中性粒细胞与难愈性创面的修复

doi:10.12307/2026.834

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (25): 6661-6668.doi: 10.12307/2026.834

• 组织工程相关大数据分析 Big data analysis in tissue engineering • 上一篇

中性粒细胞与难愈性创面的修复

刘羽飞1，常金霞1，宓宝来2，袁梁1，顾汉程3，曹建春3

1北京中医药大学，北京市 100029；2中国中医科学院望京医院，北京市 100102，3北京中医药大学东方医院，北京市 100078

收稿日期:2025-12-03 修回日期:2025-12-31 出版日期:2026-09-08 发布日期:2026-04-23
通讯作者: 曹建春，博士，主任医师，北京中医药大学东方医院，北京市 100078
作者简介:刘羽飞，女，1998年生，陕西省榆林市人，汉族，在读博士，医师，主要从事中西医结合防治外科疾病的研究。
基金资助:
中央高水平中医医院临床科研业务费资助(2025XZYJ15)，项目负责人：曹建春；北京中医药大学基本科研业务费揭榜挂帅重点项目(2025-JYB-JBGS-014)，项目负责人：曹建春

Neutrophils and the repair of hard-to-heal wounds

Liu Yufei1, Chang Jinxia1, Mi Baolai2, Yuan Liang1, Gu Hancheng3, Cao Jianchun3

1Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China; 3Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China

Received:2025-12-03 Revised:2025-12-31 Online:2026-09-08 Published:2026-04-23
Contact: Cao Jianchun, PhD, Chief physician, Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China
About author:Liu Yufei, PhD candidate, Physician, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
Supported by:
National High-Level Chinese Medicine Hospital Clinical Research Funding, No. 2025XZYJ15 (to CJC); Beijing University of Chinese Medicine Fundamental Research Funds for the Central Universities, No. 2025-JYB-JBGS-014 (to CJC)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
难愈性创面：是指因多种病理因素，如局部缺血、感染、代谢紊乱、慢性炎症、细胞功能障碍等，导致创面愈合进程停滞，经过规范且完整治疗超过4周仍无法达到结构与功能恢复的复杂创面。难愈性创面的病程迁延、治疗棘手、易继发感染和并发症，显著影响患者的生活质量并增加医疗负担。
文献计量学：是融合文献学、数学、统计学和信息科学原理的交叉学科，以海量学术文献及其计量特征为对象，运用定量分析方法研究文献的分布结构、数量关系和演化规律，分析合作网络并评估学术影响力，揭示学科发展态势，识别新兴热点和前沿趋势，为科研管理与决策提供客观的定量依据。

背景：中性粒细胞在难愈性创面微环境中的功能异常以及与其他免疫细胞和修复细胞的异常互作，已成为理解慢性创面病理生理及开发新型干预策略的核心研究焦点。
目的：探究中性粒细胞在难愈性创面修复领域的研究现状、热点前沿及发展趋势。
方法：在Web of Science核心合集数据库中检索2004-2024年间中性粒细胞在难愈性创面修复领域的相关文献，利用文献计量学可视化分析方法进行可视化呈现，从发文量、国家、机构、作者、期刊、引文和关键词等维度揭示该领域的研究现状、主要热点和前沿趋势。
结果与结论：研究共纳入中性粒细胞在难愈性创面修复领域的1 062篇相关文献，该领域发文量呈显著增长趋势，尤其在2014年后增长加速，2023年发文量突破100篇，显示出日益增强的学术关注度。美国以378篇的发文量居于全球领先地位，国际合作网络广泛；中国以189篇的发文量位居第二，展现出强劲的科研活力，国际合作与篇均被引次数仍有提升空间。中国上海交通大学是该领域发文量最多的机构，美国伊利诺伊大学和哈佛大学是论文被引频次的中心。期刊分析显示，《Wound Repair and Regeneration》是发表量和被引次数均位居首位的核心期刊。研究热点聚焦于炎症、血管新生、糖尿病足溃疡等，关键词聚类时间线与突现分析揭示了中性粒细胞胞外诱捕网形成和中性粒细胞与巨噬细胞相互作用是前沿研究趋势。结果表明，该领域已形成从临床问题到分子机制、再向免疫干预策略转化的清晰发展路径，未来通过精准调控中性粒细胞功能有望为难愈性创面治疗开辟新途径。

https://orcid.org/0009-0005-5254-600X(刘羽飞)；https://orcid.org/0000-0003-4982-9349(曹建春)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 中性粒细胞, 难愈性创面, 创面修复, 中性粒细胞胞外诱捕网, 文献计量学, 可视化分析

