物理方法干预骨髓间充质干细胞分化最理想的参数

doi:10.12307/2025.622

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (31): 6727-6732.doi: 10.12307/2025.622

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物理方法干预骨髓间充质干细胞分化最理想的参数

刘洵，欧阳厚淦，潘荣斌，王姿，杨芬，田佳玄

江西中医药大学，江西省南昌市 330004

收稿日期:2024-04-30 接受日期:2024-07-10 出版日期:2025-11-08 发布日期:2025-02-25
通讯作者: 欧阳厚淦，博士，教授，博士生导师，江西中医药大学，江西省南昌市 330000
作者简介:刘洵，男，1997年生，江西省九江市人，汉族，江西中医药大学在读硕士，主要从事中西医结合方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(82260862)，项目负责人：欧阳厚淦

Optimal parameters for physical interventions in bone marrow mesenchymal stem cell differentiation

Liu Xun, Ouyang Hougan, Pan Rongbin, Wang Zi, Yang Fen, Tian Jiaxuan

Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China

Received:2024-04-30 Accepted:2024-07-10 Online:2025-11-08 Published:2025-02-25
Contact: Ouyang Hougan, MD, Professor, Doctoral supervisor, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China
About author:Liu Xun, Master candidate, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, Jiangxi Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 82260862 (to OYHG)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

骨髓间充质干细胞分化：骨髓间充质干细胞是一种来源于骨髓的具有多向分化潜能和增殖能力的间充质干细胞，在不同特定条件下可促进其成骨、成软骨等分化，为骨组织工程提供了稳定的种子细胞。
机械力转导：是指细胞在接受包括摩擦力、压力、牵引力、重力和剪切力等机械力刺激时，将这些刺激信号的机械能转化为电信号或生物化学信号并最终引起细胞生理反应的过程。

摘要
背景：近年来研究发现物理干预手段对骨髓间充质干细胞的增殖、分化和迁移具有显著影响。但目前物理干预尚存在诸如基础研究数据有待加强、统一的参数标准尚需进一步完善等不足。
目的：综述物理手段对骨髓间充质干细胞分化的影响。
方法：检索中国知网和PubMed数据库，以“骨髓间充质干细胞，骨髓基质细胞，成骨分化，成软骨分化，电刺激，机械刺激，低氧，脉冲电磁场，低强度脉冲超声”为中文检索词，以“bone marrow mesenchymal stem cells(BMSC)，bone marrow stromal cells，osteogenesis differentiation，chondrocytes differentiation，electrical stimulation，mechanical stimulation，hypoxia，electromagnetic fields，low intensity pulsed ultrasound”为英文检索词，选取58篇文献进行综述。
结果与结论：①物理手段通过改变特定的微环境调控骨髓间充质干细胞的增殖、分化等，但参数尚未统一，今后应进一步优化并探讨相关物理因素调控骨髓间充质干细胞增殖及分化的最佳参数和作用条件；②某些特殊物理环境条件难以通过低成本的常规手段开展应用，有待后续研究发展进一步降低特殊物理条件的构建难度；③物理手段干预骨髓间充质细胞增殖与分化目前尚未广泛应用于临床，未来需要进一步研究并促进临床转化。

https://orcid.org/0009-0003-0867-3314(刘洵)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 骨髓间充质干细胞, 成骨分化, 成软骨分化, 物理因素, 机械转导, 干细胞, 组织工程

Abstract: BACKGROUND: In recent years, it has been found that physical interventions play a significant role in influencing proliferation, differentiation, and migration of bone marrow mesenchymal stem cells. However, the current physical intervention still exists such as basic research data to be strengthened, unified parameter standards need to be further improved and other shortcomings.
OBJECTIVE: To review the effects of physical interventions on the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells.
METHODS: PubMed and CNKI databases were searched for relevant articles using “bone marrow mesenchymal stem cells (BMSC), bone marrow stromal cells, osteogenesis differentiation, chondrocytes differentiation, electrical stimulation, mechanical stimulation, hypoxia, electromagnetic fields, low intensity pulsed ultrasound” as English and Chinese search terms. A total of 58 articles were selected for review.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Physical interventions have been applied to regulate the proliferation and differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells by altering specific microenvironments, but the parameters have not yet been unified. The future investigation should further optimize and explore the best parameters and conditions of action of the relevant physical factors on the role of bone marrow mesenchymal stem cell proliferation and differentiation. (2) It is difficult to carry out the application of certain special physical environmental conditions through low-cost conventional means, pending subsequent research and development to further reduce the difficulty of constructing special physical conditions. (3) The use of physical factors to rationally intervene in differentiation and proliferation of bone marrow mesenchymal stem cells has not yet been widely applied in the clinic, and further research is needed to promote clinical translation in the future.

