Chinese Journal of Tissue Engineering Research ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (46): 8075-8082.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.46.016
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Dong Xian-hui1, Chai Xi-qing 1, 2
Online:
2013-11-12
Published:
2013-11-30
Contact:
Chai Xi-qing, M.D., Professor, Chief physician, Department of Neurology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China; Hebei Chemical and Pharmaceutical Vocational Technology College, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
xqchai@163.com
About author:
Dong Xian-hui☆, Studying for doctorate, Department of Neurology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
dongxianhuitj@126.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81273983*; Natural Science Foundation of Hebei Province, No. C2010001471*; Science and Technology Research Funds for Youth in Colleges and Universities of Hebei Province, No. Q2012036*.
CLC Number:
Dong Xian-hui, Chai Xi-qing. Alzheimer’s disease transgenic animal models: How to get more similar pathological characteristics?[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(46): 8075-8082.
2.1 单转基因动物 通过重组DNA技术,将某一种突变的外源性基因片段整合到动物的基因组中,从而复制某种疾病的症状和(或)病理变化,这种动物称为单转基因动物,是研究阿尔茨海默病病理机制和探索治疗方法的重要工具。 2.1.1 APP单转基因小鼠 人的淀粉样蛋白前体基因位于21号染色体,是单跨膜糖蛋白,其N-端较长,位于细胞外;C-端尾部较短,位于胞质部。人类表达4种淀粉样蛋白前体的重组异构体:分别由695,714,751或770个氨基酸残基组成。神经系统中主要表达淀粉样蛋白前体695,而淀粉样蛋白前体770和淀粉样蛋白前体751既在神经元又在非神经元表达[11]。3种人类淀粉样蛋白前体被应用于转基因,分别由695,751和770个氨基酸残基组成。