Abstract: BACKGROUND: Dysfunction of neutrophils in the microenvironment of refractory wounds and their abnormal interactions with other immune cells and repair cells have become a central research focus for understanding the pathophysiology of chronic wounds and developing novel intervention strategies.
OBJECTIVE: To investigate the current research status, hotspots, frontiers, and development trends regarding neutrophils in the field of hard-to-heal wound repair.
METHODS: Relevant literature regarding neutrophils in the repair of hard-to-heal wounds published between 2004 and 2024 was retrieved from the Web of Science Core Collection database. Bibliometric visualization analysis methods were employed for analysis and visualization, revealing the research landscape, major hotspots, and frontier trends from dimensions including publication volume, countries/regions, institutions, authors, journals, references, and keywords.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 1 062 relevant articles concerning neutrophils in hard-to-heal wound repair were included. The annual publication output in this field showed a significant growth trend, accelerating markedly after 2014. Publications exceeded 100 in 2023, indicating increasing academic attention. The United States led globally with 378 publications, boasting an extensive international collaboration network. China ranked second with 189 publications, demonstrating strong research vitality; however, there remains potential for enhancing international collaboration and citations per paper. Shanghai Jiao Tong University (China) was the most prolific institution, while the University of Illinois and Harvard University (USA) emerged as central hubs for citation frequency. Journal analysis identified Wound Repair and Regeneration as the core journal leading in both publication volume and citation count. Research hotspots focus on inflammation, angiogenesis, and diabetic foot ulcers, among others. Keyword clustering timeline and burst analyses revealed that neutrophil extracellular trap formation and neutrophil-macrophage interactions represent frontier research trends. These results indicate that a clear developmental trajectory has emerged in this field, spanning from clinical problems to molecular mechanisms, and further towards immunomodulatory intervention strategies. In the future, precise regulation of neutrophil functions holds promise for opening new avenues in the treatment of hard-to-heal wounds.

Key words: neutrophils, hard-to-heal wounds, wound repair, neutrophil extracellular traps, bibliometrics, visual analysis

中图分类号:

刘羽飞, 常金霞, 宓宝来, 袁梁, 顾汉程, 曹建春. 中性粒细胞与难愈性创面的修复[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(25): 6661-6668.

Liu Yufei, Chang Jinxia, Mi Baolai, Yuan Liang, Gu Hancheng, Cao Jianchun. Neutrophils and the repair of hard-to-heal wounds[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(25): 6661-6668.

