Silent information regulator factor-1 regulates exercise-induced mitochondrial biogenesis in the skeletal muscle

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.33.022

Abstract

Abstract:

背景：沉默信息调节因子1是新近受到体育科学领域关注的能量代谢调节因子，在运动骨骼肌线粒体生成中与其他信号分子一起发挥作用。
目的：综述沉默信息调节因子1在运动诱导骨骼肌线粒体生物合成中的作用及机制。
方法：应用计算机检索PubMed和Highwire数据库2000年1月至2013年1月有关运动、沉默信息调节因子1、骨骼肌线粒体生物合成的文献，检索词为SIRT1，AMPK，PGC-1α，mitochondrial biogenesis，skeletal muscle, exercise，限定文章语言为English。对资料进行初审，选取沉默信息调节因子1与运动诱导骨骼肌线粒体生物合成有关的文献，排除重复研究。
结果与结论：共收集相关文献165篇，排除重复研究，纳入62篇。沉默信息调节因子1作为一种NAD+依赖的去乙酰化酶，在运动中被激活，通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子表达而诱导骨骼肌线粒体生物合成，其分子机制涉及一磷酸腺苷激活的蛋白激酶、低氧诱导因子2α等信号分子。但近年来的一些研究对沉默信息调节因子1在骨骼肌线粒体生物合成中的作用提出了质疑，认为其并非为运动诱导的骨骼肌线粒体生物合成所必需。沉默信息调节因子1在运动诱导的骨骼肌线粒体生物合成中发挥重要调控作用，但采用蛋白和活性等不同检测方法，在实验结果上可能会造成较大差异。

Key words: tissue construction, tissue construction review, silent information regulator factor-1, adenosine monophosphate-activated protein kinase, peroxisome proliferator-activated receptor coactivator, mitochondrial biogenesis, skeletal muscle, hypoxia-inducible factor 2α, exercise, molecular biology, provincial grants-supported paper

CLC Number:

R318

Zhang Guo-hua. Silent information regulator factor-1 regulates exercise-induced mitochondrial biogenesis in the skeletal muscle[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.33.022.

