西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.53.011

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (53): 9164-9171.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.53.011

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西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

王志刚¹，丰贵文¹，李金锋¹，尚文俊¹，庞新路¹，崔芝利²，刘磊¹，谢红昌¹，丰永花¹，郭战³

郑州大学第一附属医院，¹肾移植科，³泌尿外科，河南省郑州市 450052；²郑州大学第三附属医院儿科，河南省郑州市 450052

修回日期:2013-09-03 出版日期:2013-12-31 发布日期:2013-12-31
通讯作者: 丰贵文，教授，主任医师，硕士生导师，郑州大学第一附属医院肾移植科，河南省郑州市450052 fengguiwen@hotmail.com
作者简介:王志刚★，男，1986年生，河南省开封市人，汉族，郑州大学在读硕士，主要从事肾脏移植与泌尿外科疾病的临床与基础研究。 zhigang2012@126.com
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(U1204820)*

Sirolimus alternative for calcineurin inhibitor in treatment of nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy

Wang Zhi-gang¹, Feng Gui-wen¹, Li Jin-feng¹, Shang Wen-jun¹, Pang Xin-lu¹, Cui Zhi-li², Liu Lei¹, Xie Hong-chang¹, Feng Yong-hua¹, Guo Zhan³

¹Department of Kidney Transplantation, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China; ²Department of Pediatrics, Third Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China; ³Department of Urinary Surgery, First Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Revised:2013-09-03 Online:2013-12-31 Published:2013-12-31
Contact: Feng Gui-wen, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Kidney Transplantation, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China fengguiwen@hotmail.com
About author:Wang Zhi-gang★, Studying for master’s degree, Department of Kidney Transplantation, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China zhigang2012@126.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. U1204820*

摘要/Abstract

摘要：

背景：西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植后钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病，转换对象的选择和时机至关重要。
目的：观察不同血肌酐水平下应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的临床效果。
方法：选择肾移植后确诊钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性和慢性移植肾肾病患者，根据转换前血肌酐≤220 μmol/L和血肌酐> 220 μmol/L，各分为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组；前两组将原有免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司，转换组共53例，钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组共28例，随访3年。动态观察各组在不同随访时间点的血肌酐水平及不良事件发生率，并在随访终点共行移植肾穿刺活检9例。
结果与结论：转换前血肌酐≤ 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组血肌酐值，在随访第24、36个月血肌酐较转换前明显降低(P < 0.05)，钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐呈缓慢爬行上升高于前两组(P < 0.05)。血肌酐> 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组血肌酐转换后显著下降(P < 0.05)；后两组转换后血肌酐呈爬行上升(P < 0.05)。转换后主要不良事件有轻度贫血(30.2%)、高脂血症(35.8%)、白细胞低下(22.6%)等。肾移植后血肌酐爬行升高转换西罗莫司方案疗效显著，转换前穿刺活检确诊钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病，并结合血肌酐水平综合判断是否行西罗莫司转换治疗，注意监测血脂水平；转换应在移植肾功能发生严重损害前进行，早期转换，患者将获益更大。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 器官移植, 肾移植, 西罗莫司, 转换治疗, 钙调磷酸酶抑制剂肾毒性, 慢性移植肾肾病, 穿刺活检, 边缘转换, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Sirolimus alternative for calcineurin inhibitor therapy is used for calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy after renal transplantation. Conversion object selection and timing are essential.
OBJECTIVE: To observe the clinical effects of sirolimus alternative calcineurin inhibitor in the treatment of renal transplant patients with calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy under different serum creatinine levels.
METHODS: Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy patients, who were diagnosed after renal transplantation, were enrolled. In accordance with serum creatinine ≤ 220 μmol/L and serum creatinine > 220 μmol/L before transition, they were divided into calcineurin inhibitor nephrotoxicity group, chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor maintenance group. In the former two groups, calcineurin inhibitor was converted into sirolimus (conversion group, n=53). Calcineurin inhibitor maintenance patients served as control group (n=28). Follow-up was done for 3 years. Serum creatinine levels and the incidence of adverse events were dynamically observed in each group at different follow-up time points. Nine cases underwent the transplanted kidney biopsy at the end of the follow-up.
RESULTS AND CONCLUSION: Before conversion, under serum creatinine ≤ 220 μmol/L, serum creatinine levels were significantly lower at 24 and 36 months after follow-up in the calcineurin inhibitor nephrotoxicity group and chronic allograft nephropathy group (P < 0.05). Serum creatinine levels were higher in the calcineurin inhibitor maintenance group than that in the chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor nephrotoxicity group (P < 0.05). Under serum creatinine > 220 μmol/L, serum creatinine levels were significantly reduced in the calcineurin inhibitor nephrotoxicity group after conversion (P < 0.05). Serum creatinine levels were increased in the chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor maintenance group after conversion (P < 0.05). After conversion, major adverse events included mild anemia (30.2%), hyperlipidemia (35.8%), and leukopenia (22.6%). After renal transplantation, a significant effect was detected in elevated serum creatinine crawling conversion sirolimus program. Pre-conversion biopsy diagnosed calcineurin inhibitor nephrotoxicity or chronic allograft nephropathy. In combination of serum creatinine levels, we comprehensively judged whether sirolimus conversion therapy was performed or not. Blood lipid levels were monitored. The conversion should be conducted before severe damage occurred in transplanted kidney, i.e., early conversion. The patients will benefit more.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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Key words: kidney transplantation, sirolimus, enzyme inhibitors, nephrosis