Key words: bone marrow mesenchymal stem cell, osteogenic differentiation, chondrogenic differentiation, physical factor, mechanical transduction, stem cell, tissue engineering

中图分类号:

刘洵, 欧阳厚淦, 潘荣斌, 王姿, 杨芬, 田佳玄. 物理方法干预骨髓间充质干细胞分化最理想的参数[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(31): 6727-6732.

Liu Xun, Ouyang Hougan, Pan Rongbin, Wang Zi, Yang Fen, Tian Jiaxuan . Optimal parameters for physical interventions in bone marrow mesenchymal stem cell differentiation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(31): 6727-6732.

图/表（结果） 6

2.1 物理手段干预骨髓间充质干细胞的研究进展 目前较成熟的物理手段包括低强度脉冲超声、激光辐射、牵张应力、电刺激、脉冲电磁场等。对干细胞的分化研究一直是组织工程研究的重点领域，其中物理因素相较于化学和生物因素，体现出更高的可控性、安全性以及更低的细胞毒性，逐渐成为调控骨髓间充质干细胞增殖和分化的常用手段[5-14]，见图3。

2.2 影响骨髓间充质干细胞成骨、成软骨分化的相关物理因素及作用机制
2.2.1 电磁场 电磁场作为电磁作用的一种媒介，对骨组织和成骨细胞均有着重要的影响，常用于脊髓损伤和骨折的辅助治疗。电磁场对骨髓间充质干细胞的增殖和分化具有积极作用，TU等[15]研究表明电磁场预处理后骨髓间充质干细胞的成骨和成软骨分化能力增强，成脂分化能力减弱，电磁场暴露联合骨髓间充质干细胞对大鼠胫骨骨不连具有显著的治疗作用。脉冲电磁场是脉冲电流通过线圈时在线圈中所产生的一种瞬态电磁场，利用脉冲发生装置的可调性产生特定的脉冲电流，从而产生特定频率、特定强度、特定上升时间及特定脉宽的脉冲电磁场。研究表明，脉冲电磁场可改善骨微结构[16]，上调骨髓间充质干细胞中Runt相关转录因子2和碱性磷酸酶的表达，同时，脉冲电磁场干预可通过降低Beclin1、LC3、P62的表达，抑制骨髓间充质干细胞的自噬，为干细胞提供适度自噬水平从而促进成骨分化。研究表明，电磁场对干细胞分化具有积极作用，然而电磁场的场强度、场频率、持续时间和应用方法仍无统一的标准，需要在未来的工作中进行更多的探究。
文章总结了电磁场对骨髓间充质干细胞成骨、成软骨分化的研究进展[17-23]，见表1。

2.2.2 机械力刺激 在人体中，骨组织与细胞代谢受到多重力学刺激的影响，包括剪切应力、静水压力、流体动力压力、拉伸应力等，骨组织感知机械应力，将其转化为生化信号，通过分子机制将其传导到细胞内，并最终诱导细胞反应，如启动关键基因表达的信号通路、蛋白质合成、细胞表型修饰等。研究表明，对骨髓间充质干细胞施加牵张应力刺激可调控Notch1信号通路，使Notch1和Jagged1蛋白表达显著升高，从而促进骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化，抑制成脂分化[24-25]。ZAYZAFOON等[26]发现微重力环境可抑制人骨髓间充质干细胞成骨分化，并促进成脂分化。BECQUART等[27]对骨髓间充质干细胞给予剪切应力刺激可激活细胞外信号调节激酶1/2信号通路，促进骨髓间充质干细胞成骨分化。REIPRICH等[28]将人骨髓间充质干细胞暴露于10 Pa的流体剪切应力下，发现流体剪切应力可上调人骨髓间充质干细胞中骨矿化相关基因的表达。
文章总结了机械力刺激对骨髓间充质干细胞成骨、成软骨分化的研究进展[29-33]，见表2。

