肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症的关系

doi:10.12307/2025.648

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (17): 3705-3712.doi: 10.12307/2025.648

• 组织构建相关数据分析 Date analysis of organization construction • 上一篇下一篇

肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症的关系

孔鹿鸣1，赵弟乾1，白文哲1，李念虎2

1山东中医药大学第一临床医学院，山东省济南市 250014；2山东中医药大学附属医院，山东省济南市 250014

收稿日期:2024-06-07 接受日期:2024-07-26 出版日期:2025-06-18 发布日期:2024-11-07
通讯作者: 李念虎，博士，教授，博士生导师，主任医师，山东中医药大学附属医院，山东省济南市 250014
作者简介:孔鹿鸣，男，1998年生，山东省济南市人，汉族，山东中医药大学中医骨伤科学在读硕士，主要从事中医骨伤科学及脊柱外科方面的研究。
基金资助:
山东省自然科学基金项目(ZR2023MH063)，项目负责人：李念虎；徐展望全国名老中医药专家传承工作室建设项目
(国中医药人教函[2022]75号)，项目负责人：李念虎

Association between obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis

Kong Luming1, Zhao Diqian1, Bai Wenzhe1, Li Nianhu2

1The First Clinical Medical School, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China; 2Shandong University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital, Jinan 250014, Shandong Province, China

Received:2024-06-07 Accepted:2024-07-26 Online:2025-06-18 Published:2024-11-07
Contact: Li Nianhu, MD, Doctoral supervisor, Chief physician, Shandong University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital, Jinan 250014, Shandong Province, China
About author:Kong Luming, Master candidate, The First Clinical Medical School, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China
Supported by:
Natural Science Foundation of Shandong Province, No. ZR2023MH063 (to LNH); Construction Project of National Famous Elderly Traditional Chinese Medicine Experts Inheritance Workshop of Xu Xiangan, No. [2022]75 (to LNH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
孟德尔随机化：利用源自全基因组关联研究数据的遗传变异作为工具变量，提供了一种估计暴露因素与结局因素之间因果效应的方法。遗传变异在减数分裂过程中随机分类并在受孕时固定，作为长期稳定的暴露因素，不受环境、社会或其他因素的影响。因此，这种方法克服了传统观察性研究固有的局限性。
弥漫性特发性骨肥厚症：是一种以韧带及其附件骨化和钙化为特征的全身性疾病，主要影响老年人群，往往会引发复杂多样的并发症，在临床上很容易被忽视。诊断标准包括至少4个相邻椎体的前外侧流动性骨化，椎间盘相对保留，以及骶髂关节无强直和炎症改变。

背景：弥漫性特发性骨肥厚症是一种以韧带、肌腱等软组织及其附着部位的钙化和骨化为主要表现的全身性非炎症疾病，主要影响50岁以上的男性。研究表明肥胖症患者中弥漫性特发性骨肥厚症的发病率更高，但二者的因果关系尚不明确。
目的：旨在通过孟德尔随机化分析方法，探讨肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症之间的因果关系。
方法：研究选取全基因组关联研究数据库中的单核苷酸多态性作为工具变量，包括肥胖症和弥漫性特发性骨肥厚症相关数据。使用双向双样本孟德尔随机化分析方法评估肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症之间的因果关系，同时进行多效性、异质性和敏感性评价。
结果与结论：孟德尔随机化分析发现肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症之间存在显著的正向因果关系。逆方差加权法显示“肥胖”(OR=1.111，95%CI：1.068-1.156，P=1.598×10-7)、“肥胖，热量过剩”(OR=1.093，95%CI：1.042-1.146，P=0.000)和“肥胖，其他/不详”(OR=1.109，95%CI：1.069-1.152，P=4.908×10-8)均与弥漫性特发性骨肥厚症显著相关。反向孟德尔随机化分析未发现弥漫性特发性骨肥厚症与肥胖症之间存在因果关系。多效性、异质性和敏感性检验结果验证了孟德尔随机化分析结果的可靠性。这表明肥胖症显著增加了弥漫性特发性骨肥厚症的风险，但弥漫性特发性骨肥厚症并不是肥胖症的危险因素。
https://orcid.org/0009-0003-6596-4548(孔鹿鸣)；https://orcid.org/0000-0002-9260-8261(李念虎)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 弥漫性特发性骨肥厚症, 肥胖症, 代谢综合征, 孟德尔随机化, 单核苷酸多态性, 工具变量, 因果关系, 工程化骨组织