中图分类号:

R318

王志刚，丰贵文，李金锋，尚文俊，庞新路，崔芝利，刘磊，谢红昌，丰永花，郭战 . 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(53): 9164-9171.

Wang Zhi-gang, Feng Gui-wen, Li Jin-feng, Shang Wen-jun, Pang Xin-lu, Cui Zhi-li, Liu Lei, Xie Hong-chang, Feng Yong-hua, Guo Zhan . Sirolimus alternative for calcineurin inhibitor in treatment of nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(53): 9164-9171.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析 85例确诊为钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移植肾肾病，经过入组标准和排除标准筛选，共81例患者入组。

2.2 各组的基线资料对比 见表1。

患者血肌酐≤220 μmol/L：各组转换前血肌酐值差异无显著性意义(P > 0.05)；肾毒性患者和慢性移植肾肾病患者在随访第24，36个月血肌酐值较转换前明显降低(P < 0.05)；钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐缓慢爬行升高，高于西罗莫司转换组，差异有显著性意义(P < 0.05)。

患者血肌酐> 220 μmol/L：各组转换前血肌酐值差异无显著性意义(P > 0.05)；肾毒性组血肌酐由转换前至转换后显著下降；慢性移植肾肾病患者、钙调磷酸酶抑制剂维持组由转换前至转换后显著升高；3组在随访的6，12，24，36个月血肌酐值与转换前比较差异有显著性意义(P < 0.05)；慢性移植肾肾病、钙调磷酸酶抑制剂维持组各随访时间点比较，差异无显著性意义(P > 0.05)；见表3。

2.4 转换前后蛋白尿情况 血肌酐≤220 μmol/L患者：肾毒性组和慢性移植肾肾病组转换前尿常规白蛋白为“+”，1例，转换后转阴，新增尿白蛋白“++”，1例，在慢性移植肾肾病组，加用雷公藤苷后转阴^[9]。

血肌酐> 220 μmol/L患者：肾毒性组和慢性移植肾肾病组转换前尿常规白蛋白为“+”，2例，转换后均未转阴，新增尿白蛋白“+++”，3例，钙调磷酸酶抑制剂肾中毒组1例，慢性移植肾肾病组4例。

4组共6例(11.3%)，调整降压药为血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素受体拮抗剂加用雷公藤苷后2例转阴。

2.5 转换后高脂血症 转换西罗莫司后1年内高脂血症发生率为45.3%(24/53)，其中高胆固醇、三酰甘油血症和混合型高脂血症发生率分别为39.6%(21/53)、30.2%(16/53)、13.2%(7/53)。40例高密度脂蛋白胆固醇、48例低密度脂蛋白胆固醇升高达到或超过正常上线值，发生率分别为：75.5%、58.5%；西罗莫司浓度与胆固醇、三酰甘油的相关系数分别为0.391(P < 0.001)、0.336(P < 0.01)。

西罗莫司引起高脂血症变化具有一定规律性：转换西罗莫司后1个月除三酰甘油、载脂蛋白(载脂蛋白AⅠ/载脂蛋白B)外余血脂指标明显上升变化趋势相似，三四个月达到最高峰，五六个月开始回落，但仍高于转换前水平；转换后1个月、三四个月、五六个月3组血脂水平差异有显著性意义(P < 0.05)。三酰甘油呈缓慢上升趋势，转换后五六个月达到最高峰，转换1，3，6，12个月后各时间点与转换前差异有显著性意义(P < 0.05)。载脂蛋白AⅠ/载脂蛋白B转换后1个月高于余时间点(P < 0.05)，余时间点差异无显著性意义。