最常使用的淀粉样蛋白前体基因的突变根据它们被发现的地点命名为:Swedish(由2个相邻的突变组成:K670N&M671L),London (V717I)和Indiana (V717F)。人类淀粉样蛋白前体基因可以在不同的启动子:血小板源性生长因子、Thy-1或Thy-112(神经元特异性)和hamsterPrP(非神经元特异)的控制下,使得人类淀粉样蛋白前体基因可以仅在或主要在中枢神经系统表达。 多项研究证实,淀粉样蛋白前体基因突变可以通过不同途径促进β-淀粉样蛋白产生,使突变动物脑内出现与阿尔茨海默病患者类似的神经病理学改 变[12]。淀粉样蛋白前体转基因小鼠模型出现明显的学习记忆障碍,并能模拟阿尔茨海默病脑内β-淀粉样蛋白的沉积和老年斑形成。 PDAPP转基因小鼠模型:PDAPP小鼠是由C57BL/6鼠与DBA/2F1鼠交配产生,其突变启动子为人类血小板衍生生长因子β [13]。这类小鼠的脑内淀粉样蛋白前体含量显著增高,达正常鼠的数倍以上;β-淀粉样蛋白水平在皮质和海马明显增加,在4-18个月时可达正常鼠的500倍[14]。 纯合子PDAPP小鼠的皮质和海马中产生的β-淀粉样蛋白水平最高,β-淀粉样蛋白的沉积也发生在这些区域。在小鼠3个月时可以观察到明显的海马萎缩,对高频刺激反应紊乱,长时程增强效应损害。 杂合子PDAPP小鼠在4-6个月时没有明显病理学改变,而到6-9个月时β-淀粉样蛋白开始沉积在海马、胼胝体和大脑皮质。沉积随着鼠龄的增加而增加,9个月以后,β-淀粉样蛋白沉积的密度增加类似于阿尔茨海默病患者脑中的变化。18个月时出现神经炎性改变和神经胶质增生,没有发现广泛神经元死亡。 Tg2576转基因小鼠模型:由淀粉样蛋白前体695异构物组成,包纳K670N/67IL瑞典型突变位点,由阮病毒蛋白(PrP)启动子保证高表达。它存在2个位点突变:670位赖氨酸突变成天门冬酰胺和671位蛋氨酸突变成亮氨酸。将人类淀粉样蛋白前体695基因通过仓鼠朊病毒蛋白载体注射入B6SJL小鼠的胚胎干细胞,在第2代(F2)中筛选出含淀粉样蛋白前体695基因的B6SJL雌性小鼠并将其与雄性C57BL/6小鼠交配,得到Tg2576小鼠[15]。 该小鼠β-淀粉样蛋白量的增加最早出现在2个月时,随着鼠龄的增加不断增加,在四至五个月时可被明显检测到,到11-13个月时β-淀粉样蛋白1-42/43的量是2-8个月时小鼠的14倍。SP出现在9-12个月时。随着β-淀粉样蛋白量的增多,β-淀粉样蛋白沉积逐渐出现在额叶、颞叶、内嗅皮质、海马、海马回钩前部、海马回和小脑。部分小鼠还出现阿尔茨海默病患者典型的病理变化/马尔他十字(Maltese cross)。 Tg2576小鼠行为学改变有学习和记忆损伤出现在6个月时、Y迷宫及MWM检测结果示记忆缺失出现在9-10个月时。这些行为学改变伴随着海马CA1区及齿状回β-淀粉样蛋白沉积,长时程增强效应受损、小神经胶质细胞数量、区域上的反应性增生。在Tg2576小鼠中随着β-淀粉样蛋白沉积的加剧神经生长因子减少。 β-淀粉样蛋白二聚体在脂质体的形成最早出现在6个月时,在24-28个月时达青年小鼠的500倍。这种大量β-淀粉样蛋白聚集与阿尔茨海默病患者脑中的病理改变相似。与细胞外β-淀粉样蛋白纤维不溶性相反,所有脂质体中的β-淀粉样蛋白都是可溶的。最近的研究显示合成的和自然形成的β-淀粉样蛋白低聚物能抑制海马长时程增强效应,在体内脂质体形成的年龄依赖性可溶的β-淀粉样蛋白二聚体出现的时间与小鼠记忆损害出现的时间相同,证明β-淀粉样蛋白低聚物导致小鼠记忆功能损害。在Tg2576小鼠脑中,β-淀粉样蛋白二聚体开始形成之后,6-8个月时会出现ApoE和磷酸化tau聚集,相似的病理变化出现在阿尔茨海默病患者脑中[16]。