2.1   工具变量   最初提取与类风湿关节炎和冠状动脉粥样硬化相关的所有单核苷酸多态性，然后根据工具变量的特定标准进行筛选，排除潜在的数据偏差，最终54个单核苷酸多态性被纳入工具变量。以血清代谢物作为暴露，确定了33 421个与冠状动脉粥样硬化相关的单核苷酸多态性和32 268个与类风湿关节炎相关的单核苷酸多态性关于炎症因子，选择了2 695个与冠状动脉粥样硬化相关的单核苷酸多态性和2 719个与抑郁症相关的单核苷酸多态性。
2.2   孟德尔随机化分析结果   
2.2.1   类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化的相关性   类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化相关性的孟德尔随机化结果，见图1所示。逆方差加权分析结果表明，类风湿关节炎是冠状动脉粥样硬化易感性的危险因素(OR=1.002，95%CI=1.001-1.003，P=0.003)，加权中位数法(OR=1.003，95%CI=1.001-1.004，P=0.014)、MR-Egger方法(OR=1.003，95%CI=1.001-1.005，P=0.029)分析结果也表明类风湿关节炎是冠状动脉粥样硬化易感性的危险因素。另外还进行了反向孟德尔随机化研究，以探讨冠状动脉粥样硬化与类风湿关节炎之间是否存在相关性，逆方差加权分析结果表明，冠状动脉粥样硬化对类风湿关节炎没有潜在的因果影响(OR=1.001，95%CI=0.977-1.026，P=0.939)，见表2。




2.2.2 血清代谢物与冠状动脉粥样硬化的相关性   逆方差加权分析结果表明，42种血清代谢物(如对精氨酸与谷氨酸的比例)(P=0.006，OR=0.996，95%CI=0.994-0.999)可能与冠状动脉粥样硬化风险呈负相关，54种血清代谢物(如对甲酚硫酸盐含量)(P=8.28×10-5，OR=11.005，95% CI=1.003-1.008)与冠状动脉粥样硬化风险正相关，见图2。



2.2.3 炎症蛋白与冠状动脉粥样硬化的相关性  逆方差加权分析结果表明，9种炎症因子与冠状动脉粥样硬化之间存在因果关系，其中成纤维细胞生长因子5(P=0.003，OR=1.004，95%CI=1.001-1.006)、肝细胞生长因子(P=0.014，OR=1.003，95%CI=1.001-1.006)、Fms相关酪氨酸激酶3配体(P=0.014，OR=1.003，95%CI=1.001-1.005)、C-C基序趋化因子28(P=0.021，OR=1.003，95%CI=1.000-1.006)、C-C基序趋化因子4(P=0.021，OR=1.003，95%CI=1.000-1.006)、抑瘤素M(P=0.031，OR=1.004，95%CI=1.000-1.008)水平可增加冠状动脉粥样硬化患病风险；白细胞介素6(P=0.006，OR=0.995，95%CI=0.991-0.998)、白细胞介素5(P=0.010，OR=0.996，95%CI=0.992-0.999)、青蒿素(P=0.050，OR=0.998，95%CI=0.995-0.100)水平可在基因水平上降低冠状动脉粥样硬化患病风险，见图3。



2.2.4 血清代谢物与类风湿关节炎的相关性  逆方差加权分析结果表明，29种血清代谢物(如琥珀酸盐水平，P=0.006，OR=0.998，95%CI=0.997-0.100)可能与类风湿关节炎风险呈负相关；相反，22种血清代谢物(如胱硫醚水平，P=0.001，OR=1.002，95%CI=1.001-1.003)与类风湿关节炎风险正相关，见图4。



2.2.5 炎症蛋白与类风湿关节炎的相关性  逆方差加权分析结果表明，7种炎症因子与类风湿关节炎之间存在因果关系，见图5。其中，4种炎症因子与类风湿关节炎之间呈负向因果关系，白细胞介素6(P=0.012，OR=0.998，95%CI=0.996-0.100)、C-C基序趋化因子19(P=0.026，OR=0.998，95%CI=0.997-0.100)、神经生长因子(P=0.012，OR=0.998，95%CI=0.997-0.100)、C-C基序趋化因子4(P=0.018，OR=0.999，95%CI=0.998-0.100)水平与类风湿关节炎之间呈负相关。CD40L受体(P=0.032，OR=1.001，95%CI=1.000-1.002)、程序性细胞死亡1配体1(P=0.021，OR=1.002，95%CI=1.000-1.003)、C-X-C基序趋化因子10(P=0.015，OR=1.002，95%CI=1.000-1.003)水平与类风湿关节炎之间呈正相关。



