2.1   生物材料异物反应的发生机制   异物反应是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型和分子的相互作用(图3)。植入物植入后最先发生的是血浆蛋白(主要包括白蛋白和纤维蛋白原)在材料表面的吸附，这种吸附会导致蛋白质的构象发生变化，从而触发先天免疫系统中的细胞对异物进行识别。参与主导异物反应的炎性细胞主要包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。中性粒细胞是最先到达炎症部位的细胞，在植入后的2 d内就会被招募到植入部位，能分泌多种生长因子和基质金属蛋白酶，以促进细胞外基质的重塑[8]。急性炎症的早期阶段通常会持续约1周，但若存在异物，此炎症可能会变为持续状态并发展成慢性炎症[9]，此阶段以单核细胞浸润和由单核细胞分化形成的巨噬细胞活化为特征，大致持续3周。巨噬细胞是纤维包膜形成的关键成分[10]，其具有极高的可塑性，能够在微环境的影响下分化为促炎“M1”型和的抗炎“M2”型巨噬细胞[11]。M1型巨噬细胞分泌促炎细胞因子(如白细胞介素1)和趋化因子，而M2型巨噬细胞则会上调抗炎途径和促进组织重塑。在免疫反应的初期，M1型的巨噬细胞占主导地位，随着慢性炎症的缓解，巨噬细胞逐渐转变为M2型并参与伤口的自然愈合过程。当植入物持续存在时，愈合过程会被延迟，M1型巨噬细胞会继续增殖并融合形成异物巨细胞[12]。异物巨细胞不能吞噬过大的物体，但能够促进活性氧和细胞外基质降解蛋白酶的生成[13]，从而损坏植入物和周围组织。同时，异物巨细胞还能调节植入物周围的细胞因子浓度，比如血小板源性生长因子的浓度，以此吸引成纤维细胞，从而推进纤维化的形成[14]，这一过程可能导致生物材料表面发生过量的细胞外基质沉积[15]，损害植入物的功能并缩短其使用寿命。




2.2   生物材料异物反应的调控策略   
2.2.1   基于生物材料表面改性的调控策略   生物材料的表面属性会直接影响蛋白质间的交互以及免疫细胞的反应。通过调整生物材料的表面特性，例如尺寸、形状、粗糙度、表面电荷、亲水性以及机械刚度，能够减轻其对免疫系统的刺激，进而降低异物反应发生的风险。
基于生物材料的尺寸和形状的调控策略：植入物的尺寸和形状显著地影响了异物反应。SANDERS等[16]将直径在1.0-16.0 μm之间的单根聚丙烯超细纤维植入大鼠皮下，5周后评估异物反应，发现直径小于5.9 μm的聚合物微纤维可以防止纤维囊的生成。由微小纤维引起的细胞外基质变形较小，这可能有助于防止细胞迁移到植入物产生的空隙中。VEISEH等[17]对不同大小和形状的材料(如塑料、金属、陶瓷和水凝胶)进行了异物反应评估，将直径为0.3-2.0 mm的微球分别植入啮齿动物和非人灵长类动物的腹膜内和皮下，2周后发现当植入物材料、植入物种类和植入部位相同时，直径为1.5-2.0 mm的较大微球引发的异物反应显著降低，认为这种效应可能是由于较小微球表面较高的曲率引发的。OZAWA等[18]在小鼠皮下植入圆柱形海藻酸盐植入物(直径分别为1 mm和6mm)，发现直径为1 mm的植入物周围细胞沉积显著增加，其表面形成较厚的纤维化层。WATANABE等[19]研究发现，与更小的水凝胶纤维相比，直径在1-6 mm的水凝胶纤维引起细胞沉积显著减少。HUH等[20]的研究发现，不同大小的盘状硅胶植入物引起的炎症反应和纤维囊厚度相似。大多数研究一致认为植入物的尺寸影响异物反应(表1)，观察结果的差异可能是由于不同的实验设置、材料和表面属性造成的。