这些都证明脂质体是β-淀粉样蛋白二聚体、ApoE、tau三者相互作用的一个重要场所。有报道称丙戊茶碱可减轻Tg2576小鼠中tau蛋白的过度磷酸化。 APP23转基因小鼠模型:重组体采用人淀粉样蛋白前体751结构含K670N/M67lL突变位点,由Thyl启动子控制保证高表达[17]。这些鼠的病理表现较为广泛,包括了PDAPP鼠和Tg2576鼠的许多特征。 APP23小鼠,它是由转人类淀粉样蛋白前体695鼠和淀粉样蛋白前体 V717I鼠交配得来[18]。淀粉样蛋白前体751小鼠比正常小鼠脑内多7倍的淀粉样蛋白前体,并且在6个月时已有β-淀粉样蛋白沉积。β-淀粉样蛋白沉积随着年龄的增长出现数量和体积的增多,最后到24个月时大量出现在皮质和海马,同时出现炎性反应:神经炎、突触损伤及tau过度磷酸化。 除此以外,还有J20和TgAPP(Sw, V717F)等淀粉样蛋白前体转基因小鼠模型,此类转基因模型小鼠在许多方面模仿了阿尔茨海默病病理中的淀粉样改变,只引起家族性阿尔茨海默病中很小一部分病例。 2.1.2 PS转基因小鼠 PS基因突变是大部分显性遗传性早发型家族性阿尔茨海默病的原因[19]。PS基因有2种,分别是定位于14号染色体的PS1和1号染色体的PS2基因。突变的PS基因表达产物可通过C末端蛋白水解酶的影响而作用于淀粉样蛋白前体的水解过程,使β-淀粉样蛋白增加。PS是高度保守的蛋白,有8个跨膜区域。PS1和PS2在生理状态下被剪切成2个多肽,与细胞凋亡有关[20]。在有突变PS基因的成纤维细胞内容易产生较多的聚集性β-淀粉样蛋白,且能协助β-淀粉样蛋白升高细胞内钙,加重氧自由基产生和促进线粒体电位下降,从而引发细胞凋亡,导致阿尔茨海默病。 PS-21突变小鼠:将以血小板源性生长因子和人类PS-21突变基因导入小鼠受精卵中,在新生小鼠体内,可见β-淀粉样蛋白生成增多,但并无β-淀粉样蛋白沉积。此种模型仅适用于抑制β-淀粉样蛋白产生方面的研究。 2.1.3 JNPL3(tau)转基因小鼠 具有代表性的tau为基础的转基因鼠是Lewis报道的JNPL3小鼠模 型[21],它采用突变型taup30Ll(FTDP-17),由鼠阮病毒启动子控制。杂合子的JNPL3鼠表达与内源性tau等量的水平,而纯合子表达2倍的量[22]。六至七个月时杂合子开始出现翻正反射延迟,行动迟缓,肌肉无力等病理表现。与淀粉样蛋白前体转基因鼠不同,随着年龄增加,脑和脊髓有不溶性的tau聚集,经免疫印迹,银染色和电子显微镜证实JNPL3鼠可展示神经纤维缠结现象,在神经纤维缠结区域也明显可见星型神经胶质增生现象[23]。 2.2 双转基因小鼠 通过重组DNA技术将两种外源性突变基因同时转染动物,这2种突变基因将整合入动物的基因组中,所得到的动物称作双转基因动物。 2.2.1 APP/PS1双转基因小鼠 APP/PS1双转基因小鼠主要包括APPswe/PS1dE9、APPswe/ PS1M146L、APPswe/PS1L166P、APPSL/PS1M146L双转基因小鼠等。双转基因小鼠与单淀粉样蛋白前体转基因小鼠相比,无一例外地加快了淀粉样沉积的速度,使形成老年斑的年龄显著降低。 APPswe/PS1dE9双转基因小鼠:目前,APPswe/PS1dE9双转基因小鼠模型广泛用于阿尔茨海默病相关的研究[24-25],是国际公认的阿尔茨海默病转基因动物模 型[26-27]。