通过检测西罗莫司浓度基础上适当减少西罗莫司的剂量，同时按照“高脂血症健康教育”中提出的改善生活方式和饮食治疗要求进行日常生活管理；达到高脂血症治疗标准的使用他汀类和(或)贝特类降脂药物后血脂水平均降至正常或稍高于正常^[10]。转换24，36个月患者除高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ、载脂蛋白B水平较转换前升高外(P < 0.05)，余血脂水平与转换前差异无显著性意义(P > 0.05)，详见表4，5。

维持组1年内高脂血症发生率为14.3%(4/28)，明显低于西罗莫司转换组，差异有显著性意义(P < 0.05)。

2.6 其他不良事件发生情况 西罗莫司转换受者53例中发生急性排斥反应2例(3.8%)；维持受者28例发生急性排斥反应1例(3.6%)，均发生在转换后6个月内，为临床诊断，未经活检证实，经甲泼尼龙200 mg冲击后均逆转。转换治疗应用西罗莫司随访过程中肺部感染6例(11.3%)，给予敏感抗生素等应用后治愈。高尿酸血症14例(26.4%)，肝功能异常11例(20.7%)，白细胞减少12例(22.6%)，血小板减少9例(17.0%)，贫血16例(30.2%)。维持组随访过程中肺部感染6例(11.3%)，治愈。高尿酸血症6例(21.4%)，肝功能异常4例(14.3%)，白细胞减少3例(10.7%)，贫血7例(25.0%)，上述不良事件发生后给予相应治疗均治愈或好转，未达到排除标准。

2.7 转换西罗莫司人、肾存活率 纳入患者57例，随访3年中，均存活。慢性移植肾肾病组共有4例血肌酐呈进行性上升翻倍，其中2例返回透析治疗，2例移植肾摘除，退出研究。西罗莫司转换治疗3年人肾存活率分别为100%和93.0%。

2.8 随访终点穿刺活检 血肌酐≤220 μmol/L肾毒性组和钙调磷酸酶抑制剂维持组，血肌酐> 220 μmol/L肾毒性组，随访36个月末穿刺活检各2例，病理表现部分肾小管萎缩、空泡样变和间质轻度增生、纤维化、肾小球硬化，硬化率<30%；与转换前比较钙调磷酸酶抑制剂造成的移植肾毒性损伤未明显进展。见图1，2。

血肌酐≤220 μmol/L慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组，血肌酐> 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂维持组穿刺活检各1例，主要表现为部分肾小动脉管壁增厚透明样变性、管腔变窄、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，符合B、T淋巴细胞介导的慢性排除反应和Ⅲ级慢性移植肾肾病改变，肾小球硬化率>50%。与转换前比较移植肾病理分级增高，未逆转钙调磷酸酶抑制剂造成的移植肾毒性损伤。见图3-5。

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引言

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2003年1月至2010年12月在郑州大学第一附属医院肾移植科完成。

对象：选择同期郑州大学第一附属医院肾移植科收治的因慢性肾功能衰竭尿毒症期行肾移植治疗的患者81例，均为尸体肾移植。其中转换前血肌酐≤220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾毒性患者16例，慢性移植肾肾病12例，钙调磷酸酶抑制剂维持者15例；血肌酐> 220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾毒性患者14例，慢性移植肾肾病11例，钙调磷酸酶抑制剂维持者13例。

诊断标准：所有患者肾移植后(25±20)个月出现血肌酐爬行升高，转换西罗莫司治疗前1周行移植肾穿刺组织病理学活检，光镜下观察均符合钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的诊断标准。其中血肌酐≤ 220 μmol/L者，转换时间为首次血肌酐升高，规律复查8周，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐继续爬行升高；血肌酐> 220 μmol/L者，转换时间为首次血肌酐升高，规律复查大于8周后，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐呈爬行升高；同等血肌酐水平下钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组。

纳入标准：①钙调磷酸酶抑制剂肾毒性：97 Banff分类标准^[7]，近曲小管上皮细胞出现空泡变性，小动脉基层结节状或局灶或环状蛋白沉积和间质局灶纤维化，呈条纹状分布；临床表现为血清肌酐呈进行性上升，部分受者出现毛发增多、齿龈增生和血压升高，撤除钙调磷酸酶抑制剂后血清肌酐下降。②慢性移植肾肾病：依据肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩及小动脉内膜炎特征性表现进行综合评分；临床表现为血清肌酐缓慢、进行性升高，持续3个月以上，并排除其他原因引起的慢性移植肾功能减退^[8]。