基于生物材料的刚度的调控策略：植入物刚度是影响异物反应的重要因素(表2)。合适的植入材料应具有与周围组织相似的机械性能，植入物与周围组织之间的刚度不匹配会导致植入物失效[40]。植入材料的刚度在决定其物理特性和免疫反应方面起着至关重要的作用，这通常以弹性模量为特征。植入物如果具有与周围组织相近的弹性模量，则有可能避免强烈的免疫反应。在生物和非生物交界处，弹性模量的不匹配会成为形成纤维瘢痕的关键因素之一[41]。NI等[42]的研究发现，巨噬细胞刚度感应在早期黏附阶段的潜在机制通常涉及细胞膜在不同刚度基质上的变形。巨噬细胞通过黏附和改变膜曲率对底物施加牵引应力，这导致曲率感应蛋白Baiap2分布不均匀，进一步导致细胞骨架的重塑和炎症的抑制。低刚度[(149.53±21.83) kPa]的聚二甲基硅氧烷底物通过抑制ERK 1/2信号传导促进间充质干细胞的成肌腱分化，而在软底物上培养的巨噬细胞倾向于产生更多的活性氧并极化为M1巨噬细胞，从而阻碍间充质干细胞的成肌腱分化[43]。目前常用的脑部植入体主要为硅质植入体，其刚度(1-30 kPa)远高于脑组织，这可能引发急性异物反应，对脑功能造成影响。为了匹配刚度，ZHANG等[44]制造了一种具有20 kPa弹性模量的机械匹配大脑植入物，置入大鼠大脑组织的3周和9周观察期内，该植入物显示出显著的高神经元密度和低异物反应。KELLY等[45]研究了刚度、孔隙率和生物相容性之间的关系，发现多孔钛植入物的强度和弹性模量随着孔隙率的增加而降低，骨体积/总体积和可用空隙中骨体积的比值增加，同时发现骨整合与孔隙率之间存在非线性关系。LODYGA等[46]将软硅胶涂层(刚度为2 kPa)应用到硬质硅胶植入物(刚度为2 MPa)上，植入小鼠皮下30 d后发现，相较于未经涂覆的植入物，涂覆软硅胶涂层的植入物在转化生长因子β1活性、肌成纤维细胞激活以及胶原沉积方面都有显著下降。
在异物反应过程中，植入材料的机械信号通过调节细胞机械传感器将细胞外机械信号转化为生物信号，从而影响纤维囊的形成。然而在不同疾病模型中，植入物的刚度与异物反应之间的复杂关系尚未完全明了，因此需要深入研究植入物刚度对异物反应的潜在机制，其临床意义值得重视[47]。



2.2.2   基于药物递送的调控策略   转化生长因子β1是促纤维化的细胞因子，抑制这一因子可减轻植入物的纤维化程度。PARK等[48]在大鼠皮下植入可以控制释放转化生长因子β1 抑制剂曲尼司特的硅胶植入物，12周后发现，与未经处理的硅胶植入物相比，处理后硅胶植入物纤维囊厚度和胶原蛋白密度显著降低。吡非尼酮是通过下调转化生长因子β1表达来治疗特发性肺纤维化的药物，研究表明，在乳房下同时植入硅胶植入物和吡非尼酮能使植入部位周围的胶原含量减少50%[49]。糖皮质激素通过降低转化生长因子β1水平和减少肌成纤维细胞数量，有效抑制新血管生成[50]。FITZGERALD[51]将掺有地塞米松的硅胶微通道植入物植入大鼠坐骨神经1年，与未释放任何药物的对照装置相比，含有地塞米松的再生微通道植入物纤维包膜厚度显著减小。PAKSHIR等[52]应用低分子质量、无聚合物的类固醇涂层，在大鼠皮下植入模型中以控制释放地塞米松的方式抑制促炎巨噬细胞活化，植入后至少45 d内，成纤维细胞的活化、胶原沉积和纤维化包膜的形成受到抑制。CHANDORKAR等[53]在小鼠皮下植入了可生物降解的水杨酸-聚酯，在植入后的第2，4和16周发现，与广泛使用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物相比，水杨酸-聚酯引发的异物反应较低。常见的抗炎药阿司匹林可以降低炎症小体活化，从而显著减轻异物反应[54]。CHEN等[55]研究发现，用趋化因子CXCL12包被胰岛或用掺入趋化因子的海藻酸盐对胰岛进行微胶囊化，能抵抗纤维化并促进胰岛的存活。