绝经后妇女甲状旁腺素基因多态性与骨密度：福州地区的调查

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.004

中国组织工程研究

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绝经后妇女甲状旁腺素基因多态性与骨密度：福州地区的调查

谢丽华，倪晨波，李生强，陈娟，许惠娟，赖玉链，葛继荣

福建省中医药研究院基础医学研究所，福建省福州市 350003

修回日期:2013-11-05 出版日期:2013-12-10 发布日期:2013-12-10
通讯作者: 葛继荣，博士，研究员，福建省中医药研究院基础医学研究所，福建省福州市 350003 gjrrjgcy@sohu.com
作者简介:谢丽华★，女，1982年生，福建省沙县人，汉族，2007年福建师范大学毕业，硕士，助理研究员，主要从事骨质疏松分子生物学专业研究。 xlhat@163.com
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81173280)*；福建省卫生厅医学创新课题资助(2011-CX-30)*；福建省中医药研究院自主选题(2012fjzyyk-5)*

The association between polymorphism of parathyroid hormone gene and bone mineral density in Fuzhou postmenopausal women

Xie Li-hua, Ni Chen-bo, Li Sheng-qiang, Chen Juan, Xu Hui-juan, Lai Yu-lian, Ge Ji-rong

Department of Basic Medicine, Fujian Institute of Chinese Medicine, Fuzhou 350003, Fujian Province, China

Revised:2013-11-05 Online:2013-12-10 Published:2013-12-10
Contact: Ge Ji-rong, M.D., Researcher, Department of Basic Medicine, Fujian Institute of Chinese Medicine, Fuzhou 350003, Fujian Province, China gjrrjgcy@sohu.com
About author:Xie Li-hua★, Master, Assistant researcher, Department of Basic Medicine, Fujian Institute of Chinese Medicine, Fuzhou 350003, Fujian Province, China xlhat@163.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81173280*; the Innovative Project of Fujian
Health Bureau, No. 2011-CX-30*; the Independent Project of Fujian Institute of Chinese Medicine, No. 2012fjzyyk-5*

摘要/Abstract

摘要：

背景：有研究证实，绝经后妇女骨密度与甲状旁腺素基因有密切关系，但在不同地区人群中结果存在差异性。
目的：探讨福州地区绝经后妇女甲状旁腺素基因(PTH)BstBⅠ多态性与骨密度的关系。
方法：用双能X射线骨密度仪检测福州地区150例绝经后妇女的腰椎、股骨颈，大转子和Ward’s三角骨密度，应用PCR-RFLP技术检测甲状旁腺素基因BstBⅠ多态性。
结果与结论：①甲状旁腺素基因型分布频率为BB型 68.8%、Bb型24.1%、bb 型7.1%。等位基因频率为B 81%，b 19%，基因型分布符合Hardy-Weinberg定律。②分析其基因型与骨密度的关系：BB、Bb、bb 3种基因型在股骨颈、大转子、Ward’s三角区4个部位骨密度差异均无显著意义(P > 0.05)。甲状旁腺素基因BstBⅠ位点多态性与骨密度间无关联，尚不能作为预测福州地区绝经后妇女发生骨质疏松危险的遗传标志。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 骨组织构建, 绝经后, 骨质疏松症, 骨密度, 甲状旁腺素基因, 多态性, 福州地区, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown the bone mineral density of postmenopausal women is closely related to parathyroid hormone. But there are differences in different areas.
OBJECTIVE: To investigate the association between BstBⅠ polymorphism of parathyroid hormone gene with bone mineral density in postmenopausal women from Fuzhou area.
METHODS: The bone mineral densities of the lumbar spine, femoral neck, trochanter and Ward’s triangle were measured in 150 postmenopausal women by dual energy X-ray absorptiometry. The genotype of parathyroid hormone gene was determined by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The distribution of parathyroid hormone genotypes were BB genotype 68.8%, Bb 24.1%, and bb 7.1%. The B allelic gene frequencies reached 81%, while b was 19%. The distribution followed the Hardy-Weinberg equilibrium. (2) Analysis of the relationship between the genotypes and bone mineral density: There was no significant difference in the bone mineral densities of the lumbar spine, femur, neck, trochanter and Ward’s triangle among the three genotypes (P > 0.05). BstBⅠ gene polymorphism of parathyroid hormone gene is not correlated to bone mineral density, and there is no enough evidence to support genotype of parathyroid hormone gene as a genetic marker in predicting the risk of developing osteoperosis in Fuzhou postmenopausal women.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: osteoporosis, postmenopausal, bone density, parathyroid hormone, genes, femur neck, lumbar vertebrae

中图分类号:

R318

谢丽华，倪晨波，李生强，陈娟，许惠娟，赖玉链，葛继荣. 绝经后妇女甲状旁腺素基因多态性与骨密度：福州地区的调查[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.004.