Abstract: BACKGROUND: Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis is a systemic, non-inflammatory disease characterized by calcification and ossification of ligaments, tendons, and their attachments, predominantly affecting men over the age of 50. Studies have shown a higher prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis among obese individuals; however, the causal relationship between the two remains unclear.
OBJECTIVE: To investigate the causal relationship between obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis using Mendelian randomization analysis.
METHODS: The study utilized single nucleotide polymorphisms from the Genome Wide Association Study database as instrumental variables, incorporating data related to obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis was performed to assess the causal relationship between obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, with evaluations for pleiotropy, heterogeneity, and sensitivity.
RESULTS AND CONCLUSION: The Mendelian randomization analysis revealed a significant positive causal relationship between obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. The inverse-variance weighted method indicated that “obesity” (odds ratio [OR]=1.111, 95% confidence interval [CI]: 1.068-1.156, P=1.598×10-7), “obesity due to excess calories” (OR=1.093, 95% CI: 1.042-1.146, P=0.000), and “obesity, other/unspecified” (OR=1.109, 95% CI: 1.069-1.152, P=4.908×10-8) were significantly associated with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Conversely, the reverse Mendelian randomization analysis did not find a causal relationship between diffuse idiopathic skeletal hyperostosis and obesity. The robustness of the Mendelian randomization analysis results was confirmed by pleiotropy, heterogeneity and sensitivity tests, indicating that while obesity significantly increases the risk of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, but diffuse idiopathic skeletal hyperostosis does not pose a risk factor for obesity.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, obesity, metabolic syndrome, Mendelian randomization, single nucleotide polymorphisms, instrumental variables, causality, engineered bone tissue

中图分类号:

孔鹿鸣, 赵弟乾, 白文哲, 李念虎. 肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症的关系[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(17): 3705-3712.

Kong Luming, Zhao Diqian, Bai Wenzhe, Li Nianhu. Association between obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(17): 3705-3712.

