Three kinds of double-J ureteral stents: a comparison of biocompatibility

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.16.027

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Ureteral stents used in clinical treatment are mostly made of silicone or polyurethane polymer materials, but these materials cannot be degraded and absorbed in the human body. Therefore, to develop a new type of double-J biodegradable ureteral stent has become a research focus.
OBJECTIVE: To summarize the clinical application and development of different kinds of double-J ureteral stents.
METHODS: Related literatures were retrieved from Wanfang, CNKI and PubMed databases using the keywords of “double-J ureteral, stent, clinical” in Chinese and English, respectively. The retrieval time ranged from 2010 to 2015.
RESULTS AND CONCLUSION: Traditional double-J Ureteral stents can be divided into polymer stents and metal stents, both of which have poor biocompatibility and easily cause various complications. With the in-depth studies of ureteral stents, biodegradable ureteral stents have been developed, which have good mechanical properties, biological inertness and in vivo degradation that can ensure drainage of urine after implantation in the human body without affecting the dynamics of the upper urinary tract; have good histocompatibility, little reactions between tissues, and can disappear after absorption; can avoid the impact on the anti-reflux function at the junction between the ureter and urinary bladder; and can be degraded and excreted via the urine after completion of drainage and support to avoid the secondary use of cystoscopy, and also to avoid urinary tract infections, renal dysfunction and other complications.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

Key words: Biocompatible Materials, Ureter

CLC Number:

R318

Yu Yin-hua. Three kinds of double-J ureteral stents: a comparison of biocompatibility[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(16): 2603-2607.

