Chinese Journal of Tissue Engineering Research ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (18): 2919-2925.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2657
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Xia Tianwei, Liu Jinzhu, Shi Le, Gao Runzi, Wei Wei, Zhang Chao, Shen Jirong
Received:
2019-08-23
Revised:
2019-08-26
Accepted:
2019-10-19
Online:
2020-06-28
Published:
2020-04-07
Contact:
Shen Jirong, MD, Professor, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
About author:
Xia Tianwei, Master, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Liu Jinzhu, Master candidate, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Xia Tianwei and Liu Jinzhu contributed equally to this study.
CLC Number:
Xia Tianwei, Liu Jinzhu, Shi Le, Gao Runzi, Wei Wei, Zhang Chao, Shen Jirong. New idea of tissue engineering technology in the treatment of osteonecrosis of femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(18): 2919-2925.
2.1 种子细胞来源及分类 在独特的微环境中,间充质干细胞分化为成骨细胞与骨细胞,产生新的骨质。常见的间充质干细胞有骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、胎盘间充质干细胞等。 2.1.1 骨髓间充质干细胞 骨髓间充质干细胞是从骨髓中分离出来的一种成体干细胞,具有多向分化潜能,在特定条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等,同时能够分泌多种生长因子,通过基因修饰能够增强其促血管再生功能,在治疗股骨头坏死中具有独特的优势。通过基因修饰的骨髓间充质干细胞在治疗股骨头坏死的动物实验中表现出显著的治疗效果[6]。杭栋华等[7]经过大转子分别向犬股骨头坏死模型注入hVEGF-165基因转染的骨髓间充质干细胞和未转染的骨髓间充质干细胞,植入后第12周,转基因干细胞组和未转基因干细胞组骨小梁含量显著高于未治疗组,且转基因干细胞组骨小梁形态最好;同时vWF免疫荧光检测发现转基因干细胞组坏死区血管数量最多,明显高于另外两组。王亚寒[8]通过人降钙素基因相关肽基因修饰兔骨髓间充质干细胞,研究发现转染细胞内的碱性磷酸酶、胶原、骨钙素、层粘连蛋白水平明显高于对照组,结果表明人降钙素基因相关肽基因修饰后能明显促进骨髓间充质干细胞增殖与成骨分化。