Figures/Tables 1

2.1 沉默信息调节因子1概述 2.1.1 沉默信息调节因子1分子结构与定位沉默信息调节因子1是与Sir2家族同源的哺乳动物去乙酰化酶(Sirtuin)蛋白质家族成员之一，该家族包括沉默信息调节因子1-7[1]，目前以沉默信息调节因子1的研究最为深入。人类沉默信息调节因子1编码基因位于染色体10q22.1，包含9个外显子和8个内含子，长约33 kb，5’及3’端各有一个分别为53 bp及1 793 bp的非翻译区。沉默信息调节因子1由500个氨基酸残基组成，翻译后的蛋白质相对分子质量约为60 000，不存在剪切变异体，具有NAD+依赖的脱乙酰基酶活性。在早期的研究中发现沉默信息调节因子1 存在于 Hela 细胞、成纤维细胞和男性精子细胞的细胞核中[2]，因此一直以来被认为是一种核蛋白。然而越来越多的证据表明，某些细胞的沉默信息调节因子1同样可以存在于细胞质中，例如小鼠胰腺β细胞中沉默信息调节因子1既存在于细胞核也存在于细胞质中[3]；新生大鼠心肌细胞中沉默信息调节因子1主要定位于细胞核中，而成年大鼠心肌细胞中沉默信息调节因子1同时定位于细胞核与细胞质，且以细胞质为主[4]。由此可以认为，沉默信息调节因子1在不同组织细胞和不同生长阶段的定位不同，并可能在核-浆之间穿梭变化。 2.1.2 沉默信息调节因子1的激活与抑制由于沉默信息调节因子1是NAD+依赖的去乙酰化酶，沉默信息调节因子1的去乙酰化作用需要NAD+作为辅助因子，所以NAD+含量的增加激活沉默信息调节因子1，NAD+的还原态NADH则抑制沉默信息调节因子1活性[5]。进一步研究表明，沉默信息调节因子1可能更敏感于NAD/+NADH比值的变化[6-7]。除NAD+、NADH外，一些NAD+的代谢物以及NAD+补救途径中的中间产物如烟碱，烟酸等均能调节沉默信息调节因子1活性。哺乳动物烟碱磷酸核糖转移酶和烟碱/烟酸单核苷酸腺嘌呤转移酶催化由烟碱合成NAD+的反应，已经发现烟碱磷酸核糖转移酶作为哺乳动物NAD+生物合成途径的限速酶对沉默信息调节因子1活性起重要的调节作用[8-9]。烟酰胺等则通过减少NAD+的生成而抑制沉默信息调节因子1活性[10-13]。烟酰胺是由沉默信息调节因子1去乙酰化作用的直接产物，体内和体外实验均证实烟酰胺具有较强的抑制沉默信息调节因子1活性[10]。烟酰胺的抑制作用主要是由于它与ADP核糖乙酰基酶缩合，通过ADP核糖与乙酰基赖氨酸介导的可逆反应遏制NAD+重新形成。因此，烟酰胺是去乙酰化作用的非竞争性抑制剂[11]。splitomicin是一种可有效阻止Sir2沉默功能的化合物，并且只对Sir2起作用，同时它还具有促进人细胞对DNA损伤区光修复的作用，其潜在作用为激活沉默的肿瘤抑制基因来对抗肿瘤生长[12]。 2.2 运动对骨骼肌沉默信息调节因子1的影响大量研究表明，电击、抗阻收缩、急性和耐力运动均能增加机体沉默信息调节因子1的水平[14-15]。Ferrara等[16]研究发现大鼠经过8周耐力运动后，心肌、脂肪组织的沉默信息调节因子1活性显著性增加。Suwa等[17]发现，一次急性运动后2 h，大鼠比目鱼肌、跖肌沉默信息调节因子1表达增加，而14 d耐力运动后，无论是低强度组(20 m/min，18.5%坡度，90 min/d)还是高强度组(30 m/min，18.5%坡度，60 min/d)大鼠比目鱼肌的沉默信息调节因子1均较运动前增加。Little等[18]研究发现，7名男性完成2周高强度间歇性训练后，骨骼肌沉默信息调节因子1含量增加56%。沉默信息调节因子1在运动中的激活是否与运动强度、肌纤维类型有关尚有争议。Suwa 等[17]研究发现，大鼠急性耐力运动(电动跑步机，20 m/min，18.5%，45 min)后比目鱼肌沉默信息调节因子1 的表达增加；2周低强度(20 m/min，18.5%，90 min/d)和高强度(30 m/min，18.5%，60 min/d)训练都可以提高大鼠比目鱼肌沉默信息调节因子1的表达，但只有高强度训练可以提高跖肌沉默信息调节因子1的表达。 Hokari 等[19]研究了耐力训练和姿势性收缩对大鼠骨骼肌沉默信息调节因子3及烟碱磷酸核糖转移酶表达的影响，他们发现，急性耐力运动(电动跑步机，20 m/min，60 min/d，4周)分别增加比目鱼肌和跖肌 SIRT3 蛋白 49%和 41%的表达，4 周自愿转轮运动增加跖肌及三头肌沉默信息调节因子3表达的 66%和 95%，但上述运动方式对烟碱磷酸核糖转移酶表达都没有影响。Davis等[20]研究了7 d耐力运动对小鼠骨骼肌线粒体生物合成与沉默信息调节因子1活性的关系，结果显示训练后小鼠脑和骨骼肌组织中过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子1α和沉默信息调节因子1表达显著升高，且与线粒体生物合成正相关。Gurd等[21]研究了 6周高强度间歇训练对人股外侧肌沉默信息调节因子1活性的影响，训练后 4 d得到了与Davis等相似的结果。Little等[22]也通过低量、更高强度的高强度间歇性训练实现了用传统耐力训练诱导的骨骼肌代谢适应性变化，结果与Gurd实验室研究一致。但Little等[18]提出了不同观点。他们研究了降低高强度间歇性训练的训练强度对沉默信息调节因子1及线粒体生物合成的影响，传统高强度间歇性训练多采用“全力跑”方式，这种高强度方式可能存在不安全性，他们让7名男性以较低强度完成2周高强度间歇性训练，发现运动增加柠檬酸合成酶和细胞色素C氧化酶的活性和蛋白含量，同时增加线粒体转录因子和总沉默信息调节因子1含量，表明较低强度的高强度间歇性训练亦能激活沉默信息调节因子1。 