Xie Li-hua, Ni Chen-bo, Li Sheng-qiang, Chen Juan, Xu Hui-juan, Lai Yu-lian, Ge Ji-rong. The association between polymorphism of parathyroid hormone gene and bone mineral density in Fuzhou postmenopausal women[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.004.

图/表（结果） 4

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引言

骨质疏松症是老年人群多发病，随着社会人口老龄化，骨质疏松症发病率明显增加，成为影响人类健康的七大疾病之一。从1994年Morrison等^[1]首次提出维生素D受体基因多态性与骨密度相关以来，人们试图寻找出与骨质疏松发病显著相关的基因，但迄今为止尚未发现骨质疏松的关键致病基因。甲状旁腺素是调节钙、磷代谢及骨转换最重要的激素之一，它具有加强骨细胞溶解钙、破骨细胞吸收骨、促进成骨细胞形成及矿化骨的作用。人类甲状旁腺素基因位于11号染色体短臂上，基因全长1 156 bp，编码序列有两个内含子，其第2内含子+3244位点核苷酸G-A的变异可导致BstBⅠ位点产生多态性。日本学者Hosoi等^[2]认为甲状旁腺素基因的BstBⅠ位点多态性与骨密度有关，Bb型组腰椎骨密度明显低于BB组(P < 0.05)，Bb基因型携带者血清及尿中骨代谢有相对较高的骨转换率，甲状旁腺素基因多态性被认为可能是一种预测低骨密度或骨质疏松有用的遗传标记。近年来，国内也有报道甲状旁腺素基因与骨质疏松关系的研究，李东等^[3]通过对185例绝经后妇女研究发现，BB基因型腰椎、股骨颈、大转子这些部位的骨密度值均高于Bb、bb基因型，但未达到差异显著性，只有前臂部位骨密度与甲状旁腺素基因达到差异显著性，并得出结论B基因型对维持骨量具有一定的作用。但是钟妮等^[4-5]报道绝经前妇女甲状旁腺素基因多态性频率与绝经后妇女比较差异无显著性意义，BB和Bb基因型在各部位骨密度差异无显著性意义，甲状旁腺素基因型不是骨量减少或者骨质疏松的相关变量。可见不同学者的研究结果存在差异。探究原因可能是民族、种族差异，地区差异，同时饮食，环境以及生活规律的不同。为此作者对福州地区绝经后妇女甲状旁腺素基因BstBⅠ多态性与骨密度之间的关系进行了研究，旨在探讨绝经后妇女骨质疏松的发病机制，为临床防治骨质疏松提供理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：相关性分析。

时间和地点：2011年5月至2012年12月于福建省中医药研究院中心实验室完成。

对象：从福州地区常住汉族人口中随机筛选绝经后妇女150例，均为自然绝经1年以上者，年龄在48-73岁；排除继发性骨质疏松、患有影响骨代谢的疾病及长期影响骨代谢药物的患者。按国务院《医疗机构管理条例》规定^[6]，研究对象均知情同意。

诊断标准：符合中国人骨质疏松症建议诊断标准^[7]，骨矿含量诊断标准和峰值骨密度丢失百分率及分级标准。

纳入标准：①籍贯为福州地区。②汉族妇女。③45岁≤年龄≤75岁。④绝经年限≥1年。⑤纳入患者对实验知情同意。

排除标准：①继发性骨质疏松。②患有影响骨代谢的疾病。③长期影响骨代谢药物的患者。

福州地区绝经后妇女甲状旁腺素基因BstBⅠ多态性与骨密度关系实验的试剂及仪器：

方法：

骨密度测定：采用双能X射线骨密度仪(精密度：< 1%)检测正位腰椎(L_2-4)、左侧股骨颈、大转子和Ward’s三角区的骨密度。记录患者自身因素：年龄、绝经年龄、绝经年限、身高、体质量。

