Innovation and development of gel dressings in bone exposed wound repair

Abstract

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doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.10.023

Abstract:

BACKGROUND: Bone exposed wounds are frequently required to deal with in orthopaedic surgeries, involving the treatment of open fractures, bone tumors, osteomyelitis, and many other diseases, in which the defect of soft tissue caused by open fractures is the most difficult to deal with. Conventional debridement or negative pressure closed drainage technology is difficult to make bone exposed wounds heal, and the process is extremely cumbersome, during which, patients suffer a lot of pain.
OBJECTIVE: To evaluate the advantages and disadvantages of the various types of dressings, and review the application of new hydrogel dressing in bone exposed wounds based on its advantages, such as keeping wound environment moisture, restoring skin physical barrier, contributing to routine dressing change.
METHODS: A computer-based online retrieval of PubMed and CNKI databases was performed to search papers published between 2000 and 2016 using the key words “hydrogel dressing, bone exposed wound, traditional wound dressing, antibiotic” in English and Chinese, respectively. A total of 55 papers suitable for final analysis from the application of traditional and new dressings in bone tissue engineering were reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: The treatment of bone exposed wounds involves the treatment of many diseases, such as open fractures, bone tumors, osteomyelitis, which is still an orthopedic problem to solve. The novel hydrogel dressings with unique advantages are able to provide better plans for bone exposed wounds, and the use of these dressings solves the regeneration and repair of exposed bone, and improves the infection of antibiosis. In addition, the gel dressings currently have become a hot spot of research because of the characteristics of sustained-release.