图/表（结果） 4

2.1 孟德尔随机化分析
2.1.1 工具变量筛选结果在确保单核苷酸多态性与暴露因素显著相关，并去除连锁不平衡，排除弱工具变量后，“肥胖”数据集中筛选出了41个单核苷酸多态性，其中1个单核苷酸多态性在DISH数据集中没有相应结果，并排除了4个回文单核苷酸多态性；“肥胖，热量过剩”数据集中筛选出了23个单核苷酸多态性，所有单核苷酸多态性在DISH数据集中均可找到相应结果，并排除了3个回文单核苷酸多态性；“肥胖，其他/不详”数据集中筛选出了15个单核苷酸多态性，所有单核苷酸多态性在DISH数据集中均可找到相应结果，并排除了1个回文单核苷酸多态性。筛选过后的单核苷酸多态性被用于孟德尔随机化分析。
2.1.2 孟德尔随机化分析结果 “肥胖”与DISH之间的关系分析基于逆方差加权法(OR=1.111，95%CI：1.068- 1.156，P=1.598×10-7)显示两者之间存在显著的因果关系。其他4种分析方式也均支持这一结果。逆方差加权法的异质性检验(Q_Pval=0.090)显示不存在异质性，多效性检验(P=0.392)显示不存在水平多效性，MR-PRESSO检验(P=0.116)显示不存在离群值，留一分析法进行敏感性分析，该方法包括依次去除单核苷酸多态性，并重新计算与剩余单核苷酸多态性的因果效应，观察结果是否随着每次单核苷酸多态性去除而变化。该分析显示了稳定的结果，进一步证实了研究结果的可靠性。
“肥胖，热量过剩” 与DISH之间的关系分析基于逆方差加权法(OR=1.093，95%CI：1.042-1.146，P=0.000)显示两者之间存在显著的因果关系。MR-Egger、加权中位数法和加权模式法也均支持这一结果。除此之外，简单模式法(OR=1.027，95%CI：0.904-1.166，P=0.684)在统计上不表现出显著的因果关系，考虑到简单模式在分析时不考虑方差，因此在某些情况下可能准确性较低[23]。
逆方差加权法的异质性检验(Q_Pval= 0.134)显示不存在异质性，多效性检验(P=0.126)显示不存在水平多效性，MR-PRESSO检验(P=0.164)显示不存在离群值，留一分析法进行敏感性分析显示了结果的稳定。总而言之，尽管简单模式法表现出了因果关系的不显著性，但其效应值方向与其他分析方法均一致，为正相关，且该分析方法存在一定的不准确性，因此并不影响对因果关系的验证。
“肥胖，其他/不详”与DISH之间的关系分析基于逆方差加权法(OR=1.109，95%CI：1.069-1.152，P=4.908×10-8)显示两者之间存在显著的因果关系。其他4种分析方式也均支持这一结果。逆方差加权法的异质性检验(Q_Pval=0.882)显示不存在异质性，多效性检验(P=0.725)显示不存在水平多效性，MR-PRESSO检验(P=0.917)显示不存在离群值，留一分析法进行敏感性分析，显示了稳定的结果。
孟德尔随机化分析的详细结果见表2，结果可视化见图2-4。
2.2 反向孟德尔随机化分析结果为了更深入地研究DISH与肥胖症之间的因果关系，继续进行了双样本孟德尔随机化分析，以DISH作为暴露因素，以肥胖症作为结局因素。数据的选择、工具变量的选择、孟德尔随机化分析的流程和检验方法均与之前相同。在确保单核苷酸多态性与暴露因素显著相关(P < 5×10-8)，并去除连锁不平衡(r2 < 0.001，kb < 10 000)，排除弱工具变量后，“DISH”数据集中筛选出了11个单核苷酸多态性，这11个单核苷酸多态性均能在“肥胖”和“肥胖，热量过剩”及“肥胖，其他/不详”3个数据集中找到相应结果，且在分析时排除掉1个回文单核苷酸多态性。筛选过后的单核苷酸多态性经过孟德尔随机化分析，5种分析方法的P值均 > 0.05，表明DISH与肥胖症之间没有因果关系。异质性检验和多效性检验也显示出不存在异质性和多效性，MR-PRESSO检验并未发现离群值的存在，证明了分析结果的可靠性。
反向孟德尔随机化分析的详细结果见表3。

2.3 孟德尔随机化分析体质量指数与DISH的关系由于当前诊断肥胖症的标准主要依靠体质量指数，因此选择了FinnGen R10数据库中的体质量指数数据集(Body-mass index，inverse-rank normalized，网址：https://r10.finngen.fi/pheno/BMI_IRN)作为暴露因素进行进一步的孟德尔随机化分析。分析和检验方式与之前进行的孟德尔随机化分析一致。在确保单核苷酸多态性与暴露因素显著相关(P < 5×10-8)，并去除连锁不平衡(r2 < 0.001，kb < 10 000)，排除弱工具变量后，总共筛选出238个单核苷酸多态性进行孟德尔随机化分析。在分析的结果中，5种孟德尔随机化分析方式的P值均 < 0.05。在进行检验时，异质性检验P=0.113，不存在异质性；但是多效性检验时，P=0.000，< 0.05，这表示单核苷酸多态性存在水平多效性，分析结果不可靠。MR-PRESSO检验表明不存在离群值(P=0.117)。

