Gel/PRP水凝胶)。作为参考，将富血小板血浆与葡萄糖酸钙溶液(100 mg/mL)以体积比10∶1混合，得到富血小板血浆凝胶。
1.4.5 水凝胶的结构表征使用液体超导核磁共振谱仪测定氧化海藻酸钠的核磁共振氢谱。将水凝胶用液氮骤冷，置于冰箱中冷冻过夜，转移至冷冻干燥机中冷冻干燥3 d(冻干温度0 ℃或者0 ℃以下)。利用傅里叶变换红外光谱仪检测冻干水凝胶的结构。通过扫描电镜观察冻干水凝胶的微观结构。
1.4.6 筛选适宜体积分数水凝胶浸提液水凝胶浸提液的制备：将水凝胶按体积分数0.625%，1.25%，2.5%，5%，10%浸没在RPMI-1640培养基中，于4 ℃条件下放置24 h。取出样品，3 000 r/min离心15 min后收集上清液，得到不同体积分数水凝胶浸提液。
细胞培养：将NIH-3T3成纤维细胞培养于含体积分数10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基中，置于37 ℃、体积分数5%CO2培养箱内。按1∶3的比例进行传代培养，选取10代以内的细胞进行后续实验。
CCK-8实验检测细胞增殖：将NIH-3T3成纤维细胞接种于96孔板中，细胞密度为3×103/孔，培养12 h后分组处理，对照组更换为新鲜的培养基，实验组更换为不同体积分数(0.625%，1.25%，2.5%，5%，10%)的MOF/Gel/PRP水凝胶浸提液(或富血小板血浆凝胶浸提液、MOF/Gel水凝胶浸提液)，空白组仅加入培养基无细胞。培养24 h后加入10 μL CCK-8试剂继续孵育2 h，使用分光光度计检测450 nm处的吸光度值，计算细胞存活率。细胞活率=(实验孔吸光度值-空白孔吸光度值)/(对照孔吸光度值-空白孔吸光度值)×100%。根据实验结果筛选适宜的体积分数水凝胶浸提液用于后续实验。
1.4.7 水凝胶的细胞相容性
CCK-8实验检测细胞增殖：将NIH-3T3成纤维细胞接种于96孔板中，细胞密度为3×103/孔，培养12 h后分组处理，对照组更换为新鲜的培养基，实验组分别更换为富血小板血浆凝胶浸提液、MOF/Gel水凝胶浸提液与MOF/Gel/PRP水凝胶浸提液，空白组仅加入培养基无细胞。培养1，2，3 d后进行CCK-8实验。
细胞骨架染色：将NIH-3T3成纤维细胞接种于12孔板中，细胞密度为5×104/孔，培养12 h后分组处理(分组处理同上)。培养24 h后，用40 g/L多聚甲醛固定15 min，加入鬼笔环肽工作液室温孵育2 h，滴加 DAPI染液避光室温孵育10 min，封固，置于荧光显微镜下观察。
1.4.8 水凝胶材料的抗氧化能力
细胞活性氧水平检测：将NIH-3T3成纤维细胞接种于24孔板中，细胞密度为2×104/孔，分5组处理：对照组不进行任何处理，H2O2组加入100 μmol/L H2O2[27]，其余3组在加入100 μmol/L H2O2基础上分别加入MOF/Gel水凝胶浸提液、富血小板血浆凝胶浸提液、MOF/Gel/PRP水凝胶浸提液，体积500 μL。培养24 h后吸除原培养基，每孔加入DCFH-DA试剂避光孵育20 min，反复洗涤后置于荧光显微镜下观察，使用荧光酶标仪检测荧光强度。
细胞活/死染色实验：将NIH-3T3成纤维细胞接种于24孔板中，细胞密度为5×104/孔，分组同上，不同的是加入H2O2的浓度为500 μmol/L。培养24 h后吸弃原培养基，加入600 μL含有Calcein-AM(2 μmol/L)和PI(8 μmol/L)的染料孵育30 min，置于荧光显微镜下观察细胞染色情况，其中呈现绿色荧光的是活细胞，呈现红色荧光的是死细胞，利用图像分析软件计数死亡细胞比例。
EDU-488渗入法检测细胞增殖：细胞接种与分组处理同细胞活性氧水平检测。培养24 h后，加入EDU工作液孵育2 h，40 g/L多聚甲醛室温固定15 min，用0.1%TritonX-100通透15 min，加入Click反应液室温避光孵育30 min，DAPI复染10 min，置于荧光显微镜下拍照分析，计算细胞增殖率。细胞增殖率=EDU阳性细胞数/全部细胞数×100%。
碘化丙啶染色法检测细胞周期：将NIH-3T3成纤维细胞接种于6孔板中，细胞密度为2×105/孔，分组处理同细胞活性氧水平检测。培养24 h后，置于体积分数70%乙醇中4 ℃固定过夜，制备单细胞悬液，保证各组别细胞浓度一致，滴加PI/RNase混合染液于37 ℃避光温浴30 min，使用流式细胞仪分析细胞周期。