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Gels, Bandages, Hydrocolloid, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Li Wen-tian, Tu Ji, Gao Fei, Liu Guo-hui, Shao Zeng-wu, Shi Lei, Zhang Xiang-lin, Xiong Li-ming. Innovation and development of gel dressings in bone exposed wound repair[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(10): 1617-1622.

2.1 骨外露创面的特点创面可以被描述为由物理因素或热损伤造成的一个软组织缺陷或破损，或作为一个基本的医疗或生理状况所存在的结果。根据创面修复过程的性质，可以将创面分为急性创面和慢性创面，慢性创面以慢性感染为特征，会导致与细胞毒性有关的酶、自由基、感染介质的释放，如果不进行即时的处理，会对组织造成反复的伤害[3]。骨外露创面主要是指由于严重创伤与烧伤，肿瘤，感染等因素造成[4]，并往往因创面面积比较大、合并感染、骨组织坏死、软组织血供不足等因素的存在而经久不愈。骨外露创面为典型的慢性创面，修复较为困难，病程延长，易并发骨髓炎，一旦并发骨髓炎，对伤者日后的功能影响较大。 2.2 影响骨外露创面愈合的因素慢性创面愈合是一个动态、有序而且复杂的过程，这个过程依赖于细胞外基质、血小板、炎性细胞、生长因子、细胞因子、趋化因子等的相互作用，它们以一个同步并集成的方式，贯穿于止血、炎症、迁徙、增殖和组织重建的各个不同的阶段[5-6]。通常把创面愈合划分为4个相互联系、重叠的过程：出血、炎症、肉芽组织形成和组织塑型。但在各种系统或局部因素作用下，这种有序的过程被破坏，导致了慢性难愈创面的发生。骨外露创面的发生，归纳起来主要有以下几个因素：①炎性渗出物：在炎症期，机体会释放几种炎症前细胞因子、阳离子肽、蛋白酶、活性氧和生长因子，以帮助创面清除坏死物质[7]。炎性渗出物是炎症反应的产物，炎症反应是复杂的机体防御反应，其目的是去除有害物质或使其失活，清除坏死组织并为随后的增生过程创造良好的条件。然而Cutting等[8]证实，过多的创面渗出物的积聚能够使创面周围的健康皮肤被浸泡变软，从而阻止创面愈合。并且Chen等[9]已经发现慢性创面的渗出物不同于急性创面的渗出物，其具有更高水平的破坏组织的蛋白酶，因此其更具有腐蚀性；②感染：而当受伤的时候，外来的污染物质会进入伤口的深部造成慢性感染从而导致炎症渗出物增多并影响肉芽组织的生长。致病性的细菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，甚至能够决定创面愈合的过程。Bjarnsholt等[10]分析临床资料，发现在93.5%慢性创面可以检测出金黄色葡萄球菌，52.2%创面可以检测出铜绿假单胞菌。在炎症阶段，细菌的大量繁殖及其分泌的毒性因子，也会阻滞愈合进程[11-13]；③瘢痕的产生：在组织塑型期，胶原产生过多可导致瘤样的瘢痕的产生等[14]；④坏死物质的产生：在骨外露创面的出血期，若软组织血供不足，骨外露创面会形成死骨，死骨主要是指坏死的骨质，即骨组织局部代谢的停止，形成死骨的原因主要是血液供应的中断。组织学上是骨细胞死亡、消失和骨髓液化、萎缩。组织学上是骨细胞死亡、消失和骨髓液化、萎缩。由于供应股骨头的血液循环被破坏，使骨头失去血液营养而坏死，死骨多见于骨髓炎中，而死骨的产生可能会产生更为严重的感染，从而导致炎性渗出液增多，这也是骨外露创面难以愈合的根本原因[15]。 2.3 敷料的应用 2.3.1 传统敷料与现代敷料见表1。传统创面敷料：敷料是创面治疗必不可少的工具，传统敷料一般包括棉球、天然或合成绷带和纱布。