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引言

难愈性创面是指经过规范治疗超过4周仍无法实现结构与功能恢复的复杂创面[1]，创面迁延不愈，长期暴露于感染风险，甚至可能导致截肢等严重后果[2]，不仅严重影响患者生活质量，也带来了沉重的社会经济负担。创面愈合是受到精密调控的生物学过程，涉及炎症、增殖与重塑等多个阶段的序贯进行[3]。中性粒细胞是第一批募集到创面部位的免疫细胞，通过趋化、吞噬和杀菌等功能清除病原体、异物及坏死组织为修复创造有利环境[4]。然而，在难愈性创面中，中性粒细胞的持续过度浸润或功能状态异常，尤其是中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)的过度形成[5]，与慢性炎症状态持续存在及组织修复障碍紧密关联[6]。尽管临床积极采用清创、抗感染及促生长等常规治疗手段，许多难愈性创面依然无法愈合[7]，这一困境促使研究者深入探索创面微环境中免疫细胞的调控机制。当前，中性粒细胞在难愈性创面微环境中的功能异常以及与其他免疫细胞和修复细胞的异常互作，正成为理解慢性创面病理生理及开发新型干预策略的核心研究焦点[8-11]，目前针对中性粒细胞调控的治疗策略仍处于探索阶段，其临床转化面临多重挑战。
文献计量学是融合文献学、数学、统计学和信息科学原理的交叉学科，以海量学术文献及其计量特征为研究对象，运用定量分析方法研究文献的分布结构、数量关系和演化规律，分析合作网络并评估学术影响力，揭示学科发展态势，识别新兴热点和前沿趋势，为科研管理与决策提供客观的定量依据[12]。鉴于该领域尚缺乏系统的文献计量学分析，为系统梳理中性粒细胞在难愈性创面修复领域的研究脉络与发展态势，此次研究采用文献计量学方法，以科学知识图谱作为文献计量学的可视化呈现方式，应用荷兰莱顿大学高级研究员Van Eck等开发的VOSviewer与美国德雷塞尔大学陈超美教授团队开发的CiteSpace构建可视化文献计量网络图谱[13-14]，基于Web of Science核心合集数据库，对近20年该领域的相关文献进行深入分析，聚焦于国家、机构、作者、期刊、共被引文献及关键词的合作网络，旨在揭示该领域的研究现状、热点演进、合作格局及趋势，为深入理解难愈性创面的病理机制及防治策略提供文献支持。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 文献来源与检索策略 Web of Science是使用最广泛和权威的研究出版物和引文数据
库[15]，由美国科睿唯安公司运营，其前身由美国科学信息研究所创立，用于文献检索、引文网络分析、期刊影响力评估等，是国际公认的反映科学研究水准的数据库。科睿唯安公司未发布过针对中国地区的整体限制政策，数据库总体上依然对中国大陆的机构和研究人员开放。
检索Web of Science核心合集的科学引文索引拓展版(Science Citation Index Expanded，SCI-Expanded)和社会科学引文索引(Social Sciences Citation Index，SSCI)中主题同时包括难愈性创面和中性粒细胞的文献。检索式为TS=(non-healing wound OR hard to heal wound OR wound healing impairment OR delayed wound healing OR impaired wound repair OR chronic wound OR diabetic wound OR diabetic foot ulcer* OR venous ulcer* OR pressure injury OR pressure ulcer* OR decubitus ulcer* OR radiation-induced ulcer*) AND TS=(neutrophil* OR NETosis)。由2位研究者在2025-06-25检索，检索时限为2004-2024年。研究框架结构见图1。
1.2 纳入和排除标准纳入通过检索式检索得到的研究型文章(Article)和综述性文章(Review Article)，语言限定为英语。排除与研究主题无关的文献、信函、已撤回的文献、数据不完整的文献及重复文献。文献筛选工作由2位研究者独立完成，如出现分歧则请第3位研究者进行裁决。
1.3 文献分析方法每条文献数据的全记录以及引用的参考文献以纯文本格式储存。使用Microsoft Office 2021对文献发表量及变化趋势进行统计分析。使用VOSviewer 1.6.20提取文献信息，建立国家地区文章产出、研究机构、作者、文献来源期刊、文献共被引和关键词的合作贡献网络。将文献数据导入CiteSpace 6.4.R1，转换数据格式，选择关键词节点进行进一步分析，对关键词聚类及时间线变化和关键词突现情况进行研究和可视化呈现。