排除标准：凡是西罗莫司转换治疗后，因病情需要而改变维持免疫抑制方案者，血胆固醇> 6 mmol/L或三酰甘油 > 2 mmol/L，24 h尿蛋白> 0.8 g，外周血白细胞< 4.0× 10⁹ L^-¹、血小板计数< 80×10⁹ L^-¹，血肌酐翻倍终点事件。

药品：

方法：

基础免疫治疗方案：肾移植后早期应用免疫抑制剂方案为环孢素+霉酚酸酯+泼尼松18例，他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松35例，环孢素和他克莫司的血谷浓度根据肾移植后不同时间分别维持在100-200 μg/L和4-10 μg/L，应用霉酚酸酯剂量为1.0-1.5 g/d，分为2次；转换后均采用西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松方案。

西罗莫司转换治疗方案：所有患者治疗方案都采用快速转换法，转换时间为肾移植后3个月至5年(25±24)个月。具体转换方法：口服环孢素A或他克莫司后4 h，口服西罗莫司，第1日给予单次首剂负荷剂量4 mg，第2日给予维持剂量2.0 mg/d，顿服。在服用第1剂西罗莫司后的5-7 d检测第1次西罗莫司谷浓度，两组西罗莫司转换治疗的血药浓度维持在(6±2) μg/L(微粒子酶免疫测定法，美国雅培公司)。同时应用霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。

钙调磷酸酶抑制剂维持组治疗方案：环孢素治疗9例，肾移植后不同时间维持谷浓度100-200 μg/L，他克莫司治疗19例，术后不同时间维持谷浓度3-8 μg/L，霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。

主要观察指标：动态观察不同血肌酐水平西罗莫司转换后3，6，12，24和36个月患者血肌酐变化、以及肺部感染、急性排斥反应、移植肾丢失等不良事件发生情况，血肌酐翻倍为终点事件，监测蛋白尿、血常规、血脂、肝功能等指标。定期监测西罗莫司血清谷浓度。上述研究方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准实施并在药物转换前患者自愿签署知情同意书。

统计学分析：所有数据应用SPSS 17.0统计软件进行分析，数据描述采用x(_)±s表示。正态分布资料采用两样本独立t 检验，多组数据比较采用单因素方差分析，计数资料采用卡方检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

影响肾移植患者和移植肾长期生存的很多因素都与免疫抑制剂应用有关，其中钙调磷酸酶抑制剂类药物的肾毒性以及其长期应用进展至慢性移植肾肾病仍是影响移植肾长期存活的重要因素^[11]。钙调磷酸酶抑制剂的长期使用导致移植肾小动脉管壁增厚透明样变性、管腔变窄、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，最终进展为慢性移植肾肾病^[12]，且是导致晚期移植肾功能丧失的主要原因之一，因此有学者提出，到了肾移植后晚期，钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性的不良反应已超过了其预防排斥反应的临床意义^[13]。对于因钙调磷酸酶抑制剂的慢性肾毒性导致的肾移植后患者慢性移植肾功能损害，目前在临床尚无有效的治疗方法。作者以前曾尝试在肾移植后大于2年受者大幅度降低环孢素或他克莫司的剂量而同时增加霉酚酸酯用量以治疗因钙调磷酸酶抑制剂肾毒性所引起的血肌酐缓慢升高，但发现部分患者因环孢素或他克莫司剂量过低而发生急性排斥反应或亚临床性排斥反应，或者因大剂量霉酚酸酯引起的骨髓抑制和胃肠道不良反应造成患者不能耐受。

目前在肾移植治疗策略中发现，西罗莫司无肾毒性免疫抑制作用强大并有可能消除钙调磷酸酶抑制剂毒性作用，而它抗增殖作用可以延迟移植肾间质和血管纤维化明显改善肾功能^[14]。然而在临床应用转换西罗莫司治疗至今尚未提出明确标准。