传统敷料有很多优点，例如：成本低廉、原料来源广泛、质地柔软、有较强的吸收能力并可防止创面渗液积聚、对细菌沾染创面有一定的保护作用，至今仍在各种类型的创面中广泛应用。面对骨外露这类慢性创伤，传统创面愈合敷料已经在很大程度上不能满足人们的需要，主要是因为局部液体或者半固态配方药物不能够在伤口表面上维持足够长的时间，并且同时干燥的传统敷料不能够为伤口愈合提供一个湿润的环境。因此传统创面愈合敷料已经逐渐被最新的和先进的敷料所取代，并且随着对伤口愈合的进一步理解和要求，传统敷料已日益显出其局限性[16]，如：①敷料渗透时易导致外源性感染；②对创面愈合无促进作用；③无保湿作用；④肉芽组织容易长入纱布网眼中致粘连结痂，从而造成对新生上皮组织再损伤和导致出血[17]；⑤易污染需勤换药。因此采用浸渍、涂层和化学或物理改进方法等提升这类敷料的性能[18]。单纯的纱布敷料虽然可以提供小型的密闭空间，但是允许水分蒸发，会导致创面干燥脱水，不利于换药的进行。然而如果用浸满软石蜡的纱布包扎创面则会形成完全闭塞的空间，不会与皮肤粘黏，更容易去除，有利于创面换药。骨外露创面需要满足的要求：根据慢性骨外露创面所表现出来的性质，如创面面积比较大、合并感染、骨组织坏死、软组织血供不足等。人们对现代敷料的要求主要集中在以下几个方面[19]：①与创面贴合良好并且能够适应创面的大小，但不应与创面黏合以免更换敷料带来二次损伤；②具有良好的物理屏障和机械性能，抵御细菌的入侵，防止感染；③能够创造使创面湿润但又没有积液的环境，Sibbald等[20]认为现代敷料更多的关注是创造适宜湿润的环境以提高创面的治愈率。Mathus-Vliegen等[21]认为，适量的创面渗出液不仅仅能够为伤口床提供营养，而且还能为特定细胞的增殖和迁移提供有利的条件；④能够吸收部分坏死物质；⑤有良好的水蒸气透过率[22]。 2.3.2 水凝胶敷料能够提供更多有利于伤口愈合因素的现代敷料正在逐渐涌现，但众多敷料的最基本的特点是能够在创面附近保留一个潮湿的环境，水凝胶是不溶的，并且以交联剂聚合起来，以便它们能够锁住水分。水凝胶富含水分，因此它能够维持创面的湿润环境，并且能够在换药时，最大限度的减少患者的痛苦[22-23]。 Lay-Flurrie等[24]已经通过调查和研究它们的效率来了解了水凝胶的性能。相对于传统敷料的不足点，水凝胶敷料则具有其独特的优势，例如：①可以作为药物载体，具有缓释药物的能力，从而促进创面的愈合[22]；②保持湿润的环境；③自身含有水分，孔径性更加有利于渗出液的蒸发[25]；④与组织接触时可发生反复的水合作用，连续吸收伤口的渗出物；⑤水凝胶自身的温度比较低，固有温和的冷却作用，可显著减少术后的疼痛和炎症[22]；⑥半透明有利于观察伤口的愈合情况；⑦具有组织相容性，可排解代谢物，无刺激性[26]。因此水凝胶具有理想敷料的大部分令人满意的特性，既能够保护机械性的创面，也可以通过维持合适的坏境以及实现生物活性分子的可控性的传递，来促进创面的愈合[23]。正如Morgan等[27]指出无论是清洁的或者是干燥的、污染的或是坏死的伤口，除了严重感染和产生大量渗出液的创面，水凝胶几乎适合使用在伤口愈合的所有阶段。这些优点使得水凝胶敷料在众多现代的创面敷料中脱颖而出，成为当前敷料研究的重点。尽管凝胶发展非常迅速。但是，目前没有一种凝胶敷料能够达到理想敷料的所有要求。水凝胶仍然有其自身的局限性，例如：①无黏性，需要外层敷料固定；②不能完全抑制创面细菌的生长和阻止外来细菌的入侵，只能降低和预防创面受到细菌或微生物而导致的伤口感染；③若创面渗出液较少，易干燥脱水，从而无法保证一个湿润的创面环境；④另外，Martin等[28-29]发现水凝胶机械强度较低，易遗留残屑于创面，因此很难清除干净，这已经影响到患者的依从性；⑤易污染需勤换药等。这些缺陷目前都能通过改变水凝胶的使用方式和制作工艺来改进，如在凝胶外部加上透明薄膜进行固定，既解决了外固定的问题，也利于后期对创面的观察。也可以选择用油纱覆盖创面，以保证创面良好的水蒸气透过率[22]。另外，通过改变水凝胶的交联固化工艺提高其强度。而目前，凝胶所面临的最大的问题是作用效果和结构都比较单一。新发明的复合敷料由多层组成，每层具有不同的特点，也许是解决水凝胶敷料局限性的方法之一。 2.3.3 负载药物的凝胶敷料新一代的药用敷料结合有治疗价值新型化学物质，并能够克服局部药剂的一些缺点。