2.3   敏感性分析结果   
2.3.1   类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化相关性的敏感性分析结果   采用MR-Egger法的截距项对水平多效性进行评估，结果显示类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化相关性的孟德尔随机化分析中未获得水平多效性的证据(P=0.247，MR-Egger截距=0.201)。敏感性Cochran’s Q 检验结果表明，类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化相关性的孟德尔随机化分析中不存在异质性(基于逆方差加权法P=0.059、Q=34.167，基于MR-Egger法P=0.074，Q=49.842)，见表2。
      反向孟德尔随机化分析结果显示，冠状动脉粥样硬化与类风湿关节炎相关性的孟德尔随机化分析中未获得水平多效性的证据(P=0.585，MR-Egger截距=7.39×10-5)。敏感性Cochran’s Q 检验结果表明，冠状动脉粥样硬化与类风湿关节炎相关性的孟德尔随机化分析中不存在异质性(基于逆方差加权法P=0.108、Q=37.488，基于MR-Egger法P=0.094、Q=37.069)，见表2。
     通过留一法逐个剔除，未见明显影响结果的单核苷酸多态性，见图6。漏斗图显示代表因果关系的效应点呈对称分布，见图7，表示受潜在偏倚影响的可能性较少；此外，散点图(图8)和漏斗图排除了潜在异常值和水平多效性的可能性。敏感性分析进一步排除了异质性和水平多效性的影响，证明了结果的稳健性。











2.3.2   血清代谢物与冠状动脉粥样硬化相关性的敏感性分析结果   采用MR-Egger法的截距项对水平多效性进行评估，结果显示鞘磷脂(P=0.029，MR-Egger截距=0.002)、二十二碳六烯酸DHA(P=0.036，MR-Egger截距=-0.001)、1-硬脂酰基-2-吲哚甲酰基-GPI(P=0.036，MR-Egger截= 0.001)、N-乙酰基异嘌呤(P=0.039，MR-Egger截距=-0.001)、N-乙酰牛磺酸(P=0.040，MR-Egger截距=-0.001)水平存在潜在水平多效性，其余血清代谢物均不存在水平多效性。敏感性Cochran’s Q 检验结果表明，27种代谢物存在异质性(基于逆方差加权法P < 0.05)，其余69种代谢物不存在异质性，表明所选工具变量具有可靠性。
2.3.3   炎症蛋白与冠状动脉粥样硬化相关性的敏感性分析结果   采用MR-Egger法的截距项对水平多效性进行评估，未发现水平多效性的存在。敏感性Cochran’s Q 检验结果表明，成纤维细胞生长因子5(基于逆方差加权法P=3.03×10-8、Q=95.546，基于MR-Egger 法P=1.71×10-8、Q=95.505)、抑瘤素M(基于逆方差加权法 P=0.010、Q=42.879，基于MR-Egger法 P=0.011、Q=41.408)、Fms相关酪氨酸激酶3配体(基于逆方差加权法P=0.045、Q=61.090，基于MR-Egger法P=0.043、Q=60.198)水平存在异质性，仅有3种炎症蛋白存在潜在异质性，表明结果仍具有稳健性。
2.3.4   血清代谢物与类风湿关节炎相关性的敏感性分析结果   采用MR-Egger法的截距项对水平多效性进行评估，结果显示2-甲氧基间苯二酚硫酸盐含量(P=0.009，MR-Egger截距=-0.000)、1-硬脂酰基-2-油酰基-GPI(P=0.018，MR-Egger截距=-0.001)、胱氨酸(P=0.032，MR-Egger截距=0.000)、5-α-孕烷-3-β，2-β二醇单硫酸盐1(P=0.038，MR-Egger截距=0.000)水平存在潜在水平多效性，其余血清代谢物均不存在水平多效性。敏感性Cochran’s Q检验结果表明，3-(4-羟基苯基)乳酸(基于逆方差加权法P=0.016、Q=41.188，基于MR-Egger法 P=0.013、Q=40.750)、1-硬脂酰-2-油酰基-GPI(基于逆方差加权法P=0.016、Q=41.188，基于法MR-Egger P=0.122、Q=27.497)水平存在异质性，其余血清代谢物均不存在异质性，证明了结果的可靠性。
2.3.5   炎症蛋白与类风湿关节炎相关性的敏感性分析结果   采用MR-Egger法的截距项对水平多效性进行评估，程序性细胞死亡1配体1(P=0.050，MR-Egger截距=-0.000)水平存在潜在水平多效性，其余炎症蛋白均不存在水平多效性。敏感性Cochran’s Q检验结果表明，C-C基序趋化因子19(基于逆方差加权法 P=8.36×10-8、Q=99.094，基于MR-Egger法P=3.06×10-7、Q=93.584)、C-C基序趋化因子10(基于逆方差加权法P=0.001、Q=61.901，基于MR-Egger法P=0.001、Q=60.594)、C-C基序趋化因子4(基于逆方差加权法P=0.005、Q=56.294，基于MR-Egger法P=0.004、Q=56.244)水平存在异质性，程序性细胞死亡1配体1、白细胞介素6、CD40L受体、神经生长因子水平均不存在显著的异质性。