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引言

弥漫性特发性骨肥厚症(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH)是一种以韧带、肌腱等软组织及其附着部位的钙化和骨化为主要表现的全身性非炎症疾病，在所有种族中都可以观察到，但最常见于50岁以上的男性[1]。FORESTIER等[2]最早对该病进行了描述，RESNIK等[3]将这种疾病命名为DISH并归纳总结其病理学、影像学特征。DISH诊断的标准包括至少4个相邻椎体的前外侧流动性骨化、椎间盘相对保留以及骶髂关节无强直和炎症改变[1]。在临床上，DISH主要会引发患者的疼痛和活动障碍，而多发的骨赘压迫还会引起消化系统、呼吸系统和神经系统的一系列症状，除此之外DISH还与脊柱骨折密切相关[4]。DISH患者患代谢综合征的可能性明显更高[5]，在流行病学上，糖尿病、高脂血症、高血压、高尿酸血症和心血管疾病等被认为与DISH的发生存在着潜在的相关性[6]。年龄在45岁以上的人群中，约20%的男性和约8%的女性可能患有DISH[7]。随着全球人口持续老龄化，对DISH的研究将成为一项至关重要的任务。
肥胖症是指身体脂肪在中央和皮下过度或异常积聚，这种疾病会对健康构成严重威胁。在过去的几十年里，肥胖症的发病率在全世界范围内显著增加。肥胖的传统定义为体质量超过理想体质量至少20%。目前肥胖的诊断主要基于测量体质量指数，正常体质量是指体质量指数在18.5-24.9 kg/m2之间，而体质量指数在25.0-29.9 kg/m2之间被认为是超重，≥30 kg/m2被认为是肥胖[8]。根据世界卫生组织(WHO)估计，到2025年，全球将有1/5的成年人肥胖[9]。肥胖症被认为与代谢综合征的发生有密切联系，代谢综合征的患者常表现为胰岛素抵抗、高血压和高脂血症等症状[10]。研究表明1型和2型糖尿病患者及肥胖症患者中DISH的高发病率与血脂异常存在相关性[11]。另外一项回顾性研究表明，腹腔内脏脂肪面积相对增大是DISH发生的独立危险因素[12]。由于肥胖症与DISH的相关影响因素复杂多变，因此它们之间的因果关系目前还并不明确。
传统的观察性研究往往受到混杂因素、反向因果关系和选择偏倚的限制。孟德尔随机化利用来自全基因组关联研究数据的遗传变异作为工具变量，提供了一种方法来估计暴露因素与结局因素之间的因果关系[13]。基因变异在减数分裂过程中随机排列，并在受孕的时候固定下来，成为长期稳定的暴露因素，不受环境、社会或其他因素的影响。因此，这种方法克服了传统观察研究固有的局限性。此研究采用双向双样本孟德尔随机化分析来评估肥胖症与DISH之间的因果关系。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1 资料和方法 Data and methods
1.1 设计选择3种不同分型的肥胖
症：“肥胖”和“肥胖/热量过剩”及“肥胖，其他/不详”作为暴露因素，并选择与其显著相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量，以DISH作为结局因素。采用两样本孟德尔随机化设计方法，探索肥胖与DISH之间的因果关系。此研究严格遵循孟德尔随机化研究报告规范《STROBE-MR》的要求。
1.2 时间及地点研究于2024年5-6月在山东中医药大学完成。
1.3 材料
1.3.1 数据源为了探究肥胖症与DISH之间的因果关系，选取全基因组关联研究数据库中的单核苷酸多态性作为工具变量。所有数据均来自于开放的数据库，因此无需知情同意和伦理批准。
肥胖症作为暴露因素，数据来自FinnGen R10数据库(https://www.finngen.fi/en)，共选取了FinnGen数据库中的“肥胖” “肥胖，热量过剩”和“肥胖，其他/不详”3个数据集。其中“肥胖”和“肥胖，热量过剩”数据集的诊断使用了编码ICD-10，“肥胖，其他/不详”使用了编码ICD-8，ICD-9和ICD-10[14]。“肥胖”数据集包含23 971例患者和388 084例对照，“肥胖，热量过剩”数据集包含16 976 例患者和388 210 例对照，“肥胖，其他/不详”包含12 288例患者和388 210例对照。