限制性片段长度多态性分析：静脉取血，ACD抗凝，用DNA提取试剂盒从白细胞中提取DNA。PCR反应体系50 μL：PCR Master Mix 25 μL，ddH₂O 15 μL，DNA 5 μL，引物各2.5 μL。反应条件：95 ℃预变性5 min，94 ℃变性30 s，64 ℃退火30 s，72 ℃延伸1 min，循环30次，最后72℃延伸10 min。引物序列分别为：(序列为：P1 5-CAT TCT GTG TAC TAT AGT TTG-3’； 5’-GAG CTT TGA ATT AGC A -3’^[2])。取扩增产物5 μL，加酶BstBI 11 μL，10×PCR缓冲液2 μL，蒸馏水12 μL，混匀置37 ℃水浴隔夜保温。将消化产物置于1.5%琼脂糖中电泳，最后溴乙锭染色，紫外光下判定基因类型。bb型(600 bp)， Bb型(600 bp、387 bp、213 bp)，BB型(387 bp、213 bp)。

主要观察指标：甲状旁腺素基因(PTH)BstBⅠ多态性、骨密度。

统计学分析：计量资料用x(_)±s表示，采用SPSS 17.0软件进行分析，非正态分布数据比较采用Wilcoxon秩和检验， P < 0.05为差异有显著性意义。计数资料用卡方检验，用卡方检验判断基因多态性是否符合Hardy-Weinberg定律。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

试验通过调查汉族绝经后妇女150例，其甲状旁腺素基因分布频率分别为B 81%、b 19%，该位点等位基因分布符合Hardy-Weinberg定律。甲状旁腺素基因多态性分布情况是：BB基因型 68.8%、bb 基因型7.1%、Hh基因型24.1%。本课题结果同国内外同类研究结果比较，结果表明甲状旁腺素基因多态性分布频率同李东等^[3-8]报道相似，但与日本Hosoi^[2]、捷克Vedralova^[9]的研究结果比较差异存在显著性意义(P < 0.05)。分析原因可能是民族、种族差异，同时饮食，环境以及生活规律的不同，导致甲状旁腺素基因型分布与汉族人群有显著性差异。

骨质疏松症是一种全身性疾病，多发于老年人和绝经期后妇女，表现为骨质减少、骨骼变脆和易引起骨折。目前，甲状旁腺激素及其类似物已成为治疗骨质疏松症的首选药物^[10-11]。长期以来，人们对甲状旁腺激素的生理作用及机制、分子结构、受体结合和构效关系进行了深入的研究，很多研究证实甲状旁腺素在提高绝经后妇女骨密度及缓解骨质疏松的症状方面有显著作用^[12-15]。实验证明注射甲状旁腺素可改善骨微结构，增加骨小梁的宽度，连接性，增加骨力学强度，促进骨的承受能力，特别是椎骨方面^[16-17]。甲状旁腺素降低骨折风险及促进骨愈合方面也有显著作用^[18-20]。它主要是通过增加肾小管对钙的重吸收，使尿钙排泄减少，促进肾内活性维生素D的转化和合成，间接促进肠钙吸收，从而使血钙浓度升高。同时血钙浓度对甲状旁腺素具有负反馈调节作用，当血钙降低，它可以刺激甲状旁腺激素的合成与分泌。在甲状旁腺功能亢进时，甲状旁腺素分泌过多，导致骨吸收增强，易患骨质疏松^[21-22]。

日本学者Hosoi等^[2]认为甲状旁腺素基因多态性可能是一种预测低骨密度或骨质疏松有用的遗传标记。但是不同学者对甲状旁腺素基因多态性与骨密度关系的看法不尽相同，有时甚至得出相反的结论。Dvornyk等^[23]发现中国女性甲状旁腺素多态性与股骨颈骨密度显著相关，但未发现高加索人甲状旁腺素多态性与股骨颈骨密度相关。Guo等^[24]通过对983名无血缘关系白人及家系的2 557名白人用全基因组关联分析，发现两个组别的甲状旁腺素基因多态性与股骨颈骨密度均显著相关。Laaksonen等^[25]也认为bb型男性前臂的骨密度最低。但Zhao等^[26]却认为甲状旁腺素基因型在腰椎，股骨颈部位都有差异显著性，3种基因型中，bb基因型腰椎骨密度最高。通过20年的随访研究发现，Gong等^[27]认为甲状旁腺素基因多态性对高加索绝经前女性骨头空间生长影响占7%-9%，甲状旁腺素基因型可影响长骨的空间结构。Tenne等^[28]也认为甲状旁腺素基因多态性对股骨颈空间结构的差异有很大影响。叶竹等^[29]分析了40-60岁女性不同年龄段的血清中总I型前胶原氨基端肽、β-胶原降解产物、N端骨钙素及甲状旁腺素的变化规律，以及这几项骨转换指标与骨密度的相关性。认为高骨转换状态是围绝经期女性骨量丢失的重要原因。几个指标在反映围绝经期女性随年龄变化的骨转换上具有较强的敏感性和特异性，监测这几个指标有助于早期防治骨质疏松症。