Figures/Tables 1

2.1 双J输尿管支架管的生物相容性反应双J输尿管支架材料进入患者体内后，必然会引起机体对异物的排斥反应，排斥反应的过程根据患者自身机体性质的不同而有不同反应，反应程度由材料对患者机体的刺激程度相关，同时，患者的年龄和体质也是决定反应程度的相关因素[9-12]。膀胱刺激症：由支架引起的膀胱刺激症可能与支架位置、支架留置在膀胱内段的长度、支架是否结垢及膀胱黏膜对支架的相容性反应有关，当出现明显症状时，建议使用解痉剂进行治疗，解痉剂无效时可以考虑使用内视镜调整支架位置或取出双J管[13-16]。感染：支架放置位置不准确及导致尿液引流不畅是引起感染的主要因素，国内有学者对60例出院后留置输尿管支架患者进行随访，结果发现60例患者中有90%以上的患者出现了泌尿系统感染症状，其中有27例出现排尿困难，35例出现尿频和尿急，9例出现肉眼可见血尿，4例出现尿道感染，甚至有部分患者出现了2种以上的泌尿系统感染症状[17]。分析认为导致上述结果的主要原因是内置支架表面被生物膜细菌污染，寄生于支架生物膜内的细菌具有高度耐药性，在患者机体内能够缓慢释放，从而引起患者全身感染，或者长期治疗没有明显效果。为了防止感染的发生，临床治疗过程中多采用适时更换内置支架的方法，减少内置支架置入体内时间，同时也可拔除支架，对患者尿液进行细菌培养和药敏试验，给予适当的抗生素治疗[18]。输尿管的病理性变化：内镜下血尿和无菌性脓尿说明患者尿路上皮发生擦伤，输尿管内支架引起的输尿管病理性变化主要与内置支架的种类有关，不同种类的内置支架能够引起患者输尿管壁上皮下层纤维化，出现炎症、平滑肌增生和溃疡。随着内置支架生物相容性的不断提高，输尿管病理变化主要以上皮黏液腺增生为主[19]。支架管断裂：内置支架管断裂取决于支架的质量和支架的使用时间，研究显示一般支架留置1年以上，支架会被人体尿液中部分溶解物溶解，导致支架管断裂。在临床中，还常出现支架管折断和尿路结石，上述现象均与内置支架管的材质和使用时间有关。有研究显示，硅胶导管能够减少机体的排斥反应，放置时间较长，但因为硅胶表面光滑，容易发生移位和脱落[20-21]。 2.2 三种类型双J输尿管支架理想的输尿管支架应有以下特点：良好的生物相容性，抗感染，抗衣壳形成，具有抗返流作用，放置后稳定，引流充分，患者耐受性好，不易移位，价格便宜等。但目前还没有一种材料具备所有这些特点。传统双J输尿管支架管有人工多聚物支架和金属支架。 2.2.1 人工多聚物输尿管支架目前，人工多聚物材料支架的应用最广泛，主要为聚乙烯输尿管支架、硅橡胶输尿管支架与聚氨酯输尿管支架。其中聚乙烯输尿管支架是最早应用的人工合成材料，该材料的吸水性极低，化学稳定性良好，具有较高的硬度，在输尿管插管时较易于通过狭窄段；材料的缺点在于长期置入后支架变脆而易碎裂、易折断，容易导致结石形成等并发症；硅橡胶具有与人体相容性好、置入体内无毒副反应、易于成型加工等特点，已被广泛应用于医学各学科中。将几种常用生物材料(包括硅橡胶、聚氨酯、化学修饰后的聚氨酯及水凝胶涂层的 C-Flex 等)制成的输尿管支架进行了比较，发现硅橡胶和水凝胶涂层支架引起的尿路上皮损伤最轻，但硅橡胶支架引起的尿盐沉积却较其他材料重，若要长期置入需定期更换[22-23]。而且，作为输尿管支架，因其过于柔软，支架支撑能力差，不易通过狭窄或迂曲的输尿管段。聚氨酯是一类常用的高分子多聚物，含有氨基甲酸酯基团，亦属缩聚物。聚氨基甲酸乙酯的力学性能界于硅橡胶和聚乙烯之间，较硅橡胶硬而柔韧性优于聚乙烯，在较大的温度范围内仍能保持良好的弹性，内部的微相分离结构赋予材料良好的血液相容性和组织相容性。聚氨基甲酸乙酯可分为聚醚型和聚酯型两大类，由于聚醚型对水和生物降解敏感，而聚酯型在体内具有相对的稳定性，所以，聚酯型聚氨基甲酸乙酯的应用更为广泛[24-25]。另外，聚醚型具有不利于细菌生长的特性。聚氨酯支架虽然克服了硅橡胶支架和聚乙烯支架的不足，但易导致尿路上皮壁溃疡的形成[26]。 2.2.2 金属输尿管支架近年来，金属材料支架应用也比较广泛。金属支架常用于治疗胆道、胃肠道和血管疾病、尿道狭窄和前列腺增生，直到1992年才被用来治疗输尿管狭窄[27-28]。目前的输尿管支架金属材料多为不锈钢、超耐热合金钛或镍钛合金等，这些支架置入后易被普通尿路上皮覆盖，可防止衣壳形成，其优点还包括创伤小、恢复快、耐受性良好和再狭窄率较低等，尤其适合治疗复杂的、常规方法治疗无效的良性输尿管狭窄及恶性输尿管狭窄。在支架应用早期，镍钛记忆合金榆尿管支架多数用来治疗恶性肿瘤压迫造成的输尿管狭窄，近期疗效较理想；但随着恶性肿瘤的不断生长，压迫输尿管的长度和强度都会不断增加，所以其远期疗效并不理引[29-31]。近年来，采用镍钛记忆合金网状支架治疗输尿管良性狭窄逐渐增多。但金属输尿管支架具有价格较贵、置入后不易取出、易移位、纤维肉芽组织或肿瘤组织向内生长、上皮增生、尿道或输尿管远端狭窄、严重纤维化和继发阻塞等缺点[32-33]。记忆合金支架生物相容性较好，置入2个月后尿路移行上皮逐渐覆盖支架，使黏膜恢复连续性。虽然记忆合金支架可永久留置在输尿管腔内，避免了双J管的反复更换，具有创伤小、能够促进患者恢复、耐受性好等优点，但由于目前临床多采用金属材料支架治疗恶性肿瘤压迫造成的输尿管狭窄，而肿瘤会不断增长，所以金属材料支架远期效果不理想，且金属输尿管支架价格贵，一般置入后需要采用外科手段取出，导致应用越来越少[34-35]。 