DISH作为结局因素，数据来自GWAS Catalog数据库(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)。此研究采用的DISH数据集是对UK Biobank(https://www.nealelab.is/uk-biobank)中的数据再分析得来的。SETHI等[7]开发了一种机器学习方法，对UK Biobank中约40 000例侧位双能X射线吸收法扫描结果进行分析，从而得到了DISH的数据集。
所有暴露和结局因素的详细信息见表1。
1.3.2 选择遗传工具变量选择的遗传工具变量必须满足孟德尔随机化分析的3个核心假设，以最大限度地减少结果偏倚：①相关性假设：遗传变异作为工具变量与暴露因素直接相关；②独立性假设：遗传变异作为工具变量与混杂因素无关；③排他性假设：遗传变异作为工具变量仅通过暴露因素影响结局因素[15]。双向双样本孟德尔随机化分析的流程见图1。为了保证对肥胖症与DISH之间因果关系推断的准确可靠性，减少单核苷酸多态性之间连锁不平衡给研究结果带来的潜在干扰，需要采取措施对单核苷酸多态性进行筛选。首先单核苷酸多态性需要与暴露因素有显著关联性，筛选标准为P < 5×10-8；其次需要对高度连锁不平衡的单核苷酸多态性进行排除，标准为r2 < 0.001，kb < 10 000[16]。回文单核苷酸多态性是一种特殊类型的单核苷酸多态性，其前后序列在反向互补时具有对称性，在基因组中具有独特的结构特点和生物学意义。为了保持孟德尔随机化分析的准确性，过滤掉回文单核苷酸多态性是很有必要的。为了排除弱工具变量，评估了每个工具变量和暴露因素之间的关联强度，根据一般的标准，每个暴露因素单核苷酸多态性的F统计量通过公式：F=Beta2/SE2来计算[17]，其中Beta表示单核苷酸多态性对暴露的效应量，SE为标准误，F > 10的工具变量和暴露之间的相关性被认为足够强，因此孟德尔随机化分析的结果可以避免受到弱工具变量偏倚的影响[18]。通过以上手段筛选出的单核苷酸多态性将被用于后续的孟德尔随机化分析。
1.4 方法共选用了5种孟德尔随机化分析方法，包括：MR-Egger、加权中位数法(weighted median)、逆方差加权法(inverse-variance weighted，IVW)、简单模式法(simple mode)和加权模式法(weighted mode)。这5种方法被用来验证肥胖症与DISH之间的因果关系，在不存在异质性和多效性的情况下，逆方差加权法可以提供最准确和有效的因果评估[19]。在所有孟德尔随机化分析中应用P值 < 0.05，以确定暴露对结局的因果影响。
多效性、异质性和敏感性评价：由于单纯的逆方差加权法会受到离群值的影响，且无法排除单核苷酸多态性之间的水平多效性和混杂偏倚，因此在分析时首先需要排除离群值，并进行多效性、异质性检验[19]。采用的检验方法如下：①使用Cochran’s Q检验来评估遗传变异之间的异质性，如P < 0.05则说明存在显著的异质性[20]；②使用Egger截距检验来评估是否存在水平多效性，并对孟德尔随机化分析结果的稳健性进行了敏感性分析，若P < 0.05则说明存在水平多效性，这种情况违背了排他性假设和独立性假设，孟德尔随机化分析的结果被认为不可靠[21]；③使用留一分析法(leave-one-out analysis)来评估每个单核苷酸多态性对整体孟德尔随机化分析结果的影响或偏倚；④使用MR-PRESSO检验可以识别显著影响分析结果估计的遗传变异，消除离群值的干扰，并在删除后提供校正结果[22]。
以上所有的分析均使用R语言软件(版本4.3.2)和R包“Two SampleMR”(版本0.6.2)进行。
1.5 主要观察指标不同分型的肥胖症与DISH的因果关系。