张波等[9]通过建立兔激素性股骨头坏死模型,使用髓芯减压后向坏死区分别注射骨髓间充质干细胞、富血小板血浆、骨髓间充质干细胞+富血小板血浆,12周发现骨髓间充质干细胞组血清中血管内皮生长因子水平显著高于正常组、模型组和富血小板血浆组,蛋白免疫印迹法检测股骨头中骨形态发生蛋白2、侏儒相关转录因子2等蛋白水平也显著高于其他3组,但低于骨髓间充质干细胞+富血小板血浆组,表明骨髓间充质干细胞能够促进成骨细胞分化与骨的形成,加速坏死区骨损伤修复。 骨髓间充质干细胞来源丰富,易于取材及体外培养增殖,抗原性弱,传代培养过程中始终保持多向分化潜能等特性,成为骨组织工程学中理想的种子细胞。但同时也存在许多问题亟待解决:①随着年龄增长,骨髓间充质干细胞数量与增殖分化能力显著下降;②创伤性较大,给患者带来痛苦;③取材部位不同,骨髓间充质干细胞成骨能力也有差异。袁林等[10]比较颌骨与长骨骨髓间充质干细胞的成骨能力,发现颌骨来源骨髓间充质干细胞成骨相关分子在基因和蛋白水平上均高于长骨来源骨髓间充质干细胞,提示颌骨骨髓可能更适合作为种子细胞。因此对于不同来源的骨髓间充质干细胞,诱导成骨能力有待进一步研究。 2.1.2 脐带间充质干细胞 脐带间充质干细胞是指存在于脐带华通胶、脐带血管及其周围组织中的成体干细胞,易于体外分离培养,免疫表型与骨髓间充质干细胞基本一致,同时也具有多向分化潜能,且脐带间充质干细胞的增殖分化能力更强、抗原性更弱[11-12]。YE等[13]建立兔股骨髁缺损模型,通过观察术后第6,12周的MRI、CT和组织形态学图像,发现含有脐带间充质干细胞的仿生矿化胶原蛋白支架可以加快骨缺损的愈合速度,显著优于骨缺损对照组,随着支架的降解与吸收,新生骨逐渐完成修复与再生。高宏阳等[14]采用脐带间充质干细胞与纳米仿生骨材料联合治疗FicatⅡ期股骨头坏死,在24个月的随访中,Harris评分由术前(54.16± 4.23)分提高到术后(82.68±2.05)分。吴若丹等[15]应用放射介入技术经旋股外侧动脉注入脐带间充质干细胞治疗FicatⅠ-Ⅲ期股骨头坏死,研究发现血管数量显著增加、动脉管径增大、新生血管数目增多、血流速度增快,与注入前血管造影结果相比,股骨头区血供明显改善。 脐带间充质干细胞和骨髓间充质干细胞同属于成体干细胞,均具有自我更新和多向分化潜能。但与骨髓间充质干细胞相比,除具有类似骨髓间充质干细胞的生物学特性外,脐带间充质干细胞在以下方面更具优势:①因胎盘屏障作用,病毒细菌感染率更低;②含量极其丰富,且对供者无损伤;③无伦理道德限制问题;④抗原性更弱,能耐受HLA配型不符的患者;⑤体外培养时间更短,增殖分化能力更强。因此,理论上脐带间充质干细胞可能替代骨髓间充质干细胞成为更理想的种子细胞。 2.2 支架材料 支架材料作为种子细胞与细胞因子的载体,为种子细胞提供了生长、增殖、分化的场所,且随着材料的降解,新生骨组织逐渐生成并取代骨移植材料。优良的支架材料必需具备以下几点:①生物降解率与骨生长速率相匹配;②良好的生物力学效能,在应力作用下促进成骨细胞分泌骨基质,新生骨逐渐替代降解吸收的支架材料;③孔隙率高,比表面积大,利于细胞的黏附、增殖、分化;④良好的组织相容性与弱抗原性;⑤具有骨传导和骨诱导作用。根据材料来源可将材料分为人工合成材料和天然衍生材料。前者包括羟基磷灰石、钙-磷合成材料、生物玻璃合成材料等,后者有胶原材料、壳聚糖及其衍生物等。 2.2.1 人工合成材料 (1)羟基磷灰石材料:磷灰石是骨基质中含量最丰富的成分。羟基磷灰石与骨的无机成分相似,组织相容性及骨传导性良好,能够与周围骨组织相结合。