2.2.3 可降解输尿管支架管随着对输尿管支架研究的不断深入，国内有学者提出将可生物降解材料应用于输尿管支架制造中。可生物降解材料是由人工合成的有机化合物，该材料能够很好地被人体吸收，通过人体新陈代谢排出体内。由于可生物降解材料具有良好力学性能和生物惰性及人体可降解性，在医学领域受到广泛运用[36-38]。可生物降解材料是一种人工合成的有机化合物，在体内具有可吸收性，经水解等反应降解为代谢产物而排出体外。可生物降解高分子材料在医学各个领域发挥着越来越重要的作用，其优势在于具有优良的力学性能、生物惰性和体内降解性。可降解输尿管支架管可确保尿液引流，但并不影响上尿路动力学；支架管的组织相容性好，组织间反应小，吸收后消失；局部输尿管支架避免了对输尿管膀胱连接处抗返流功能的影响；比双J管具有相同或更好的引流性能；在完成其内引流和支撑作用后可自行降解并随尿液排出体外，避免了2次使用膀胱镜取出支架管的问题，同时也可避免了泌尿系感染、肾功能损害等并发症。有研究报道了可降解输尿管支架的生物相容性，发现在支架置入初期局部可见急性炎症反应，然而单纯手术暴露的输尿管组织学检查中亦发现了类似改变。随着材料降解并排出体外，输尿管局部炎症消退，后期支架周围输尿管病理改变轻微，与单纯手术暴露的输尿管组织学检查相似。总之，可降解材料支架能够有效保持输尿管引流通畅，大部分患者耐受良好，并发症发生率低，安全性良好[39]。已内酯和环氧乙烷作为可生物降解材料具有高强度的生物降解性及可加工性，在国内使用广泛。对环氧乙烷共聚物进行体外实验，发现在材料降解的前6周，其质量损失速度滞后于材料相对分子质量的下降，环氧乙烷共聚物降解进入无规则水解阶段[40-41]。环氧乙烷共聚物的降解时间较长，材料的细胞毒性为2级，在输尿管支架内置初期会出现炎性反应，但随之炎性反应会逐渐减轻，故在临床中环氧乙烷共聚物能够作为长期内置材料使用；聚丙交酯和聚乙交酯作为经典的生物高分子材料，其共聚物能有效提高降解速度，并且改变乙交酯和丙交酯的组成比后，能够有效调节共聚物的降解速度。中国科学院研究所利用高分子单体共聚方式研究出丙交酯和乙交酯共聚物支架[15]，研究发现，该支架在患者体内六七周的时间内降解，通过尿液排出体外，该材料的体内外降解速度几乎一致；而将该材料进行肌肉埋植实验，结果显示周围肌肉没有出现脓肿和肌肉组织坏死，且均为非细菌所致的炎症反应。将该材料输尿管置入人体后具有良好的组织相容性，发生的炎症反应均可自行恢复，对尿液的引流效果良好，不会造成尿路梗阻，不会对人体肾脏排泄和分泌功能造成影响；中科院对制备的已内酯丙交酯乙交酯三元共聚物输尿管进行研究[42]，结果显示，肌肉埋植实验中局部组织的炎症反应为非细菌性的，支架在12周的时间内完全降解，具有良好的生物相容性，无输尿管碎片残留。将输尿管制成漏斗型，运用于输尿管连接部狭窄和上端输尿管狭窄术后引流能够起到固定作用，防止输尿管移位；聚乳酸进入人体后能够有效降解为二氧化碳和水，降解过程中的中间产物也能够有效降解为乳酸，成为糖代谢的产物。通过对聚乳酸的安全性评估，证明聚乳酸安全、可靠，具有良好的生物相容性。由于目前输尿管损伤患者体内输尿管的放置时间一般少于6周，要求输尿管支架在保留一定强度的情况下降解时间不宜过长。国内有学者选择非结晶性的消旋聚乳酸材料进行实验[43]，结果显示，非结晶性消旋聚乳酸材料支架管在降解的过程中能够逐渐变成空泡状结构，6周的时间内柔韧性会逐渐降低，直至8周，支架管形态会完全消失，逐渐降解为团状物。研究表明，非结晶性消旋聚乳酸符合输尿管组织修复的真实需要，在临床运用中能够成为理想的输尿管支架高分子材料。 2.2.4 输尿管支架的选择在经输尿镜或经皮肾镜手术时，根据术中实际损伤程度选择不同类型导管及决定导管留置时间对预防术后输尿管狭窄是非常重要的。国内外已有学者注意到选择合适材料的支架导管对预防并发症的重要性。留置导管材料及置管时间的不同引发的并发症明显不同，有的输尿管支架留置一段时间患者即出现明显的尿路刺激征及血尿，甚至形成导管周结石；有的输尿管支架导管留置较长时间也无尿路刺激征。在上尿路腔内泌尿外科术后留置输尿管支架已成为常规，人工多聚物材料支架在临床应用最广泛，适用于治疗大多数泌尿疾病。应用输尿管支架可以解除内外源性输尿管梗阻，维持或扩张输尿管内径。PCNL或输尿管镜钬激光碎石治疗后于患侧留置输尿管支架，可减少石街形成及肾脓肿等并发症的发生。另外在泌尿系微创手术后，内支架可减少因输尿管黏膜水肿而造成暂时性梗阻引起的疼痛或返流性感染，促进输尿管黏膜或组织的愈合。在肾盂输尿管开放手术或损伤后，留置内支架可引流尿液，防止尿液外渗，降低伤口漏尿和感染的发生率，后期上尿路狭窄的并发症也可能因此而减少，并且缩短住院时间。对于尿瘘者，应用内支架可促进输尿管愈合。输尿管支架也可用于治疗妊娠导致的肾积水和腹膜后纤维化等疾病。与其他支架相比，金属支架具有创伤小、恢复快、耐受性良好、再狭窄率较低的特点，尤其适合治疗复杂的、常规方法治疗有困难的良性输尿管狭窄或恶性肿瘤压迫引起的输尿管梗阻。金属支架近期效果良好，但随着时间的推移，再发狭窄、感染、结痂、支架移位、血尿等并发症的出现也越来越多，特别是纤维增生性狭窄严重制约了金属支架的临床应用。可降解输尿管支架管避免了置入后再次取出支架的痛苦，是治疗泌尿疾病的一个新方法，对于输尿管-肾孟吻合、输尿管端端吻合和长段输尿管狭窄、缺损等疾病都有积极的治疗意义。"

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