2.2.3 电刺激 近年来，电刺激对干细胞诱导分化具有一定的促进作用，施加一定电刺激可适当促进间充质干细胞的成骨分化。陈艳梅等[34]研究发现，通过给予物理电刺激，可激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol 3- hydroxykinase，PI3K)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(serine/ threonine protein kinase，AkT)通路和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路，从而调控骨髓间充质干细胞向平滑肌细胞转化。HU等[35]发现直流电场治疗可上调成骨分化相关基因Runt相关转录因子2的表达，促进骨髓间充质干细胞成骨分化。LEPPIK等[36]研究表明，间充质干细胞与支架暴露在体外电刺激3周可显著促进其成骨分化，在体内实验中也可以一定程度上促进骨形成及成骨相关基因表达。UZIELIENE等[37]发现在不存在生长因子的情况下，仅使用电刺激也能有效诱导骨髓间充质干细胞成软骨分化。
电刺激方法已被广泛应用于骨组织工程研究中，能促进细胞增殖和分化。YU等[38]开发的新型耦合生物纳米发电机(HCBG)，不仅克服了一般植入式自供电发电机结构复杂、能源不稳定的缺点，而且通过上调胞质钙离子来激活成骨分化，实现了电刺激增强骨髓间充质干细胞的体外成骨分化和体内骨再生。SHEN等[39]将新型压电聚偏二氟乙烯-三氟乙烯层涂覆在氧化铟锡平面微电极上，发现电刺激能够通过钙介导的蛋白激酶C信号通路调节骨髓间充质干细胞的成骨分化。
文章总结了电刺激对骨髓间充质干细胞成骨、成软骨分化的研究进展[40-44]，见表3。

2.2.4 低强度脉冲超声 低强度脉冲超声是一种安全有效的加速骨愈合的疗法[45]，具有机械效应、空化效应、热效应等生物物理学特性，已广泛应用于治疗骨折、关节炎、肌腱和韧带损伤以及其他疾病[46]，研究发现低强度脉冲超声可以改善干细胞的治疗效果[47]。
细胞迁移是细胞的基本生命活动之一，受到细胞内外信号源的刺激和调节，研究表明，低强度脉冲超声可以通过调节自噬来促进骨髓间充质干细胞迁移和治疗骨关节炎[48]，CHEN等[49]研究发现低强度脉冲超声可通过激活黏着斑激酶和细胞外调控激酶1/2信号通路促进骨髓间充质干细胞在体内和体外的迁移。此外，WANG等[42]发现使用强度为30 mW/cm2的低强度脉冲超声干预3-7 d，
可显著促进骨髓间充质干细胞向牙槽骨缺损区的迁移和归巢，并不同程度地促进Ⅰ型胶原蛋白和骨桥蛋白的表达，提示低强度脉冲超声可促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。CHEN等[50]结合压电BaTiO3涂层Ti6Al4V支架和低强度脉冲超声，使得支架具备良好的力电响应性，压电与超声共刺激来触发电流上调成骨相关基因表达。
文章总结了低强度脉冲超声对骨髓间充质干细胞成骨、成软骨分化的研究进展[51-54]，见表4。

物理手段干预骨髓间充质干细胞分化机制见图4。

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引言

材料方法

1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 第一作者在2024年1月进行文献检索。
1.1.2 检索文献时限 2000-01-01/2024-01-01，以及年代久远的一些经典文献。
1.1.3 检索数据库 中国知网和PubMed数据库。
1.1.4 检索途径 采用主题词和关键词检索。
1.1.5 检索词 以“bone marrow mesenchymal stem cells (BMSC)，osteogenesis differentiation，chondrocytes differentiation，electrical stimulation，mechanical stimulation，hypoxia，electromagnetic fields，low intensity pulsed ultrasound”为英文检索词，以“骨髓间充质干细胞，成骨分化，成软骨分化，电刺激，机械刺激，低氧，脉冲电磁场，低强度脉冲超声”为中文检索词进行检索。
1.1.6 检索文献类型 研究原著、荟萃分析和综述。
1.1.7 手工检索情况 无。