2.3 沉默信息调节因子1调节运动骨骼肌线粒体生物合成及分子机制线粒体生物合成增加是骨骼肌运动适应的重要标志。研究表明，沉默信息调节因子1对线粒体生物合成的调节涉及多种细胞信号分子，包括过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子、一磷酸腺苷激活的蛋白激酶、烟碱磷酸核糖转移酶和低氧诱导因子2α等。首先，线粒体生物合成与过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子高度相关[23-24]。过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子是一种转录共激活因子，由于其结构具有的特殊功能区域，参与基因转录过程中的染色体修饰、DNA 解链、招募 RNA 聚合酶Ⅱ的酶促反应，对细胞能量代谢、线粒体氧化磷酸化、产热调控以及糖脂代谢等重要生理活动中发挥着巨大作用。过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子主要存在于高能量需求且富含线粒体的组织，如心脏、骨骼肌、褐色脂肪组织、脑、肝、肾等[25-27]。在静息细胞中，绝大部分过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子与具有组蛋白脱乙酰基转移酶活性的抑制蛋白p160结合以非活性状态存在于胞质中，少部分处于胞核中。过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子与抑制蛋白p160解离后向核内转移，辅助活化核内转录因子和受体，调控线粒体蛋白表达[28]。研究表明，沉默信息调节因子1是过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子诱导线粒体脂肪酸氧化基因表达的功能调节蛋白。在运动或能量耗竭状态下，上调的过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子诱导线粒体生物合成，增加肌纤维脂肪酸的有氧氧化[29]。Davis 等[30]研究发现，给小鼠喂食7 d的槲皮素(25 mg/kg)能提高比目鱼肌沉默信息调节因子1、过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子以及线粒体的生物合成；与对照组相比，试验组小鼠最大耐力和自主转轮运动能力得到了提高。Nieman等[31]给未经训练的成年男性补充槲皮素(1 000 mg/d)，2 周后受试者12 min跑成绩较补充前显著提高，其机制可能是槲皮素上调沉默信息调节因子1表达，从而增加过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子转录活性。实验证实了过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子是沉默信息调节因子1的下游调节物[32-33]。在过氧化氢处理的过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子过表达的小鼠成纤维细胞中，可诱导过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子和沉默信息调节因子1在细胞核共集聚，并且细胞在过氧化氢处理后存活率升高与过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子呈剂量依赖性。烟酰胺可降低野生型细胞对氧化应激的抵抗力，在过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子过表达的细胞中该作用消失，说明过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子在该体系中位于沉默信息调节因子1的下游区[34]。其次，前文已述及，沉默信息调节因子1通过去乙酰化作用而被激活，此过程依赖于辅助因子NAD+，而烟碱磷酸核糖转移酶催化由烟碱合成NAD+的反应，所以烟碱磷酸核糖转移酶与沉默信息调节因子1的激活高度相关。运动是否能增加骨骼肌烟碱磷酸核糖转移酶呢？Costford等[35]研究发现，和久坐者、肥胖者和非肥胖二型糖尿患者相比，运动员安静时骨骼肌烟碱磷酸核糖转移酶要高2倍；久坐非肥胖者经3周运动后，烟碱磷酸核糖转移酶蛋白含量升高127%，表明运动能诱导人骨骼肌烟碱磷酸核糖转移酶蛋白增加。Costford的课题小组还进一步讨论了一磷酸腺苷激活的蛋白激酶与烟碱磷酸核糖转移酶的关系，发现一磷酸腺苷激活的蛋白激酶经5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸激活后使烟碱磷酸核糖转移酶 mRNA升高3.4倍，同时烟碱磷酸核糖转移酶蛋白和线粒体含量也有显著增加证实了一磷酸腺苷激活的蛋白激酶可通过上调烟碱磷酸核糖转移酶而诱导沉默信息调节因子1生成。然而，烟碱磷酸核糖转移酶在调节SIRT家族中的作用也有争议。Hokari等[36]采用大鼠4周跑台训练(20 m/min, 60 min/d, 7 d/周)，结果比目鱼肌和跖肌沉默信息调节因子3蛋白表达分别增加49%和 41%，而烟碱磷酸核糖转移酶蛋白表达无变化。