DESAI等[56]在治疗1型糖尿病的微囊化细胞疗法研究中将药物洗脱技术和优化的材料设计相结合，显著提升了植入物的性能。FARAH等[57]将致密晶格结构制备的抗炎药物晶体与装载有胰岛素产生细胞的海藻酸微球相结合，分别抑制啮齿动物和非人灵长类动物的异物反应至少1.3年和6个月，同时还发现集落刺激因子1受体在异物反应相关炎症中发挥独特作用。使用植入物封装和全身递送的小分子化合物抑制集落刺激因子1受体，能降低植入材料周围的巨噬细胞活性和纤维化，同时不影响伤口愈合。综上，通过可控药物引起的持续化学作用可减缓或抑制巨噬细胞的促纤维化过程，进而减轻异物反应。
2.2.3   基于生物材料仿生表面修饰的调控策略   借鉴自然的仿生表面修饰是一种极具潜力的调控异物反应策略，它可以使植入物避免免疫系统的识别并促进组织与植入物的整合。在这一部分将介绍近期对植入性生物材料进行仿生处理的方法。
两性离子涂层已被证明是减轻植入性设备异物反应的有效策略。YANG等[58]在神经微电极上涂覆了聚甲基丙烯酸磺基甜菜碱制成的两性离子层，在短期植入实验中发现，相较于未涂覆的对照，涂覆的微电极能显著降低成纤维细胞和小胶质细胞的附着。DONG等[59]发现由聚磺酸甜菜碱和聚羧基甜菜碱水凝胶组成的两性离子弹性体网络水凝胶，在小鼠皮下植入后可抵抗纤维包膜的形成长达 1 年。LI等[60]受磷丝氨酸介导的天然免疫耐受现象启发，研发了两性磷丝氨酸水凝胶圆盘，在富含纤维蛋白原的培养环境中该水凝胶展现出了优秀的抗黏附性。三氮唑-两性离子水凝胶适用于胰岛包裹及移植，具有优于传统两性离子水凝胶的机械稳定性，并且维持了类似的抗生物结垢能力，这种材料能促进新生血管形成，增强氧气和营养交换，有效减轻异物反应[61]。VEGAS等[62]创建了一个广泛的组合藻酸盐水凝胶库，以评估化学修饰材料在非人灵长类动物中减轻异物反应的效果，实验发现含有改性三唑衍生物的海藻酸盐在材料表面表现出较低的免疫细胞募集率，并阻止了巨噬细胞的激活。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱是一种存在于生物膜中含有磷酰胆碱亲水基团的水溶性化合物，具有抵抗炎细胞黏附特性。KANG等[63]将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱修饰的硅胶乳房植入物植入到猪模型的肌肉下间隙，发现与未经修饰的同种植入物相比，修饰后的植入物在6个月内可以显著降低α平滑肌肌动蛋白和转化生长因子β水平，减少纤维组织的形成。
TAN等[64]的研究发现，相较于仅涂有纤维连接蛋白处理和无处理的聚醚砜封装膜，涂覆了细胞外基质蛋白质、纤维连接蛋白和白细胞介素4的聚醚砜封装膜植入小鼠皮下14 d后形成的纤维囊更薄。果胶是一种自然的多糖，可以阻断 Toll样受体信号[65]，这是巨噬细胞被招募到植入部位的一个关键环节[66]。HU等[67]将低度甲酯化的果胶混合到交联的海藻酸载体细胞水凝胶中，植入小鼠皮下28 d后发现，与未经处理的水凝胶相比，该水凝胶的纤维包膜厚度显著降低。SONG等[68]将机械生长因子1(胰岛素生长因子1的另一种剪接结果)功能化在丝素蛋白修饰的聚己内酯纳米纤维支架上，相较于丝素蛋白修饰的聚己内酯支架和未经修饰的聚己内酯支架，该支架在大鼠皮下植入28 d后通过上调抗炎症信号级联(例如信号转导和转录激活蛋白6的激活)引起了更少的纤维组织形成和更高的M2/M1比例。
综上所述，这些研究确认了生物活性分子涂层在短期内可有效引导免疫应答朝向组织修复阶段。然而对于涂层的长期效应，现有研究尚未明确，因此需要在体外和体内进行更广泛的研究。生物材料仿生表面修饰调控异物反应的代表性研究，见表3。