作为天然骨的仿生设计,纳米羟基磷灰石在生物活性和骨传导性方面表现出色,是临床常用的植骨材料[16]。研究表明,纳米羟基磷灰石可以代替松质骨,从而阻止坏死区域进一步扩大[17]。徐鸿尧等[18]比较髓芯减压植骨联合纳米羟基磷灰石/聚酰胺66(n-HA/PA66)复合支架与髓芯减压植骨联合钽棒置入治疗早期股骨头坏死的效果,在平均12个月的随访中,两种术式在术后疼痛、Harris评分及影像表现中无明显差异,结果表明纳米羟基磷灰石与钽棒作用机制相似,在治疗早期股骨头坏死中有着不错的表现。纳米羟基磷灰石/聚酰胺66作为人体的植骨材料已经在临床领域广泛的应用[19]。YANG等[20]使用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66作为植骨材料治疗早期股骨头坏死,在近期疗效方面,股骨头存活率优于自体松质骨移植,且能够显著降低疼痛,延缓股骨头塌陷。孙伟等[21]观察纳米晶胶原基骨与骨髓间充质干细胞复合体在兔股骨头坏死模型中的修复作用,在植入后第4,8,12周进行影像学以及组织学观察,12周时坏死区骨质接近周围正常骨组织,有新生骨小梁填充,并不断长入含有成骨潜能细胞的新生组织,且随着材料的降解,新骨逐渐替代纳米晶胶原基骨,结果表明纳米晶胶原基骨有较强的骨传导作用,复合骨髓间充质干细胞后能显著促进坏死区骨修复与再生,从而完成骨替代过程。 (2)磷酸三钙材料:磷酸三钙生物陶瓷材料与无机骨相似,主要成分为钙-磷复合离子,是应用较为广泛的修复材料。磷酸三钙多孔陶瓷作为理想的支架材料,不仅生物强度较大,抗压能力为97.4 kg/cm2,可以起到支撑作用,而且具有良好的生物相容性、骨传导性及可降解性[22-23],其降解过程中释放的钙磷离子与人体骨骼无机成分接近,利于新生骨基质中无机成分的形成与堆积[24]。孙伟等[25]采用头颈交界开窗灯泡状死骨清除打压植骨联合磷酸三钙多孔陶瓷植入治疗股骨头坏死,在2-5年的随访中,Harris评分由术前61.2分提高到术后2年的85.3分,影像学显示坏死区有新生骨小梁生成,与周围正常骨组织相似。DUAN等[26]通过建立比格犬棘突骨缺损模型,发现亚微米级表面结构的磷酸三钙陶瓷不论是在骨诱导及成骨能力方面,还是在机械强度或者溶解过程中释放的钙磷离子数量方面,均显著优于微米级表面结构的磷酸三钙陶瓷。李云矗等[27]将磷酸三钙陶瓷棒与骨髓间充质干细胞复合体作为早期股骨头坏死的修复材料,在平均24个月的随访中,Harris评分从术前(69.38±4.78)分提高到术后(88.41±5.82)分,影像学显示原股骨头囊性变、坏死区明显缩小或消失,且有连续骨小梁通过,股骨头外形完整无塌陷,关节间隙正常。CIVININI等[28]使用液态磷酸三钙注射在股骨头坏死区域内,术后疼痛明显减轻,保头成功率可达86.5%。研究表明,β-磷酸三钙生物陶瓷降解速率与骨组织生成的速度相匹配,在坏死区逐渐被自体骨替代的过程中,能够提供有效的生物力学作用[29-31]。彭晨健等[32]将3D打印β-磷酸三钙复合淫羊藿苷支架应用于兔股骨头坏死模型中,植入后第4,8,12周,依据micro-CT显示的新生骨小梁生长情况以及组织学观察的成骨细胞增殖分化、新生骨组织与植入物整合情况,复合支架组与自体骨植入组疗效相似,均优于单纯植入组,结果表明3D打印β-磷酸三钙复合淫羊藿苷支架能够明显提高成骨细胞增殖分化能力,抑制破骨细胞活性,从而促进新生骨生成,同时能够上调血管内皮生长因子的表达,诱导新生血管形成,完成坏死区骨组织的修复与再生。