该模型PS1基因E9缺失,不是灭活作用,而是促使功能加强,两至三个月皮质(运动皮质,扣带区和感觉皮质)和海马发生胆碱能轴突肿胀,呈胆碱乙酰基转移酶和胆碱酯酶阳性反应,五至六个月出现在纹状体,胆碱能异常轴突肿胀主要形成成簇的玫瑰花结(rosette)或葡萄样结构,与β-淀粉样蛋白- ir(immunoreactive)斑块紧紧相邻,并和在这些结构中出现的β-淀粉样蛋白在时间上一致,且随着皮质、海马和纹状体的斑块负荷增加而增加。该模型相比Tg2576,PDAPP,TgAPP23等,老年斑形成较早,属于早期斑块模型[28]。斑块呈硫磺素-S染色阳性,提示为致密性斑块[29]。四至五个月时开始在杏仁体和海马出现一些嗜刚果红的斑块,从6个月开始在大脑皮质、海马和杏仁体形成大量淀粉样斑块[30]。淀粉样斑块负荷随年龄迅速增加至12-15个月。15个月时,斑块密度明显增加,有显著的基因型效果,无性别差异。 在杏仁体和海马可见GFAP-免疫阳性星形细胞。通过神经影像和组织切片,海马和整个脑的体积无变化。未发现脑区单胺水平变化。前脑的胆碱能神经元和胆碱乙酰基转移酶数量不随年龄发生变化。中年转基因小鼠(10-16个月)比年轻的(2-6个月)转基因小鼠皮质和海马中胆碱乙酰基转移酶的活性明显下降(分别降低15%和30%)。纹状体胆碱乙酰基转移酶活性与年龄无关,转基因小鼠与非转基因小鼠相比无差异。16个月转基因小鼠胆碱乙酰基转移酶免疫染色或胆碱酯酶组化染色显示密度下降,提示酶活动下调。从功能上说,皮质和海马胆碱乙酰基转移酶活性丧失与痴呆的严重程度相关。在含有胆碱能基底核神经元的区域,偶见β-淀粉样蛋白-ir斑块和胆碱能异常轴突,且主要见于年老的小鼠[31]。未发现在阿尔茨海默病脑中见到的纹状体胆碱能神经元丢失。未发现基底核胆碱能神经元丢失。12-16个月的转基因小鼠基底核的ChAT-ir神经元与同龄的非转基因小鼠比明显增大,提示细胞骨架和(或)轴突运输缺陷。皮质和纹状体的胆碱能神经元未出现细胞大小的变化。16个月时,由基底核发出的胆碱能轴突曲张较对照组非转基因小鼠明显。在海马,β-淀粉样蛋白沉积对胆碱乙酰基转移酶纤维网络和酶的活性与年龄相关,但不影响胆碱能内在的(intrinsic)或长距离投射的前脑神经元的存活。15个月时,在杏仁体和海马相比年龄相当的WT对照组有大量的星形细胞(astrocytosis),在杏仁体尤其显著,无性别差异。相比年龄和性别相当的WT对照组,相同脑区的星形细胞总数大于2倍。也曾报道过15个月大时,蓝斑的NA神经元显著变性[32]。 APPswe/PS1M146L双转基因小鼠:该模型可导致β-淀粉样蛋白42/β-淀粉样蛋白40比率升高,在6个月出现淀粉样斑块。海马和额叶皮质细胞丢失不明显。行为学研究提示在3个月时Y迷宫表现受损并且发生在淀粉样沉积之前。早在三至四个月表现出受损的长时程增强,五至六个月出现基础突触传递和空间参照记忆缺陷。3个月时,突触可塑性的损害开始出现,七八个月表现出突触强度(strength)降低,8个月时出现选择性空间记忆损害。22个月时,β-淀粉样蛋白负荷大量增加。 APPswe/PS1L166P双转基因小鼠:该模型携带Swedish突变的淀粉样蛋白前体和PS1L166P在神经元特异性的Thy1启动子控制下同时表达。最早发生病变的年龄显著降低:3个月时见肿胀的球茎状异常轴突(bulbous dystrophic neuritis),但和淀粉样斑块不相关。脑淀粉样变于6-8周在海马开始出现,小胶质细胞的数量在1-8个月增加了3倍,神经元丢失很少。β-淀粉样蛋白42比β-淀粉样蛋白40多几倍。绝大多数小鼠主要在脑实质生成致密的淀粉样沉积。8个月时与年龄相当的WT对照组小鼠(大多数为同窝仔)发现神经发生(neurogenesis)减少且没有性别差异。 