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近几十年来，人类对植入性生物材料的需求不断增长，如骨科假体[1]、牙科种植体[2]、生物传感器[3]、心血管装置和组织支架[4-5]，这种需求增长可以归因于生物材料工程和制造技术的进步。几乎所有植入的生物材料都会触发无菌性炎症反应，表现为特征性的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞的聚集，随后单核巨噬细胞聚合成异物巨细胞，并最终由异物巨细胞和/或成纤维细胞形成纤维性包膜，将植入物与周围组织隔离，该过程被称为异物反应[6]。异物反应会损害生物材料的功能和长期性能[7]。
该篇综述介绍了生物材料异物反应的发病机制、调控策略和最新研究进展，包括基于生物材料表面改性的策略、基于药物递送的策略和基于生物材料仿生表面修饰的策略等，同时还探讨了这些方法的优点和限制，以提供针对异物反应的解决策略，期望对后续研究者在优化生物材料的异物反应方面的技术构建提供有益的参考。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一作者于 2024 年3月应用计算机进行检索。
1.1.2   检索文献时限   2000年1月至2024年3月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、Wiley、EBSCOhost、ScienceDirect和 Elsevier数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词为“biological materials，foreign body reaction，fibrosis，macrophage，myofibroblasts，inflammation，regulation，tissue repair”。
1.1.5   检索文献类型   综述、研究原著及著作。
1.1.6   手工检索情况   检索文献中所引用的高价值参考文献，阅读其摘要或全文。

1.1.7   检索策略   以PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.1.8   检索文献量   初步检索到 368 篇文献，其中手工检索10篇。
1.2   纳入及排除标准
1.2.1   纳入标准   通过文章标题及摘要进行初步筛选，通过精读及泛读筛选出与研究相关性高的文献。
1.2.2   排除标准   ①内容相关性小、陈旧性、重复性的文献；②逻辑不严谨或者可信度差的文献。
1.3   文献质量评估和数据的提取   初检得到368篇文献，通过阅读文题和摘要进行初步筛选，排除重复文献及与文章相关性低的文献，结合手工检索及远期经典文献，最终纳入69篇符合标准的文献进行综述，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   生物材料的体内植入会引发机体的免疫反应，现在已有研究证实，巨噬细胞是异物反应和生物材料纤维化形成的主要参与者。许多研究指出，M1型巨噬细胞会促进纤维化的形成，而M2型巨噬细胞则会抑制纤维化；然而也有观点认为，在异物反应中这两种巨噬细胞的极化形态都可以促进生物材料的纤维化。体外的生物相容性研究通常在二维细胞培养系统中进行，这种方法无法充分模拟更为复杂的三维生理环境。在二维培养模型中，巨噬细胞展示出与体内环境中不同的表型和反应，短期生物相容性评估(少于1个月的评估)可能导致偏倚结果。