1.1.8 检索策略 以PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.1.9 检索文献量 共检索到1 076篇文献，其中PubMed数据库1 005篇，中国知网71篇。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 ①物理因素或物理环境影响骨髓间充质干细胞的相关文献；②骨髓间充质干细胞成骨、成软骨、成脂分化的相关文献；③利用物理手段或技术干预骨髓间充质干细胞分化的相关文献。
1.2.2 排除标准 ①重复性文献；②非物理干预相关文献；③研究质量较差及参数模糊的文献。

1.3 文献质量评估及数据提取 按照相关中英文检索词进行初检，通过阅读标题及摘要，排除重复性研究及论点论据不可靠的文献，通读全文后，最终纳入58篇中英文文献(PubMed数据库53篇，中国知网5篇)进行综述，文献筛选流程，见图2。

讨论

3.1 诱导干预骨髓间充质干细胞的常用手段及优势 近年多种研究围绕骨髓间充质干细胞的分化及调控机制为热点，各种化学和生物材料在干预骨髓间充质干细胞分化方面均体现各自的优势，例如褪黑素可增强骨髓间充质干细胞的软骨分化[55]，多孔Se@SiO2纳米复合材料可促进大鼠骨髓间充质干细胞的迁移和成骨分化[56]，Celastrol (雷公藤红素)通过诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α信号传导来调节骨髓间充质干细胞命运并促进成骨分化[57]，聚醚砜支架可显著促进骨髓间充质干细胞的软骨分化等[58]。
3.2 物理干预在骨髓间充质干细胞研究领域的优势与不足 骨髓间充质干细胞取材简单、伦理问题少，具有显著增殖和多向分化的能力，为骨修复和骨组织工程领域提供了理想的种子细胞来源。随着近年来研究不断深入，许多研究者发现直接或间接采用物理手段或改良物理材料可促进或抑制骨髓间充质干细胞的分化和增殖。物理干预手段较生物、化学因素相比具有靶向率高、毒副作用小、易于精准控制等优点。物理和机械刺激可独立和动态地调节细胞微环境，而不会产生意外的交互作用。
虽然物理手段干预骨髓间充质干细胞取得了大量的成就，但仍存不足：①多数研究普遍集中于细胞体外研究，对于骨髓间充质干细胞如何感知外界物理因素变化，以及磁场、应力、激光等物理信号通过何种通路传递到细胞内并调控目的基因的转录尚不完全清楚；②由于实验室条件、设备以及细胞来源不同等因素的制约，相关物理因素参数设置尚未形成统一标准。
3.3 展望 骨髓间充质干细胞作为一种重要的组织工程细胞，具有多向分化的潜能及特性，也是骨组织工程中理想的种子细胞，其多向分化能力尤其是成骨分化潜能研究是当前的热点问题。文章总结了在物理环境和条件作用下的骨髓间充质干细胞分化情况，但干细胞进一步分化为功能细胞涉及的基因调控、信号通路调控等机制尚不清晰。水凝胶、电磁转导及微重力等新兴研究领域，为骨髓间充质干细胞的分化提供了新的视角，这些物理因素可以通过热能、重力变化、电磁反应、动能等直接作用于骨髓间充质干细胞，也可以通过生物效能、支架材料、水凝胶材料间接调控骨髓间充质干细胞的命运。
综上所述，各种物理因素对骨髓间充质干细胞的增殖、分化存在促进作用，但是后续研究尚需在参数标准统一、基因调控、信号传导及转录方面进行更深入的探讨。同时，探讨物理因素对骨髓间充质细胞分化的影响，不仅利于不同学科间的交叉研究，也有利于实现新的突破，提高创新性，对全面认知物理信号调控干细胞的分子生物学机制及潜在治疗靶点等具有十分重要的意义。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

物理方法干预骨髓间充质干细胞分化最理想的参数

Optimal parameters for physical interventions in bone marrow mesenchymal stem cell differentiation

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