APPSL/PS1M146L双转基因小鼠:包含在Thy-1启动子控制下的携带Swedish和London突变的淀粉样蛋白前体751基因,和在HMG-CoA还原酶启动子控制下的人PS1M146L。 该模型细胞内β-淀粉样蛋白堆积在2个月可见,3个月在皮质、下托和海马产生细胞内和细胞外β-淀粉样蛋白聚集。应用抗β-淀粉样蛋白肽抗体显示细胞外沉积物,细胞外β-淀粉样蛋白聚集随年龄升高而增加,5个月龄时,在新皮质和海马有很多β-淀粉样蛋白沉积,还有一些在丘脑,在脑干未见。9个月龄时,在脑干出现β-淀粉样蛋白沉积,并且在新皮质,海马和丘脑的密度不断增加。 APPSL/PS1kI双转基因小鼠:KI突变位于PS1基因编码区密码子M233T和L235P及其周围内含子。其病变严重且发展迅速,除了意料之中的细胞外β-淀粉样蛋白迅速沉积,在海马CA1区出现年龄依赖性的大量神经元丢失。10个月大时无论雄鼠还是雌鼠在CA1P2亚区都有广泛的神经元丢失,最早在6个月龄的雌鼠就可观察到。CA1P2神经元丢失均匀延伸到锥体层并且与细胞外β-淀粉样蛋白肽沉积位置邻近与否无关,因此这和有些转基因模型观察到的神经元丢失局限在β-淀粉样蛋白沉积附近有很大不同。随着年龄增长,神经元丢失似乎扩展到更广泛的部位,尤其是下托和皮质区。在老年小鼠可能检测到内嗅区皮质神经元丢失。神经元丢失的分布与细胞内β-淀粉样蛋白免疫染色和细胞内硫磺素-S阳性聚集非常一致,但与细胞外沉积无关。细胞内β-淀粉样蛋白免疫染色和细胞内硫磺素-S阳性早于神经元丢失。β-淀粉样蛋白42是此模型产生的主要β-淀粉样蛋白,而且β-淀粉样蛋白寡聚体含量非常丰富,可能与CA1P2神经元丢失有关。 2.2.2 APP KM670/671NL/APP V717F双转基因小鼠(CRND8转基因小鼠模型) TgCRND8转基因小鼠模型,用PrP启动子启动高表达淀粉样蛋白前体695基因的双突变形式(KM670/671NL+V717F),该模型在3月龄时,新皮质中开始出现β-淀粉样蛋白沉积,以β-淀粉样蛋白42增加明显,β-淀粉样蛋白42/β-淀粉样蛋白40比值升高,有神经炎性斑产生,且3个月即出现水迷宫行为测试异常,但无NFT形成[33]。 TGCRND8小鼠这类小鼠和PDAPP小鼠相似,也是由转人类淀粉样蛋白前体695鼠和淀粉样蛋白前体V717F鼠交配得来,不同的是其启动子是叙利亚地鼠的蛋白酶传染性因子,由C3H/He小鼠和C57BL/6小鼠杂交而来。TGCRND8小鼠也表达2个突变人类家族性阿尔茨海默病PS1(M146L和L286V)基因。硫磺素S染色发现β-淀粉样蛋白沉积出现在3个月时,神经炎相关病理变化出现在5个月时。神经胶质细胞出现在斑块周围,有活性的小胶质细胞与斑块并存。在6个月时每克脑组织有3 200- 4 600 pmol β-淀粉样蛋白42,远多于β-淀粉样蛋白40的量。β-淀粉样蛋白沉积加速,最早见于1个月时。随着β-淀粉样蛋白肽免疫的注射,SP和行为学损害有所减轻。空间保留记忆损害出现在11周时;听力惊愕出现在六至七周时,且进行性加重[34]。 该模型能较好的克服早期的致死性变化,大约50%的CRND8鼠存活到12个月。这一致死性可能由与高β-淀粉样蛋白水平相关联的不断增加的癫摘发作引起。 2.2.3 APP/apoE双转基因小鼠 apoE4为阿尔茨海默病的危险因素之一,由于apoE与β-淀粉样蛋白沉积关系密切,因此常在淀粉样蛋白前体转基因小鼠中同时表达apoE基因,从而研究apoE对老年斑、神经纤维缠结形成的影响。 利用APPswe转基因小鼠与apoE基因敲除小鼠产生了带2,1,0个正常鼠apoE基因拷贝的APPswe小鼠。