3.2   该综述区别于他人他篇的认识   过去几十年，植入式生物材料的设计主要致力于开发惰性和被动生物材料，目的是避免宿主免疫反应。然而，随着生物医学技术的进步和理论体系的完善，现在的观点认为免疫应答不仅不是不良反应，反而是组织修复和再生的关键过程。人们已经认识到，适当的异物反应对于植入物集成以及发挥其性能都是不可或缺的[69]。此外值得注意的是，M1/M2巨噬细胞的分类并非绝对，虽然M1巨噬细胞通常被认为会促进炎症、损害组织和延迟愈合过程，但它们在清除病原体、细胞碎片、激活抗炎酶和启动愈合过程中也发挥着至关重要的作用；同样，M2巨噬细胞虽然被广泛认为可以促进愈合过程，但它们也与纤维化和慢性感染的发展有关。由于植入物和组织再生的免疫反应具有复杂性，在设计和制造植入物时也应考虑异物反应和组织再生之间的整体平衡。
3.3   该综述的局限性   该综述在文献筛选时更倾向于使用外文数据库，并未涵盖中文文献。另外，由于文献存在时间滞后性以及筛选标准差异，可能引入了一定的偏倚和误差。尽管如此，该综述仍可为防治生物材料相关的异物反应提供有益的见解和方向。
3.4   该综述的重要意义   尽管植入性生物材料已经在临床上使用了几十年，但仍然缺乏一个金标准来预防或调控异物反应。理解异物反应的复杂过程及其与植入材料理化性质之间的关系是至关重要的。基于这一理论框架，开发生物医学植入物时应采取动态、辨证和整体的观点。植入材料的特性，比如表面润湿性、表面粗糙度、形状和尺寸，会决定蛋白质吸附的程度，进而影响异物反应的进程。植入物的各项属性是密切相联的。表面粗糙度的增加会在表面凹槽内形成空气囊，从而增加设备的疏水性。液体会填充表面粗糙度较低的凹槽，从而增加表面的亲水性。材料的润湿性在很大程度上取决于其表面的化学特性。表面暴露的带电或极性的官能团，无论是天然存在的还是经过表面处理形成的，都会影响该材料与水分子相互作用的总电荷。此外，改善材料生物相容性的优化可能显著改变其机械性能，从而影响植入物的整体刚度和耐久性。因此，在设计植入物时应综合考虑生物材料的各方面特征，以实现在保持器械功能的同时减轻异物反应。通过可控量的药物刺激产生持久的化学反应，结合使用可控降解的载体材料，可以减轻异物反应。生物材料仿生表面修饰在短期内能有效减轻异物反应，对于其长期效应仍需进一步研究。
总的来说，该篇综述探讨了生物材料异物反应形成的机制以及调控策略，这为研究生物材料的纤维化机制提供了重要的理论基础，并且为未来研究者设计拮抗异物反应的植入物提供了思路。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

过去几十年，植入式生物材料的设计主要致力于开发惰性和被动生物材料，目的是避免宿主免疫反应。然而，随着生物医学技术的进步和理论体系的完善，现在的观点认为免疫应答不仅不是不良反应，反而是组织修复和再生的关键过程。人们已经认识到，适当的异物反应对于植入物的集成和性能都是必不可少的。此外，值得注意的是，M1/M2巨噬细胞的分类并非绝对。虽然M1巨噬细胞通常被认为会促进炎症、损害组织和延迟愈合过程，但它们在清除病原体、细胞碎片、激活抗炎酶和启动愈合过程中也发挥着至关重要的作用。同样，M2巨噬细胞虽然被广泛认为可以促进愈合过程，但它们也与纤维化和慢性感染的发展有关。由于植入物和组织再生的免疫反应具有复杂性，在设计和制造植入物时也应考虑异物反应和组织再生之间的整体平衡。理解异物反应的复杂过程及其与植入材料的理化性质之间的关系是至关重要的。基于这一理论框架，开发生物医学植入物时应采取动态、辩证和整体的观点。

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