例如：包含有肽链内切酶的水凝胶可被用来清除变性的蛋白质，包含有超氧化物歧化酶的水凝胶已经被证明在创面愈合中起着积极的作用[30]。另外，据Reimer等[31]报道，双磷酸功能化的水凝胶能够抑制慢性创面渗出液中基质金属蛋白酶的活动。Lee等[32]报道了关于可降解的水凝胶的发展，从维生素E功能化的聚碳酸酯到达到抗菌的作用。这些都证明凝胶中掺入的药物能够直接或间接地在创面的愈合过程中起着积极的因素。目前，负载抗生素和生长因子的复合型水凝胶敷料，是敷料发展的另一个重要方向[33]。用于负载药物的水凝胶敷料的研究如下所述。抗生素：水凝胶敷料已经被证明在创面的愈合中有显著的作用。水凝胶常常被用来辅助那些干燥、坏死和受到感染的创面的愈合。然而单纯的水凝胶敷料在面对感染严重的创面时，并没有显示出有意义的效果，因此用水凝胶负载抗生素来证明水凝胶敷料的有效性是非常重要的。一些具有天然的抗菌成份的天然或者合成的水凝胶，另外，一些水凝胶通过负载抗菌成分，如：抗生素、丙烯酰胺、合成的阳离子聚合物以及抗菌的纳米微粒以打到抗菌的目的[34]。应用抗生素和其他抗菌药物的目的主要是预防或对抗感染，尤其是在对糖尿病足溃疡的患者的治疗过程中以及手术和创伤的伤口感染的发病率很高的患者中，抗生素的应用极大地促进了创面愈合的速度[35-36]。抗生素在局部伤口创面的运用相对于其全身给药而言，有很大的优点，原因如下，所需抗生素的剂量如果想要达到足够并且高效的作用时，往往会导致不良反应，如氨基糖甙类的药物的细胞和器官毒性会累积在耳朵和肾脏[37-39]。而Cheng等[40-41]成功制备出壳聚糖基负载盐酸环丙沙星纳米纤维膜做抗菌敷料，并经过一系列测试表明药物小分子成功地负载于纳米纤维中。Zhang等[42]成功制备出负载有机累托石壳聚糖/海藻酸钠复合海绵。有机累托石的引入对海绵的孔隙结构没有产生影响，且有效地提高了材料的抗菌性能；并且在敷料中使用浓度较低的抗生素也大大降低全身系统性中毒的风险。此外，从敷料局部传递药物进入体内也可以克服由于血液循环不畅而造成全身抗生素治疗无效的问题。生长因子：虽然抗菌药物能够预防或治疗感染以帮助伤口愈合，但是抗生素并不会直接参与创面愈合的生理过程。而血小板释放的多种生长因子和细胞因子却有趋化和促进有丝分裂的特性，加快伤口的愈合过程，促进了细胞的增值及新生血管等作用，亦能清除机体的坏死组织。Jiang等[43]通过实验证明血小板源性生长因子BB型凝胶能够促进创面愈合，并在创面愈合阶段有效的控制感染。Judith等[44]通过实验证明血小板源性生长因子可以促进创面愈合。Walraven等[45]等证明转化生长因子在伤口愈合方面有重要作用。Pyun等[46]通过实验证明氨基酸材料中包含的重组人表皮生长因子能够促进创面愈合。Kolostva等[47]证明血管内皮生长因子刺激软骨细胞增殖，与伤口愈合、组织重建有关。Mizuno等[48]利用水溶性的羟丙基乙酰壳聚糖凝胶膜负载碱性成纤维细胞生长因子，在羟丙基壳聚糖乙酰化后的溶液中引入碱性成纤维细胞生长因子，冻干后得到含碱性成纤维细胞生长因子的壳聚糖凝胶膜。碱性成纤维细胞生长因子的缓慢释放可有效加速转基因糖尿病小鼠慢性溃疡的治疗，稳定性实验表明在5 ℃下储存21 d后该碱性成纤维细胞生长因子壳聚糖凝胶膜仍可保持有效活性。Ribeiro等[49]制备出右旋糖酐水凝胶负载壳聚糖微粒包封血管内皮生长因子和表皮细胞生长因子应用于创伤敷料中，经体外体内测试结果表明，该材料无生物毒性，能够加快创伤的修复，并没有局部或全身性炎症反应的迹象。创伤愈合的关键环节之一是血管再生，血管再生的好坏可直接影响伤口愈合的速度。在对伤口愈合机理的研究中发现，多种细胞因子可以在组织修复和炎症反应中起重要作用，因此，在创面的愈合过程中，外源性的生长因子的引用具有至关重要的作用。早期外源性的生长因子的运用主要是蛋白注入，但是生长因子普遍价格昂贵，半衰期短，需反复给药，所需浓度高且易产生副作用，因此有必要延长生长因子的作用时间，以维持适宜的局部浓度。把血管内皮生长因子掺入水凝胶用于伤口局部，是一种比较理想的给药方式[50]。作者所在团队前期实验证明，在家兔颅骨外露的创面模型中，负载生长因子和抗生素的水凝胶敷料相对于单纯的水凝胶敷料，的确有促进创面愈合的作用，具体的作用，还需要进一步实验来证明。 "

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