LIN等[33]探索出一种低温3D打印技术,并将聚乳酸-羟基乙酸共聚物/磷酸三钙(PLGA/TCP)复合物作为支架材料负载丹酚酸B,结果发现该支架材料能有效保持丹酚酸B的生物活性,并使其在体内外缓释,研究人员以细胞培养液萃取聚乳酸-羟基乙酸共聚物/磷酸三钙/丹酚酸B支架材料,结果发现萃取液可显著促进骨髓间充质干细胞成骨分化和成血管分化,并呈现剂量依赖性。进一步研究发现,复合生物材料可原位促进脊柱融合动物模型的新骨形成,具有促进骨融合的作用,故对于骨质疏松性骨折、骨缺损、骨坏死等骨组织疾病的治疗具有潜在的临床应用价值。LAI等[34]创新使用低温3D打印技术来制造聚(乳酸-乙醇酸共聚物)/β-磷酸钙/淫羊藿苷支架,体外测试该支架具有理想的促成骨仿生结构,可为骨再生提供较好的机械支持和促进淫羊藿苷稳定释放,淫羊藿苷可以促进MC3T3-E1成骨细胞向支架内生长。与聚(乳酸-乙醇酸共聚物)/β-磷酸钙支架相比,聚(乳酸-乙醇酸共聚物)/β-磷酸钙/淫羊藿苷支架具有更好的生物降解性、生物相容性和成骨能力。另外,在兔激素性股骨头坏死模型体内评估了该支架的成骨特性,与聚(乳酸-乙醇酸共聚物)/β-磷酸钙支架相比,聚(乳酸-乙醇酸共聚物)/β-磷酸钙/淫羊藿苷支架可更好地增强新生骨组织的力学性能,并改善兔激素性股骨头坏死模型植入区内的血管生成。 (3)生物玻璃材料:生物玻璃是一类能够实现特定的生物及生理功能的玻璃总称,主要成分包括SiO2、Na2O、CaO、P2O5。研究发现,将生物玻璃植入体内后能够降解并转化为磷灰石或纳米级羟基磷灰石,使表面有类骨质的物质堆积,且降解释放的离子能够在基因层面促进骨组织再生[35-36],并刺激新生血管的形成[37]。由于传统硅酸盐生物玻璃在体液中的降解、转化十分缓慢,而且只能部分转化为羟基磷灰石,近年来一种新型硼酸盐生物活性玻璃应运而生。与传统生物玻璃相比,因为B2O3的加入,硼酸盐生物玻璃降解为羟基磷灰石的能力显著提高,且转化速度更快。HUANG等[38]对比硅酸盐(45S5)、硼酸盐和硼硅酸盐3种生物活性玻璃在模拟人体体液稀磷酸盐溶液中转化为羟基磷灰石的程度,并且进一步探究B2O3含量对生物玻璃转化为羟基磷灰石的动力学过程和机制的影响。崔旭等[39]在双碱生物玻璃的基础上也做了相似研究,结果表明随着B2O3含量的增加,生物玻璃转化为羟基磷灰石的程度以及速率明显增加。程中华等[40]观察骨髓间充质干细胞联合硼硅酸盐玻璃支架在兔股骨头坏死模型中的修复作用,随着复合材料的降解,新生骨小梁同步生成且分布均衡,植入后第12周的Lane-Sandhu X射线片评分以及新生骨小梁面积明显高于对照组和单纯植入组。但是也存在几个问题:①如何控制玻璃的降解速率与骨小梁生成速度相匹配,从而提供有效的力学支撑;②生物玻璃释放的离子如何在基因层面上促进骨再生,具体生化机制尚未明确;③如何利用复合材料改善生物玻璃较低的力学性能。 2.2.2 天然衍生材料 胶原是天然骨基质中有机质的主要成分,占95%左右。钙磷等矿物有序地沉积在胶原基质上,从而完成新生骨的构建。研究表明,胶原支架能够促进成骨细胞的黏附、迁移、增殖及分化[41]。孙开瑜等[42]进行大鼠骨髓间充质干细胞与磷酸三钙支架体外培养实验,发现加入胶原的磷酸三钙复合支架能够明显促进干细胞黏附、聚集、增殖,PCR测定碱性磷酸酶和骨相关基因的表达也显著高于单纯支架组,结果表明胶原可以提高骨髓间充质干细胞的成骨分化能力。沈铁城等[43]发现纳米晶胶原基骨在骨愈合过程有着不错的疗效。由于胶原独特的来源、成分及结构特点,使其具有优良的组织相容性、合适的降解性及低抗原性,但其机械性能差、强度较弱,难以提供有效的支撑作用,因此限制了其广泛应用。 