细胞迁移能力检测：将NIH-3T3成纤维细胞接种于12孔板中，细胞密度为1×105/孔，待细胞覆盖孔板后用无血清RPMI-1640培养基饥饿培养24 h。使用200 μL移液管尖端在12孔板上垂直划直线，用PBS洗涤以清除划痕周围的细胞碎片，分组处理同细胞活性氧水平检测。培养24 h后拍摄划痕区图像，使用Image J软件计算细胞迁移面积。
1.4.9 水凝胶的抗菌能力将200 µL的富血小板血浆凝胶、MOF/Gel水凝胶、MOF/Gel/PRP水凝胶分别加入48孔板中，紫外光消毒30 min；在各水凝胶表面加入10 µL的金黄色葡萄球菌悬液(或大肠杆菌悬液)，菌液浓度1×107 CFU/mL，将10 µL未经处理的细菌悬液加入1 mL PBS作为对照组，置于37 ℃、体积分数5%CO2培养箱内孵育6 h。培养结束后，每孔加入1 mL PBS重悬细菌，抽取10 µL稀释后的菌悬液分散在LB琼脂平板上，继续孵育24 h，计数菌落，计算细菌存活率。细菌存活率=实验组菌落数/对照组菌落×100%。抗菌率=1 -细菌存活率。
1.4.10 水凝胶修复糖尿病感染创面的能力将链脲佐菌素溶于0.1 mol/L的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH=4.5)中配制1%链脲佐菌素溶液，现配现用。选取12只SD大鼠，饲养7 d后禁食不禁水12 h，腹腔注射55 mg/kg 1%链脲佐菌素溶液[28]，注射3 d后尾部取血检测空腹血糖，此后每5 d检测1次空腹血糖，连续3次空腹血糖≥11.1 mmol/L说明成功建立糖尿病模型。验证造模成功后异氟烷气体麻醉大鼠，用75%乙醇消毒背部皮肤，在背部制作1个圆形(直径20 mm)全层皮肤创面，同时向创面部位滴加金黄色葡萄球菌悬液50 µL，菌液浓度1×108 CFU/mL，随机分2组干预：对照组(n=6)创面采用纱布包扎，实验组(n=6)创面采用MOF/Gel/PRP水凝胶覆盖并以纱布包扎，水凝胶及医用纱布每周更换2次。治疗第0，4，8，12，16天，记录创面愈合过程，采用Image J软件计算创面愈合率。治疗第14天，从两组中随机挑选3只大鼠，麻醉后收集创面组织样本，置于40 g/L多聚甲醛溶液中固定过夜，在梯度浓度乙醇和二甲苯中脱水，包埋后石蜡切片(4 μm)，分别进行苏木精-伊红和Masson染色，置于显微镜下观察。
1.5 主要观察指标各组水凝胶的细胞相容性、抗氧化能力、抗菌能力以及修复糖尿病感染创面的能力。
1.6 统计学分析采用GraphPad Prism 9.0软件对数据进行绘图，数据以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，当P < 0.05时认为差异有显著性意义。该文统计学方法已经通过贵州医科大学生物统计学专家审核。

讨论

活性氧在创面愈合的多个阶段发挥着关键作用，事实上，对抗外部损伤需要低水平的活性氧，活性氧作为信号分子参与细胞功能调控[29]。然而，组织的过度氧化应激和抗氧化能力降低会导致氧化还原失衡，糖尿病患者的创面似乎也更容易遭受过度的氧化应激和损伤[30-31]。过量活性氧会导致脂质过氧化、DNA损伤，甚至诱发细胞凋亡；更为严重的是，活性氧的持续高水平可能会破坏细胞的抗氧化系统，使细胞失去对其的控制，从而导致创面愈合不良[32]，这是糖尿病创面难以愈合的主要原因。另外，糖尿病创面因高血糖环境有利于细菌定植，细菌的大量增殖使得创面部位活性氧含量进一步提高，加大了创面愈合难度，所以具有抗菌和抗氧化功能的创面敷料是治疗糖尿病创面的有效策略。水凝胶是组织工程中有前景的创面敷料，其亲水特性和三维网络结构能够模拟细胞所需的外部环境，利于细胞增殖及迁移[33-34]，而向水凝胶内搭载生物制剂和金属有机框架材料能够为水凝胶带更多的功能性和更特异性的治疗导向。Ag NPs@UIO-66-NH2@MnOx因含有氧化锰和Ag NPs而具有出色的抗菌、抗氧化活性。UIO-66-NH2作为一种被广为报道的金属有机框架材料[35-36]，因良好的热稳定性和化学稳定性成为合适的药物递送载体。