这里需要说明的是，他采用的指标是沉默信息调节因子3而非沉默信息调节因子1。第三，沉默信息调节因子1对过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子的调控涉及一磷酸腺苷激活的蛋白激酶[7, 37]。Fulco等[38]认为大鼠骨骼肌一磷酸腺苷激活的蛋白激酶可以上调沉默信息调节因子1的活性，从而调控其下游与能量代谢相关基因的表达，如过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子、FOXO1和FOXO3α等，其机制可能是一磷酸腺苷激活的蛋白激酶通过上调烟酰胺磷酸核糖转移酶的表达从而增加胞内的NAD+水平，使沉默信息调节因子1活化，最终促进了能量代谢相关基因表达和相关转录因子和辅因子活化。Canto 等[39]也证实一磷酸腺苷激活的蛋白激酶不仅能磷酸化过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子，也能通过沉默信息调节因子1使过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子去乙酰化，从而提高过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子的活性。最后，低氧诱导因子 2α是调节过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子与线粒体生物合成的另一信号分子，近年发现沉默信息调节因子1对线粒体生物合成的调控涉及低氧诱导因子2α。Rasbach等[40]采用qPCR技术研究培养的骨骼肌细胞中受过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子调节的转录因子。低氧诱导因子2α是过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子主要的作用靶，并受运动和肾上腺素的正调节，低氧诱导因子2α的转录调节完全依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子/ERRα复合体，并由沉默信息调节因子1介导，对低氧诱导因子2α靶基因转录谱的研究意外发现了其在调节肌纤维类型中的作用，尤其是促进慢肌中基因表达。过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子介导的慢氧化型肌纤维代谢适应依赖低氧诱导因子2α，而低氧诱导因子2α基因敲除小鼠增加具有快肌纤维特征的基因和蛋白表达，表明低氧诱导因子2α作为过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子的下游靶点，并以沉默信息调节因子1依赖性方式调节肌纤维类型和运动适应。以上机制还涉及机体多种生理指标的变化：能量应激：研究表明，能量应激与一磷酸腺苷激活的蛋白激酶有关。Stford等[41]发现，运动诱导骨骼肌烟碱磷酸核糖转移酶表达的上调依赖于一磷酸腺苷激活的蛋白激酶活性，烟碱磷酸核糖转移酶表达增加间接促进了沉默信息调节因子1活化。沉默信息调节因子1的激活物黎白芦醇上调细胞内NAD+/NADH比率依赖于一磷酸腺苷激活的蛋白激酶，一磷酸腺苷激活的蛋白激酶α1或α2亚基突变阻止白藜芦醇这一活性[41-43]。不过，沉默信息调节因子1也可能调控一磷酸腺苷激活的蛋白激酶活性。白藜芦醇通过激活沉默信息调节因子1能增加一磷酸腺苷激活的蛋白激酶磷酸化水平[44]。丝氨酸-苏氨酸激酶是激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶的关键物质，在HEK2931细胞中，沉默信息调节因子1过表达会使丝氨酸-苏氨酸激酶的赖氨酸残基去乙酰化，伴随着丝氨酸-苏氨酸激酶活性升高、胞质/胞核比例增加，并且丝氨酸-苏氨酸激酶的启动子STRAD也发生改变[45]；而抑制HEK2931细胞沉默信息调节因子1的活性后，会发生相反的改变。禁食48 h后SD大鼠沉默信息调节因子1、丝氨酸-苏氨酸激酶与一磷酸腺苷激活的蛋白激酶活性显著增加。沉默信息调节因子1具有调节丝氨酸-苏氨酸激酶的去乙酰化、细胞内定位、与STRAD的结合、酶的活性以及激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶的能力[46]。综合来看，沉默信息调节因子1与一磷酸腺苷激活的蛋白激酶之间可能存在着双向反馈调节。体温升高：在耐力运动中，有大约75%的能量通过氧化分解和ATP水解而以热量的形式被释放，从而导致体温升高。例如，运动时肌肉温度可能升高到40 ℃。尽管体温过度升高有害，但适度升高却是有益的，如可以增加2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性。但体温适度升高对线粒体生成的影响还不清楚。一磷酸腺苷激活的蛋白激酶及沉默信息调节因子1是调节线粒体生成的关键分子，在C2C12肌管中，发现在40 ℃环境下孕育1 h，能激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶和沉默信息调节因子1表达，同时，多种线粒体生成调节基因如过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子及转录因子表达增加，研究表明适度体温升高诱导线粒体生成与一磷酸腺苷激活的蛋白激酶-沉默信息调节因子1/过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子信号通路有关[27]。