当小鼠12月龄时,所有APPswe/apoE+/+小鼠皮质、海马及脑血管中均出现显著的β-淀粉样蛋白沉积及神经炎性变性,而APPswe/apoE-/-小鼠虽然出现β-淀粉样蛋白沉积,但仅局限于皮质和海马,且无神经炎性变性; 当小鼠15月龄时,表达apoE4的APPswe小鼠的β-淀粉样蛋白纤维状沉积是其他小鼠的10倍以上,APoE在淀粉样蛋白前体v7171的淀粉样斑块的形成中起着重要的作用[35]。 2.2.4 APP/ACT(A1抗糜蛋白酶基因)双转基因小鼠 将GFAP-ACT转基因小鼠与血小板源性生长因子-hAPP/V717F转基因小鼠杂交后获得的双转鼠,经刚果红双光折射计算淀粉样斑的数目,发现与单转APP鼠相比,在早期3月龄双转鼠的海马中β-淀粉样蛋白的水平明显增加。表明抗糜蛋白酶促进淀粉样斑沉积,通过炎症及继发的上调星型细胞的抗糜蛋白酶表达,为阿尔茨海默病病理进程提供一特异的机制。 2.2.6 TAPP转基因小鼠模型 JNPL3鼠和Tg2576杂交系的情况。其产生的双重转基因鼠命名为TAPP小鼠模型,它能同时展示淀粉样斑块和神经纤维缠结现象,文中揭示了β-淀粉样蛋白与tau之间存在交互作用。TAPP是同时展示阿尔茨海默病病理两大主要特征的第一个小鼠模型,这一模型为研究同时针对老年斑神经纤维缠结及突触丢失的药物提供了可能。目前TAPP模型是最接近于阿尔茨海默病病理特征的模型[36]。 2.3 多重转基因小鼠 阿尔茨海默病发病为多因素共同致病,所以利用不同的转基因鼠杂交或多个基因同时转入等方法,得到的多重转基因模型能更好的模拟临床阿尔茨海默病的发病过程和病理特征。 2.3.1 APP/PS1/tau三重转基因小鼠 尽管APP/tau突变基因共转染已可基本再现阿尔茨海默病的神经病理特征,但更多基因的多重转染则更有利于动物模型的完善和应用。 Oddo等[37-38]应用APPSwe、PS1M146V、tauP301L3个突变基因系建立三重转基因阿尔茨海默病小鼠模型(3xTg-AD),更多的模仿了人阿尔茨海默病脑中区域性、特异的病理改变,他们发现β-淀粉样蛋白最初沉积在皮质,年老时沉积于海马; 而tau的病变则与之相反,且β-淀粉样蛋白沉积早于神经纤维缠结的出 现[39-40]。这一模型将对临床前期干预非常有帮助。 2.3.2 Cdk5/P35/tau三重转基因小鼠 有人设想将tau及其激酶共转染是否会有典型神经纤维缠结出现,Vander Haute等以thy-1基因为启动子,将人cdk5的cDNA与P35cDNA构建载体后建立双转cdk5/p35基因鼠; 以同样的启动子构建转人tau40转基因小鼠,将上述2种转基因小鼠杂交后即获得三重转基因小鼠。 对20月龄三转基因鼠行银染免疫组化分析,证明神经纤丝蛋白在皮质神经元树突棘中重新分布,但无其他明显的阿尔茨海默病病理改变。这一模型未复制出阿尔茨海默病的典型病理特征,但论证了阿尔茨海默病机制中的一个方面。 2.3.3 5/FAD模型 5/FAD模型,即APP/PS1双转基因小鼠同时表达5种FAD突变[APPK670NPM671L(Swedish)+I716V(Florida)+V717I (London)和PS1M146L&L286V][41]。此型表现出β-淀粉样蛋白42非常快速的沉积。在1.5个月可见细胞内β-淀粉样蛋白42聚集,2个月开始出现淀粉样沉积,大约4个月出现记忆损害,9个月时在大脑皮质和下托出现大量的大锥体神经元丢失,与淀粉样蛋白沉积出现的区域相同。"
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