讨论

基于孟德尔随机化的分析方法，研究了肥胖症与DISH之间可能存在的因果关系。研究中选用的“肥胖”“肥胖，热量过剩”和“肥胖，其他/不详”3种不同类型的肥胖症与DISH之间均存在显著的正向因果关系。对于分析结果的检验也验证了分析结果的可靠性。
既往关于肥胖症与DISH之间联系的研究主要以观察性研究为主。大量的临床研究证明了肥胖症可能与DISH之间存在着潜在的相关性。通常，DISH的患病率随着年龄的增长而增加，在50岁之前被认为是不常见的，而Brikman等[24]研究表明，年轻肥胖患者DISH的患病率为18%，远高于一般人群，因此早期DISH应被视为与肥胖相关的肌肉骨骼并发症。有研究认为，DISH与内脏脂肪组织等肥胖症标志物之间存在相关性[25]。另一项基于全脊柱CT检查的研究表明，DISH等疾病导致的脊柱韧带的钙化与肥胖之间存在显著的相关性[26]。目前学术界普遍认为肥胖症患者DISH发病率高与肥胖症患者常伴有代谢综合征有关。伴有肥胖症的DISH患者中，代谢综合征的发生率很高，代谢综合征与DISH存在显著的相关性，因此代谢综合征可能是DISH发生的重要诱因[6]。而肥胖症是代谢综合征发生的主要致病因素，肥胖患者脂肪中氧化应激的增加被认为是肥胖相关代谢综合征的重要致病机制[27]。在DISH患者中，腹部脂肪表面积较大，其具有作为代谢综合征的潜在替代标记物的潜力[28]。由于代谢综合征在肥胖症患者人群中可能表现为各种各样的形式，如心血管疾病、高血压、糖尿病和高脂血症，因此肥胖症与DISH之间的关系可能十分复杂。AHMED等[29]研究认为，DISH与肥胖、糖尿病、缺血性心脏病、主动脉钙化密切相关。HIROTA等[30]研究表明，DISH在心血管疾病组和非心血疾病管组的患病率分别为31.4%和16.5%，提示DISH与心血管事件之间存在一定的相关性。DISH患者患冠心病的风险明显高于非DISH患者[5]。一项针对患有严重动脉粥样硬化且伴有DISH的研究表明，在患有严重动脉粥样硬化的人群中，DISH的发病率可以达到30%以上，且年龄和肥胖均与DISH的发生存在显著的相关性[31]。患有DISH的受试者冠状动脉疾病负担增加，因此冠状动脉疾病与DISH之间的相关性可能比以往认为的显著[32]。除此之外，DISH与主动脉瓣硬化症之间同样存在显著的相关性[33]。已经有研究人员考虑将DISH作为心血管疾病的预测因子，其研究表明退行性心脏病(如冠心病、心脏增大等)与 DISH相关[34]。除了心血管疾病之外，高血压和糖尿病也被认为是早期DISH发生的危险因素。研究表明，与年龄和性别分布相似且不受DISH影响的患者相比，在相对较年轻时被诊断出DISH的患者明显受到疼痛等症状的影响，这些患者患有肥胖症、一级亲属患有糖尿病或高血压的比例明显更高[35]。糖尿病在肥胖患者DISH的发生中扮演着不可忽视的角色，有研究证明了DISH在1型糖尿病和2型糖尿病患者队列以及肥胖受试者中有高发病率[11]。一项研究表明，DISH患者的血清生长激素、胰岛素样生长因子和胰岛素显著升高，体质量指数> 28 kg/m2的DISH患者的基础血清胰岛素水平显著升高，DISH患者的体质量指数与血清胰岛素浓度呈强正相关关系。研究人员还发现，DISH患者体质量指数与基础血清生长激素或胰岛素样生长因子无关[36]。有研究者认为低水平的血清硬化蛋白是与DISH存在相关的可能关键特征[37]。除此之外，DISH与肥胖症患者的血脂状况也存在着相关性[11]。