讨论

中性粒细胞是循环白细胞中数量最丰富的群体，具有迅速的趋化迁移能力、强大的吞噬功能及丰富的胞内抗菌物质储备[31]。近年来的研究表明，中性粒细胞并非均质的细胞群体，而是在不同微环境信号调控下展现出类似于巨噬细胞的功能极化，可分为促炎的N1亚型与抗炎/修复的N2亚型[32-33]。在创面愈合过程中，损伤即刻释放的病原体相关分子模式和损伤相关分子模式(如细菌组分、透明质酸片段等)会迅速激活局部的内皮细胞和常驻免疫细胞，使其释放强效趋化因子并在血管内形成浓度梯度，引导循环中的中性粒细胞滚动、黏附、爬行和跨内皮迁移，精准募集至创面组织[34]；抵达创面后，中性粒细胞被进一步激活，通过吞噬作用清除入侵的病原体，脱颗粒释放髓过氧化物酶、防御素和基质金属蛋白酶等物质[35]，直接杀伤微生物并降解坏死组织。活化的中性粒细胞还能通过一种独特的细胞死亡方式——NETosis，释放以DNA为骨架、其上镶嵌有组蛋白和颗粒蛋白的NETs[36]，捕获并消灭病原体。在创面愈合早期，具有经典促炎特征的N1表型中性粒细胞占主导，主要作用是建立有效的抗感染防线并清除损伤碎片，为后续修复阶段扫清障碍。随着炎症信号的消退，在诸如转化生长因子β等细胞因子的影响下，中性粒细胞群体向N2表型倾斜[37]，N2型中性粒细胞通过表达更高水平的抗炎递质和促修复因子参与炎症消退、血管新生及组织重塑的调控。中性粒细胞从募集、活化到功能发挥与表型转换的整个过程，构成了一个动态且有序的精密程序，是成功启动并过渡至后续修复阶段的关键。
3.1 中性粒细胞在难愈性创面修复领域研究现状研究通过文献计量学方法，对2004-2024年间中性粒细胞在难愈性创面修复领域的研究进行了可视化分析。该领域的发文量在过去20年间呈现出显著的指数增长态势，累计发文量的高拟合优度与约18.1%的年化增长率，印证其已从一个相对专精的议题发展为日益活跃且快速扩张的研究前沿，这一宏观趋势揭示了该领域巨大的发展潜力和持续增长的学术关注度。
从地理分布看，全球研究格局呈现明显的不均衡性，美国在科研产出数量、国际合作广度及学术影响力方面均占据主导地位，其高被引机构如伊利诺伊大学、哈佛大学等构成了领域的知识创新核心，展现出深厚的研究积累与强大的资源整合能力。中国虽在发文总量上稳居第二，彰显了积极的追赶态势与国家投入，但在国际合作的紧密程度与论文篇均被引次数上仍有较大提升空间，提示未来需在深化国际合作与提升研究原创性上投入更多努力。机构与作者层面的分析进一步揭示了该领域的协作特点，形成了多个以高产出学者为核心的研究团队，但整体合作网络仍显现出一定的地域和国家聚集性。
对知识基础与前沿演进的深度挖掘，可以清晰勾勒出该领域的认知深化路径。高被引文献构成了领域的理论基石，其核心脉络揭示了研究范式从早期观察“中性粒细胞耗竭可加速愈合”的现象，逐步深入到揭示“糖尿病通过引发NETosis阻碍愈合”的具体分子机制，这一认知的飞跃将NETosis推向了研究舞台的中央，使其成为当前最关键的突破点与前沿方向。关键词的共现与聚类分析强化了这一判断，高频词如炎症、激活、募集、巨噬细胞等，表明研究始终聚焦于中性粒细胞在创面免疫微环境中的核心调控作用。12个主要聚类则构成了从糖尿病足溃疡/慢性创面这一临床问题出发，深入到免疫调节等基础机制，再延伸至三维支架等治疗策略的完整逻辑链条。关键词聚类时间线分析和关键词突现反映了研究重心的3次转移：从奠基期构建多细胞、多因子的基础免疫框架，到拓展期聚焦糖尿病模型并探索氧化应激、弹性蛋白酶等机制，再到如今的前沿期以NETosis为焦点，致力于实现精准的免疫干预。
该研究领域已形成一个从临床需求牵引到多学科交叉融合的成熟体系，未来发展的关键在于如何更精准地解析中性粒细胞功能可塑性的调控网络，并将这些机制性认识转化为能够打破难愈性创面恶性循环的有效策略。
3.2 中性粒细胞在难愈性创面修复领域研究热点及趋势中性粒细胞在难愈性创面修复领域的研究呈现出围绕核心临床问题、深化分子机制探索并积极向转化应用延伸的显著特征。
从研究的疾病谱系来看，尽管涵盖了多种难愈性创面类型，但关键词聚类和关键词突现分析均提示糖尿病相关创面，尤其是糖尿病足溃疡始终是研究的绝对焦点。糖尿病特有的病理环境通过晚期糖基化终末产物的积累、持续性高血糖等因素，塑造了一种慢性炎症微环境，这不仅直接损害血管与神经功能[38]，更从根本上改变了中性粒细胞的功能状态，使其从执行快速防御任务的“清道夫”转变为长期滞留并持续释放组织损伤性物质的“破坏者”[39]，成为创面难愈的核心驱动因素。关键词突现分析还提示该领域研究依赖于成熟的体内与体外模型体系。小鼠模型特别是自发性糖尿病小鼠如db/db小鼠[40]，被广泛用于模拟人类糖尿病创面的延迟愈合。体外研究则利用中性粒细胞系或原代细胞，分别与内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等构建共培养模型[41]，为可控条件下解析特定分子机制提供了不可或缺的平台。