有研究利用UIO-66-NH2对磷酸基团的亲和力特异性吸附细胞外囊泡，采用水凝胶作为载体，构建了能够治疗糖尿病创面的复合敷料，这种方法延长了细胞外囊泡的使用寿命、增加了细胞外囊泡的稳定性，并且能够随时间持续释放细胞外囊泡[12]。此次研究通过UIO-66-NH2同时负载氧化锰和Ag NPs，实现了抗菌抗氧化双功能的搭载，避免了氧化锰和Ag NPs的异常聚集。富血小板血浆释放多种生长因子促进细胞增殖和迁移能力的同时，还能够通过激活细胞内的抗氧化酶系统来增强细胞的抗氧化能力。此次研究重点探讨了一种以Ag NPs@UIO-66-NH2@MnOx(金属有机框架)和富血小板血浆为核心、羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠为载体的复合水凝胶体系，在体外模拟糖尿病创面氧化应激条件下评估该水凝胶对细胞活性和功能的保护作用，分析其在糖尿病感染性创面愈合中的疗效。
组织工程材料的临床运用应建立在其生物安全性之上，此次研究采用细胞相容性测试探究金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶是否会对细胞造成负面影响。CCK-8检测结果显示，不同体积分数的金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶均无明显的细胞毒性作用，并且可促进NIH-3T3成纤维细胞增殖。细胞骨架染色图片也显示出各实验组细胞形态良好，表明了各水凝胶良好的细胞相容性，为其之后应用于创面修复提供了重要依据。DCFH-DA是一种专门用来检测细胞内活性氧水平的一种荧光探针，可以用于衡量细胞内活性氧的含量变化。DCFH-DA探针荧光染色结果显示，金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆显著下调了细胞内活性氧水平，这种现象可能来自于富血小板血浆与金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠的协同抗氧化作用：一方面金属有机框架材料所携带的MnOx发挥了过氧化氢酶活性和超氧化物歧化酶活性，能够消耗过量的H2O2和·O2-并转化为O2，减少活性氧水平；另一方面，富血小板血浆能够通过刺激转录因子NF-E2相关因子2信号的转录来防止氧化损伤，其释放的大量生长因子可以促进细胞活化并刺激相关的信号通路，从而减少活性氧的产生并增强抗氧化活性，同时富血小板血浆内含有的各种抗氧化酶类也减少了氧化应激[37-38]。
活性氧的大量堆积将显著影响细胞行为，包括细胞凋亡、增殖和细胞迁移等多方面。此次研究探究了金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆对高浓度H2O2刺激下细胞活率的影响，结果显示，与对照组相比，单独H2O2处理组死亡细胞数显著增加，这是由于过量活性氧损害了细胞内的DNA、蛋白质和脂质等生物大分子，损害了线粒体膜结构且激活了多种凋亡蛋白的上调，从而诱导了细胞凋亡的发生。活性氧刺激细胞凋亡的一种可能机制是通过c-Jun N末端激酶(JNK)途径，该途径抑制Bcl-2等抗细胞凋亡因子并激活Bax等促细胞凋亡因子[39]。单独使用金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠水凝胶和富血小板血浆凝胶对细胞有一定的保护作用，但仍能够观察到较多的细胞死亡，这是由于金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠水凝胶和富血小板血浆凝胶单独使用时抗氧化作用效果相对单一，对细胞的保护作用略有欠缺。相比之下，金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆组凋亡细胞数目最少，表明该水凝胶对细胞具有最佳的保护作用，这种现象一方面来自于复合水凝胶对活性氧的清除能力，另一方面归因于富血小板血浆对细胞凋亡相关蛋白及信号通路的调控。研究表明，富血小板血浆活化后的丰富生长因子和黏附糖蛋白通过激活信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路、控制Bcl-2家族蛋白表达来抑制细胞凋亡[40]。