肥胖症患者的慢性炎症在DISH发生中可能起到了一定作用[38]，研究表明，DISH 相关的肥胖症可能是脊柱钙化的发病因素之一，它通过炎症递质导致脊柱韧带肥厚和骨化。肥胖还显著影响成骨细胞和骨细胞的活性[39]。目前的研究认为，脂肪组织不仅是一个储存器官，而且还产生各种各样的脂肪因子，如瘦素和脂联素，参与各种病理过程，包括炎症和免疫，瘦素被认为是一种促炎细胞因子，由内脏腹部脂肪组织分泌，而脂联素具有保护性抗炎作用，其血液循环水平与内脏腹部表面积呈反比。与健康年龄和性别匹配的对照组相比，DISH患者的内脏脂肪表面积增加，与对照组相比，DISH和强直性脊柱炎患者的内脏脂肪表面积和皮下脂肪表面积的比率增加，表明这两种疾病内脏脂肪的共同炎症发病机制[40]。除此之外，增加血清脂联素水平可能会降低胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并降低心血管疾病风险和胰岛素产生的成骨效应。然而，增加血清脂联素水平可能会直接增加新骨的形成，从而加重已经增强的成骨作用[41]，解决目前研究中体现出的这种矛盾也是未来研究的方向之一。
值得注意的是，肥胖症主要依靠体质量指数进行诊断，在对体质量指数作为暴露因素，DISH作为结局因素进行孟德尔随机化分析时，虽然结果显示两者之间可能存在联系，但是检验结果提示分析结果并不可靠，单核苷酸多态性之间可能存在水平多效性，这说明肥胖症作为DISH致病因素的原因可能更为复杂。
大量研究已经证明了肥胖症和肥胖症相关代谢综合征与DISH的发生可能存在着相关性，但是由于肥胖症患者自身并发症的复杂性，以及代谢综合征在不同情况下可能表现出多种形式，因此很难确定肥胖症增加DISH的发病率的具体作用机制，有关两者之间因果关系的作用机制还需要进一步的深入研究。此研究证明了肥胖症与DISH之间存在可靠的因果关系，这为接下来的进一步研究提供了依据。
研究存在着一定的局限性：首先，它利用了来自欧洲人群的全基因组关联研究数据，限制了结果对其他种族或人群的普遍性；其次，性别可能会影响对肥胖症和DISH之间关系的判断，因为DISH在老年男性中更为普遍。由于数据集的样本量有限，此研究没有按性别和年龄分层，可能会引入性别和年龄等混杂因素。未来的研究可以通过更大、更多样化的样本量和按性别和年龄分层来解决这些问题。尽管存在这些局限性，但此研究具有显著的优势：首先，它首次应用孟德尔随机化分析来研究肥胖症与DISH之间的双向因果关系；其次，孟德尔随机化方法设计能够克服混杂因素对结果和反向因果关系的干扰，这是观察性研究中常见的问题。敏感性分析进一步确保了因果估计和结果的一致性和稳健性。
结论：通过孟德尔随机化分析，不同类型的肥胖症与DISH的发生均存在着显著的正向因果关系，这种关联可能归因于肥胖症患者并发的代谢综合征及其带来的一系列疾病。同时，反向孟德尔随机化分析没有发现DISH作为暴露因素和肥胖症作为结局因素时两者表现出明确的因果关系，这表明DISH似乎不是肥胖症的危险因素或早期标志物。这些发现对DISH患者的病情评估和早期诊断提供了新的视角和指南。在将来需要进一步的深入研究来证明肥胖症与DISH之间因果关系的具体发生机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

肥胖症与弥漫性特发性骨肥厚症的关系

Association between obesity and diffuse idiopathic skeletal hyperostosis

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