缺氧：低氧诱导因子是转录因子Per-ARNT-Sim-bHLH家族成员，在缺氧条件下发挥调节作用。低氧诱导因子亚型低氧诱导因子1α 和低氧诱导因子2α在常氧条件下经脯氨酰羟化酶1，2和 3作用在结构上发生羟基化，低氧诱导因子羟基化后能允许E3连接酶 VHL与之结合，导致低氧诱导因子在常氧条件下快速泛素化及蛋白酶体减少[47]。低氧下，脯氨酰羟化酶失活，低氧诱导因子1α稳定和聚积，与CBP/p300结合后，与低氧诱导因子1β/ARNT形成二聚体，驱动低氧反应基因转录。尽管低氧诱导因子1α在低氧诱导因子家族中最有代表性，是糖原生成和血管生成基因的潜在调节物[48]，但低氧诱导因子2α在多种基因表达中发挥着更大作用，最近研究表明肝脏红细胞生成素和超氧化物歧化酶2是低氧诱导因子2α的特异性靶点[49]。另外，低氧诱导因子1α和低氧诱导因子2α在调节巨噬细胞一氧化氮合酶中作用相拮抗，表明二者存在不完全相同的作用。低氧诱导因子1α和低氧诱导因子2α在运动骨骼肌中的作用还不清楚，最近有研究表明，剧烈运动能增加低氧诱导因子2α表达[50-51]。 2.4 沉默信息调节因子1调节线粒体生物合成作用的质疑近年来，沉默信息调节因子1在线粒体生物合成中的调控作用受到了质疑[52-55]。为弄清骨骼肌线粒体生成是否经沉默信息调节因子1而调节，Philp等[56]采用骨骼肌沉默信息调节因子1敲除(MKO)小鼠模型。结果和野生型鼠相比，MKO晓鼠20 d运动后骨骼肌耐力、电子转移链活性及耐力运动诱导的线粒体生物合成没有损害；同时，一次急性运动后过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子的表达、核定位、乙酰化作用在2组中也没有差异，表明沉默信息调节因子1并非为骨骼肌线粒体生物合成所必需。 Chabi等[57]采用骨骼肌慢性刺激(7 d的跑台运动或电击)和骨骼肌废用(去神经支配21 d)模型，研究沉默信息调节因子1、线粒体蛋白及过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子含量之间是否高度相关。结果，跑台运动后，比目鱼肌和趾肌线粒体蛋白细胞色素C增加70%-90%，而沉默信息调节因子1活性并无改变；在失用性肌肉中，线粒体含量减少30%-50%，而沉默信息调节因子1活性增加75%-80%，表明该研究不支持沉默信息调节因子1与过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子的关联性。而在神经细胞中，沉默信息调节因子1表达增加导致线粒体基因表达下降，氧消耗减少[54]，更提示沉默信息调节因子1对脑线粒体可能有负调节作用。 Gurd等[58]认为，沉默信息调节因子1蛋白与运动诱导的骨骼肌线粒体生物合成无关，但沉默信息调节因子1活性则与之有关。他们测定了急性运动后骨骼肌胞核内沉默信息调节因子1蛋白含量与活性，亦测定了慢性收缩和使用5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸的啮齿动物及运动人体的上述参数。沉默信息调节因子1蛋白含量与诱导的线粒体密度、柠檬酸合酶活性、细胞色素氧化酶Ⅳ呈负相关，而沉默信息调节因子1活性则与上述参数呈正相关；急性运动不诱导沉默信息调节因子1蛋白含量的增加，但诱导其活性的时间依赖性增加，且后者与过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子mRNA表达呈正相关。慢性收缩和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸均增加骨骼肌线粒体生物合成及肌肉中的过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子含量，但不增加核内过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子含量。伴随地，肌肉和核内沉默信息调节因子1蛋白含量减少，而核内沉默信息调节因子1活性增加。在人类，运动诱导的骨骼肌线粒体生物合成增加，并不改变骨骼肌和核内沉默信息调节因子1蛋白含量，但其活性却增加。因此，核沉默信息调节因子1活性，而不是肌肉和核沉默信息调节因子1蛋白含量，与运动诱导的线粒体生物合成相关，且可能经激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶来调节。也有研究提出，是SIRT3而不是沉默信息调节因子1在介导一磷酸腺苷激活的蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子信号通路中发挥作用。 Vinodkumar等[7]通过沉默信息调节因子1和3敲除鼠模型，发现NAD+是通过激活SIRT3而非沉默信息调节因子1去乙酰化而激活丝氨酸-苏氨酸激酶，增加一磷酸腺苷激活的蛋白激酶活性。Sack[59]的研究也有相似发现。"

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