研究表明，活性氧超负荷会触发核基因的氧化损伤并激活DNA损伤应答，受损的核基因组会诱导DNA损伤应答信号通路上游关键激酶Atm的磷酸化[41]；Atm激活p53蛋白(这是一种介导p21表达的转录因子)，p21与Cdk2结合以抑制Cdk2-Cyclin E的相互作用，因此，G1/S转换被阻止，细胞增殖受到抑制。此次研究结果显示，在H2O2刺激细胞的过程中细胞周期被阻滞在了G0/G1期，S期和G2/M期细胞数量减少，细胞增值率下降。值得注意的是，用金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶处理细胞有效逆转了细胞周期停滞，表明活性氧的堆积是细胞增殖抑制的主要驱动因素。细胞迁移在愈合过程中发挥着至关重要的作用，在创面形成时成纤维细胞增殖，随后分化成肌成纤维细胞并依次迁移到创面中，同时分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原，促进创面愈合[42-43]。在创面修复中，皮肤组织的结构和形态依赖于成纤维细胞与胶原纤维的相互作用并持续积累胶原蛋白，直到细胞外基质和周围组织达到平衡[44]；除此之外，成纤维细胞会释放成纤维细胞生长因子用于细胞外基质的调节，因此，成纤维细胞的有效迁移是创面迅速愈合的保证。此次研究发现金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶能够增强成纤维细胞在氧化应激环境下的迁移能力，这种现象除了富血小板血浆对黏附和迁移相关信号通路的激活外，仍归功于该复合水凝胶对活性氧的清除效果；此外，金属有机框架携带的Ag NPs赋予了水凝胶抗菌特性，能够有效杀灭创面周围的病原菌，从而防止细菌感染，促进创面愈合。此次实验将羧甲基壳聚糖和氧化海藻酸钠作为水凝胶支架材料负载富血小板血浆和金属有机框架，形成一种多生物活性的复合水凝胶敷料，既保留了上述水凝胶特有的物理性能，又引入了富血小板血浆和金属有机框架材料的生物活性，同时提高了二者的生物稳定性，发挥最佳的促创面愈合功效。
综上所述，金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶逆转了H2O2对细胞活率、增殖和细胞迁移等多方面的负面影响，显著促进糖尿病感染创面愈合，其可能的原因能够归因于：①水凝胶持续释放具有类过氧化氢酶活性的MnOx和富血小板血浆，它们通过直接和间接方式发挥协同抗氧化作用，有效清除伤口组织内的过量活性氧，同时释放出氧气，缓解了糖尿病伤口微环境中的缺氧状态，为细胞行为提供适宜的环境；②富血小板血浆通过释放各种生物活性物质激活了相关信号通路，强化了成纤维细胞增殖及迁移能力，为创面愈合过程中的胶原沉积提供了更强大的生理基础；③Ag NPs的存在显著增强了水凝胶对创面细菌感染的清除效果。此实验初步探讨了一种从抗菌和抗氧化出发以富血小板血浆和金属有机框架为基础的生物活性水凝胶敷料，为该水凝胶在创面愈合中的作用疗效提供了可靠实验依据。在一些典型的报道中，将金属有机框架与富血小板血浆相结合后共同载入水凝胶中，制备出一种可用于治疗感染性创面的水凝胶敷料[45-46]，这些研究报道主要聚焦于抗菌方面的应用。然而，金属有机框架与富血小板血浆联合发挥抗氧化作用的相关研究较为稀缺，该研究填补了国内研究这一空白，提出了金属有机框架与富血小板血浆结合水凝胶在抗氧化作用上的潜力。尽管如此，目前仍缺乏对金属有机框架与富血小板血浆结合水凝胶在清除活性方面具体机制的深入解析，未来的研究需要进一步探索该水凝胶潜在的活性氧清除机制及相关作用路径。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

金属有机框架/羧甲基壳聚糖-氧化海藻酸钠/富血小板血浆水凝胶促糖尿病感染创面愈合

Metal organic framework/carboxymethyl chitosan-oxidized sodium alginate/platelet-rich plasma hydrogel promotes healing of diabetic infected wounds

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