实验发现血肌酐≤220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移植肾肾病患者以及血肌酐> 220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾中毒患者，钙调磷酸酶抑制剂转换西罗莫司治疗，随时间推移出现肾功能改善，效果显著。而血肌酐> 220 μmol/L慢性移植肾肾病患者，转换西罗莫司治疗与钙调磷酸酶抑制剂维持治疗效果无明显差异，二者血肌酐随变化随时间推移呈爬行性上升，甚至最终导致移植肾失功。在转换时间上血肌酐≤220 μmol/L患者转换时间为首次血肌酐升高，规律复查8周调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐继续爬行升高即刻转换西罗莫司；肌酐> 220 μmol/L转换时间为首次血肌酐升高，规律复查大于8周，平均大于24周后，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐持续爬行升高而转换西罗莫司，说明钙调磷酸酶抑制剂肾毒性存在个体差异，部分患者血肌酐缓慢升高大于8周仍未进展至移植肾肾病，此时仍不失为转换西罗莫司治疗的时机。

以往有学者提出大多数转换治疗效果不佳的患者之前都已经存在肾功能损害，转换时的血肌酐值一般都超过221 μmol/L，为转换西罗莫司的禁忌证^[15]，但本组分析发现此时可能有一部分患者仍表现为钙调磷酸酶抑制剂肾中毒，但必须经移植肾穿刺活检确诊。作者在随访终点行部分移植肾穿刺活检证实西罗莫司并未导致慢性移植肾肾病进一步发展，而钙调磷酸酶抑制剂维持组和血肌酐> 220 μmol/L的慢性移植肾肾病组肾小管间质纤维化符合Ⅲ级慢性移植肾肾病改变，肾小球硬化率>50%，常合并B、T淋巴细胞介导的慢性排除反应，说明移植肾出现不可逆严重损伤最终进展为移植失功。故组织学损伤与转换治疗效果密切相关，组织学损伤轻者的患者预后较好。Diekmann等^[16]采用单变量分析表明转换治疗有效组慢性移植肾肾病评分较低(1.2比1.9，P < 0.01)，血管内膜增厚较少(1.2比1.7，P=0.048)。Weber等^[17]观察慢性移植肾肾病患者中存在特殊的血管损害，治疗效果要优于仅有问质纤维化和肾小管萎缩的患者。但是，如果存在体液性慢性排斥，如慢性移植肾肾病伴有肾组织内CD4阳性沉积者，这类患者转换治疗后效果相对较差。

本组52.2%的慢性移植肾肾病患者在转换为以西罗莫司为主的免疫抑制方案后肾功能明显好转，这明显高于Bumbea等^[18]报告44.4%，进一步证实了转换西罗莫司治疗前尤其是血肌酐> 220 μmol/L行移植肾穿刺活检确诊患者目前移植肾病理状态是钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病的重要性，不能完全依据血肌酐水平，血肌酐持续升高的时间来制定是否转换西罗莫司治疗，这样会使一部分“边缘转换”患者失去治疗机会。

对于行穿刺活检证实为慢性移植肾肾病且血肌酐 > 220 μmol/L患者为行转换西罗莫司治疗的禁忌证，此时钙调磷酸酶抑制剂已造成移植肾出现严重而不可逆的肾毒性损伤，转西罗莫司治疗利大于钙调磷酸酶抑制剂维持治疗的弊，转换后可能会出现严重的肺部感染、急性排斥反应、高脂血症、白细胞低下、血小板低下、贫血、肝功能异常、蛋白尿、高尿酸血症等并发症，甚至部分患者不能耐受西罗莫司不良反应而在次返回应用钙调磷酸酶抑制剂类药物，因此当血肌酐> 220 μmol/L且穿刺活检证实进展为慢性移植肾肾病患者转换西罗莫司治疗与钙调磷酸酶抑制剂维持治疗远期效果无差异，最终进展为移植肾失功。

本组分析虽然发现部分患者血肌酐> 220 μmol/L的“边缘患者”转换西罗莫司仍有效，但作者认为肾移植受者出现血肌酐爬行上升时，不提倡等到血肌酐超出220 μmol/L才考虑转换治疗。为了进行早期转换治疗，强调常规或者有计划的进行移植肾活检，从而明确已经出现移植肾损害以及那些患者能受益于西罗莫司治疗，即使肾功能正常的患者也应该定期常规进行穿刺活检^[19]。对于转换有效者血肌酐在转换后2年后并非呈进行性下降趋势，而是在转换后24个月时较前略有回升。作者认为，西罗莫司可能不能逆转已存在的移植肾的损伤，只能延缓或者减轻移植肾的进一步损伤。