近年来，研究热点呈现出从基础现象向机制纵深发展的明显趋势。中性粒细胞释放的蛋白水解酶，特别是中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶，被证实通过过度降解细胞外基质与关键修复因子[42]，在创面形成破坏性环境，直接阻碍再上皮化与组织重塑进程[43]。
更具前沿性的研究趋势集中在中性粒细胞胞外诱捕网及其形成过程NETosis上，这一领域在近年间迅速崛起。NETs本是中性粒细胞用于捕获和杀灭病原体的防御武器，然而在糖尿病等慢性创面中，其形成过程失控，从一种受控的免疫反应演变为一种持续的、病理性的自我破坏[44-45]。NETs中的组蛋白和颗粒蛋白具有直接的细胞毒性，其物理结构可能阻碍细胞迁移，更重要的是，NETs能作为一个平台持续激活NLRP3炎症小体等通路[46-47]，放大、维持局部炎症，成为慢性创面“无法愈合”信号的关键来源。细菌生物膜的存在将中性粒细胞置于更为尴尬的境地，在此环境下，生物膜的特殊结构极大限制了中性粒细胞的吞噬效率，迫使其持续活化并大量释放酶类介质与NETs[48]。但这些效应往往难以彻底清除病原体，反而导致周围组织遭受持续性损伤，甚至NETs的DNA骨架可能为生物膜提供额外的结构支撑，无意中加固了这座细菌堡垒，使创面陷入既无法清除感染又加剧组织损伤的恶性循环[49]。
另一个重要趋势是对中性粒细胞与其他免疫细胞相互作用，特别是与巨噬细胞动态调控关系的深入认识。中性粒细胞与树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞相互作用，从而影响免疫反应的启动和消退[50]。中性粒细胞能够通过凋亡及释放特定信号引导创面巨噬细胞从促炎表型向修复表型转换[51]，然而，功能失调的中性粒细胞不仅无法提供正确的转化信号，反而通过持续释放促炎递质强化巨噬细胞的M1促炎状态，形成难以打破的炎症僵局[52]。除此之外，NETs能够通过抑制巨噬细胞PI3K/Rac1信号通路减弱其胞葬作用，阻碍凋亡细胞的清除，导致糖尿病创面炎症迁延和愈合延迟[30]。
随着机制研究的深入，转化应用领域也展现出新的发展方向。新型创面管理策略正从传统的被动覆盖向主动调控微环境转变，例如开发能够特异性中和过量蛋白酶或降解NETs的敷料[53]，设计功能化的三维支架，不仅作为细胞迁移的支撑，还能负载免疫调控分子[54-55]，主动将创面微环境从破坏性转向修复性，这些创新疗法旨在直接干预创面的病理生理过程，重塑修复微环境。未来研究趋势将进一步聚焦于中性粒细胞的异质性与可塑性、代谢重编程在功能失调中的始动作用，以及利用单细胞技术与空间多组学等前沿手段精确解析创面免疫微网络的动态变化，从而推动该领域向精准免疫治疗的新阶段迈进。
3.3 该研究的局限性该研究存在一定局限性，在时间跨度上纳入了2004-2024年期间的文献，未能涵盖该领域更早期的奠基性研究，可能对完整把握学科发展脉络产生一定影响；数据来源方面，研究基于单一数据库中的英文文献进行分析，这种选择偏倚可能导致对全球科研产出的全景描绘存在遗漏，可能低估了非英语国家在该领域的贡献；未对纳入文献进行系统的质量评价，使得结论更多反映了研究活动的数量和热点趋势，在反映证据质量方面存在不足。未来的文献计量学研究可通过跨数据库、多语种的文献检索，纳入更长时间跨度的数据，并尝试结合文献质量评价指标，以提供更全面、更深入的分析视角。深化对中性粒细胞在创面修复中复杂作用的认识，可能为突破治疗瓶颈提供关键思路。精准调控中性粒细胞功能有望为全球数以亿计的难愈性创面患者改善预后，这将是未来研究的重要价值所在。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

中性粒细胞与难愈性创面的修复

Neutrophils and the repair of hard-to-heal wounds

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