2.3 生长因子 生长因子是由骨细胞、血小板和炎性细胞等大量产生的、参与新血管及骨组织修复与再生过程的因子。骨细胞释放核因子kappa-B配体(RANKL)诱导破骨细胞分化,骨保护素(OPG)抑制破骨细胞生成。骨细胞也释放纤维母细胞生长因子23(FGF-23)、骨形态发生蛋白(BMP)、骨硬化蛋白(SOST)调节成骨细胞活动。 2.3.1 单一因子作用 骨形态发生蛋白是一个超家族,成员多达数十种,能诱导骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞和软骨细胞,其中尤以骨形态发生蛋白2、骨形态发生蛋白9活性作用显著[44]。随着基因学的发展,重组人骨形态发生蛋白2以其低成本、高活性特点逐渐成为复合支架的理想因子。PAN等[45]将髓芯减压联合重组人骨形态发生蛋白2/聚乳酸-羟基乙酸共聚物应用于兔股骨头坏死模型中,发现新生骨小梁明显优于其他组。李子荣等[46]对比联合与未联合重组人骨形态发生蛋白2的打压植骨术在早期股骨头坏死的疗效,在平均6.1年的随访中,Harris评分及影像学观察显示联合组在保头率和优良率方面明显高于单纯组,结果表明重组人骨形态发生蛋白2能促进病灶内骨修复,提高成骨质量。但有研究发现,单独使用骨形态发生蛋白生成的骨小梁不均匀,不足以完全修复坏死区缺损。因此应与其他因子或者复合生物支架联用,能有效发挥其骨诱导效能。 转化生长因子β1属于转化生长因子β家族一员,能促进细胞增殖、分化和细胞外基质的形成,对于骨与软骨生长、骨缺损修复起到无可替代的作用。研究表明,转化生长因子β1可以调控骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化增殖,促进骨组织和新血管生成,同时还能调控破骨细胞形成,从而刺激骨吸收,是骨组织修复与再生的重要调节因子[47-48]。 血管内皮生长因子是机体调控血管内皮生长和血管形成最重要的一种细胞因子[49],它能与血管内皮上的特异性受体结合,促进内皮细胞的增殖分化,从而诱导新血管生成。王维军等[50]对59例置换过的股骨头标本进行观察,采用原位杂交技术检测标本中血管内皮生长因子mRNA的表达,与对照组相比,坏死组的血管内皮生长因子mRNA表达显著降低。周勇等[51]分别从非创伤性坏死股骨头的正常区、交界区及坏死区取3个样本,采用免疫组化法对不同区域血管内皮生长因子水平进行测定,结果显示交界区血管内皮生长因子表达显著高于另外两组,坏死区表达最低,这提示血管内皮生长因子在坏死骨组织的修复和再生中发挥着重要作用。 2.3.2 复合因子作用 ZHANG等[52]观察含有血管内皮生长因子与骨形态发生蛋白的腺相关病毒(AVV-VEGF/BMP)注入髓芯减压后的兔早期股骨头坏死模型中的疗效,与含有血管内皮生长因子的腺相关病毒(AVV-VEGF)组和含有骨形态发生蛋白的腺相关病毒(AVV-BMP)组相比,联合组在诱导血管形成和增加股骨头骨量方面明显更优。王蕾等[53]分别使用双相陶瓷生物骨/骨形态发生蛋白/碱性成纤维细胞生长因子、双相陶瓷生物骨/骨形态发生蛋白、自体骨3种材料治疗兔股骨头坏死,进行X射线及组织学观察,发现复合因子组的骨密度和新生骨面积显著高于单一因子组,与自体骨疗效相同。骨组织的修复与再生是一个多种因素参与、极其复杂的生理过程,虽然在动物实验中已初步得出复合因子在成骨与形成血管方面优于单一因子,但也存在一些问题:临床研究少之又少,如何保证细胞因子的生物活性和有效浓度,且细胞因子的最佳组合方式及最佳配比方面尚未得出一致结果。 "
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