Citterio等^[20]报道，43%-46%的患者在转换为西罗莫司后出现尿蛋白加重，将西罗莫司减量后，蛋白尿可部分减轻。尿蛋白出现可能与以下几个方面有关：①环孢素A对入球小动脉有收缩作用，出球小动脉有扩展作用，当西罗莫司转换治疗后，环孢素A的上述作用被消除，肾小球滤过增加，尿蛋白会增加。②尿蛋白长期在基底膜的沉积可能已经发生肾小球滤过屏障的病理改变，西罗莫司会使肾小球滤过增加，尿蛋白滤过增加，从而加重肾小球滤过屏障负荷，会使尿蛋白加重。③目前有研究证实西罗莫司会促使蛋白管型对肾小管上皮的凋亡作用^[21]，从而引起大量蛋白尿。

本组中西罗莫司转换后蛋白尿主要发生在血肌酐 > 220 μmol/L的慢性移植肾肾病组，且转换时间多为肾移植后4年以上，早期转换并未发现蛋白尿发生。这一变化似乎依赖与钙调磷酸酶抑制剂撤除，可反映潜在的移植肾损伤程度，因为移植肾损伤在移植后3个月比较轻，但移植后4年可能明显加重^[22]，且血肌酐> 220 μmol/L多为移植后24个月后，因此肾移植患者进行早期干预是转换治疗成功的一个重要因素。Diekmann等^[15]的研究则表明尿蛋白定量是转换治疗能否成功的唯一独立预测因子。当患者尿蛋白<0.8 g/24 h时，约90%的患者转换治疗有效^[23]。再次支持以下观点即应该在肾脏损伤还不是很严重的早期进行西罗莫司转换治疗^[24]。针对已经存在严重蛋白尿的患者是否转换西罗莫司治疗需慎重。治疗方面，因大部分患者伴高血压病，可在转换同时将降压药转换为血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素受体拮抗剂加用雷公藤苷，对减少转换后尿蛋白的发生可能有利。

转换西罗莫司后主要的不良反应为高脂血症，本组发现西罗莫司引起的高脂血症具有一定的规律，文献报道高胆固醇血症和高三酰甘油血症发生率分别为11%-34%和33%-75%^[25]。其可能机制有：抑制脂蛋白脂肪酶活性，阻止脂蛋白脂肪酶消化血脂，减少血脂的降解；抑制脂质氧化，影响三酰甘油的清除；抑制21-羟化酶(胆酸合成通路)，抑制胆酸合成和胆固醇排入肠道，使脂质代谢发生紊乱；降低载脂蛋白Bl00的降解代谢率，最终导致极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇上升^[26]。高脂血症成为肾移植患者非免疫因素引起慢性排斥和慢性移植物失功的重要原因。但目前尚未报道长期应用西罗莫司伴高脂血症是否会导致心脑血管意外，但同样应采取积极预防治疗措施。给予他汀类降脂药物应用效果显著(随访24，36个月患者血脂水平已降至正常或稍高于正常值)。他汀类药物通过对HMG-CoA还原酶抑制作用，使胆固醇合成减少，促进浓度依赖的低密度脂蛋白受体活性提高，加速低密度脂蛋白的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白生成^[27]。辛伐他汀能减少肾脏系膜区脂蛋白沉积，抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化，减少平滑肌细胞的增生和移行，具有非依赖于调脂作用的肾保护作用^[28]。

西罗莫司引起高脂血症呈明显的剂量依赖性和浓度相关性^[29]，随着西罗莫司剂量的降低或停用胆固醇和三酰甘油水平在一两个月内下降。国外报道5-15 μg/L是西罗莫司合适的浓度范围^[30]。国内学者认为浓度维持在4-8 μg/L^[31]、6-10 μg/L较合适^[32]，大多数不良反应发生在国外推荐的较高剂量即10-15 μg/L浓度，只要及时调整剂量，即可减少不良反应的发生。作者认为：肾移植后1-3个月为4-6 μg/L，第4-6个月为3-6 μg/L，>6个月为3-5 μg/L，在此浓度范围内，与吗替麦考酚酯、泼尼松联合用药，可以获得较好的免疫抑制作用以及较少的不良反应。

肾移植后血肌酐爬行升高转换西罗莫司方案，疗效显

著，转换西罗莫司治疗前行移植肾穿刺活检，确诊钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病，并结合血肌酐水平综合判断是否行西罗莫司转换治疗，“边缘转换患者”勿错过转换时机，注意监测血脂水平；转换应在移植肾功能发生严重损害前进行，早期转换，患者将获益更大。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

Sirolimus alternative for calcineurin inhibitor in treatment of nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy

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