但是李梅等^[30]分析北京地区270名汉族成人甲状旁腺素多态性分布与骨密度的关系，发现无论是年轻妇女还是绝经后妇女的基因型与各部位骨密度差异均无显著性。何斌等^[31-32]探讨了甲状旁腺素基因多态性与广东地区部分汉族女性人群骨密度的相关性，结果617例受试对象中，甲状旁腺素基因BB型447例(72.4%)；Bb型157例(25.4%)；和bb型13例(2.1%)。绝经前妇女甲状旁腺素基因多态性频率与绝经后妇女比较差异无显著性意义。无论是整个受试群体，还是将其分为绝经前及绝经后群体，其基因及基因型分布均符合Hardy-Wenbeng平衡定律。经协方差分析校正了年龄、体质指数等因素后发现，3种不同的基因型相互之间的骨密度变化均差异无显著性意义(P > 0.05)。其认为发现H基因多态性与广东地区汉族妇女人群骨密度关系不密切，不能作为筛查和预示骨质疏松症的遗传易感位点。

钟妮等^[33]探讨了正常女性人群甲状旁腺素基因多态性对多部位骨密度的影响，596名中健康女性甲状旁腺素基因多态性符合Hardy-Weinberg平衡，BB、Bb和bb基因型分布频率分别为0.784、0.208和0.008；B、b等位基因频率为0.888和0.112。347名绝经后妇女甲状旁腺素基因多态性频率调查结果显示BB、Bb和bb基因型分布频率分别为0.781，0.210和0.009，B、b等位基因频率为0.886和0.114；绝经前妇女甲状旁腺素基因多态性频率与绝经后妇女差异无显著性意义。认为女性甲状旁腺素基因多态性对骨密度的变异无明显影响。Lei等^[34]也未发现中国男性甲状旁腺素基因与各部位骨密度有显著性差异。Deng等^[35-36]应用数量性状位点传递不平衡检测(QTDT)分析高加索人和中国人种，均未发现甲状旁腺素基因与各部位骨密度有任何显著性意义的结果。

试验通过对福州地区绝经后妇女甲状旁腺素基因多态性和骨密度关系研究显示，甲状旁腺素基因多态性与各部位骨密度相关性不显著。提示甲状旁腺素基因BstBⅠ位点多态性尚不能作为预测福州地区绝经后妇女发生骨质疏松危险的遗传标志。究其原因，首先，除了遗传因素外，环境因素(饮食、生活习惯、锻炼)、年龄等其他因素对骨密度都会有很大影响^[37-39]；其次骨质疏松是一种复杂的多基因遗传疾病，目前发现参与调控骨密度的基因有几十种，虽然无法明确调控骨密度的主要基因是哪些，可能单个易感基因与骨质疏松的相关性并不是很强^[40-43]，对骨质疏松遗传发病机制的研究应重于基因与基因之间的相互作用及基因与环境的相互关系上。

综上，尽管基因多态性与骨密度的关系存在矛盾和争议，但骨密度的遗传受多基因控制是比较肯定的，当然也不能忽视种族及环境方面的差异^[44-48]。为了能够找到与骨质疏松具有较高相关性的基因，可以采用多个基因联合的办法来研究骨质疏松的遗传机制，因为多个易感基因的联合效应比单个基因效应具有更高的价值，目前大多数学者所推崇多基因联合研究。通过多基因联合研究探讨绝经后妇女多基因联合单倍型对骨密度的影响，进一步探索原发性骨质疏松的遗传机制，为临床筛选骨质疏松高危人群和治疗提供科学依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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绝经后妇女甲状旁腺素基因多态性与骨密度：福州地区的调查

The association between polymorphism of parathyroid hormone gene and bone mineral density in Fuzhou postmenopausal women

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