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类风湿关节炎是一种以滑膜炎症为主要特征的系统性自身免疫性疾，是炎症性关节炎最常见的形式。一项研究通过2019年全球疾病、伤害和风险因素的公开数据得出结论，类风湿关节炎的发病率为0.5%-1%，男女比例为2.5/1，好发于40-70岁之间，发病率随着年龄的增长而增加[1]。令人遗憾的是，大约40%的类风湿关节炎患者在10年后致残。类风湿关节炎攻击关节中的滑膜细胞和软骨细胞，引起滑膜炎症、软骨损伤，甚至骨侵蚀[2]，随着疾病的进展，滑膜组织的局部变化导致多关节的慢性、对称性炎症，并可能累及关节以外的组织，常见的临床症状包括关节疼痛、肿胀和僵硬，这些症状会随着时间的推移而恶化，并导致关节破坏和残疾[3]，严重影响了患者的功能和生活质量。

心血管疾病是类风湿关节炎患者死亡的主要原因之一[4]。多项观察性研究表明，与对照组人群相比，类风湿关节炎患者的死亡率和心血管疾病发生风险分别增加50%和60%[5]。冠状动脉粥样硬化是心血管疾病发生、发展的一个非常重要的病理基础，冠状动脉粥样硬化会导致心脏血流减少，通常表现为胸痛和呼吸急促等临床症状，甚至心肺骤停，因此死于冠心病的风险明显高于其他疾病[6]。在一项150例类风湿关节炎患者的病例对照研究中，类风湿关节炎患者的冠状动脉斑块负荷高于非类风湿关节炎患者(P < 0.05)[7]。另一项病例对照研究也发现，病程较长的类风湿关节炎患者冠状动脉钙化更严重，并且与心血管风险独立相关[8]。另外，类风湿关节炎患者的隐匿性冠状动脉斑块可能比对照人群更容易破裂和损伤[9]。然而，以往的这些研究大多是临床观察性研究，无法避免临床研究中的反向因果关系和混杂因素[10]，因此，类风湿关节炎和冠状动脉粥样硬化的关系尚不确定。代谢组学研究生物体内所有代谢物的动态变化，与生理和病理状态密切相关，从而为疾病的发病机制提供新的见解[11]。反映身体功能变化的炎症因子和血清代谢物可能有助于了解这两种疾病之间关联的潜在机制[12]。

孟德尔随机化是一种利用遗传变异作为工具变量来探索暴露与结果因果关系的分析[13]，与随机对照试验相比具有低成本、少时间、可行性高的优点。在遗传相关性中，因果关系的方向是特定的，不易受到社会和心理因素等混杂因素的影响，因此，孟德尔随机化分析可以最大程度地减少未测量的混乱，并避免观察性研究中的反向因果偏差[14]，这在临床证据的层次结构中占据独特的位置。此次研究通过分析与炎症标志物和血清代谢物相关的遗传变异，旨在揭示类风湿关节炎、冠状动脉粥样硬化与各种生物因素之间的潜在因果关系，为这些疾病的临床诊断和治疗提供新的视角。

1.1   设计   双样本孟德尔随机化研究。
1.2   时间及地点   研究于2024年10月在广西中医药大学第一附属医院完成。
1.3   资料
1.3.1   冠状动脉粥样硬化和类风湿关节炎数据来源   此次孟德尔随机化分析中使用的数据集完全来自公开可用的GWAS摘要数据(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)。这些数据集可供公众访问，并且不涉及任何利益冲突，所有原始研究均获得伦理批准和知情同意。从GWAS大型荟萃分析中选择了与类风湿关节炎相关的遗传变异，其中包括58 284个样本(14 361个类风湿关节炎病例和42 923个对照)和9 700 598个单核苷酸多态性[15]。类风湿关节炎的诊断是根据美国风湿病学会1987年的类风湿关节炎诊断标准定义的[16]。
       冠状动脉粥样硬化数据来自FinnGen(https://www.finngen.fi)。FinnGen研究利用芬兰生物库，将基因组数据与芬兰国家健康登记处的医疗保健信息整合在一起，该生物库目前包含超过370 000个样本，纳入23 363例患者和195 429例对照者。相关数据可在综合流行病学单元(IEU)OpenGWAS数据基础设施中获得，研究编号：ukb-d-I9_CORATHER。从中选择了组合样本集在全基因组水平显著 (P < 5×10-5)的单核苷酸多态性进行研究。
       IEU OpenGWAS数据库是由布里斯托大学MRC综合流行病学单位(IEU)开发的，提供了一个全面的全基因组关联研究(GWAS)数据集。该项目包含超过40 000个GWAS摘要数据集，涵盖了超过2×1011个遗传关联，涉及广泛的人类疾病和特征。FinnGen是一项全球性的GWAS荟萃分析，于2017年秋季在芬兰启动，由芬兰大学、医院和医院区、THL、生物库及国际制药公司共同开发。
1.3.2   血清代谢物和炎症因子数据来源   1 400种代谢物包括1 091种代谢物和309种代谢物比率。使用2个大型的血清代谢物数据集：加拿大数据集老龄化纵向研究、奥格斯堡地区合作健康研究和英国双胞胎项目研究[17]。数据来自GWAS目录(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)，编号为ECST90199621-ECST90201020。
       91种炎症蛋白数据来源于2023年发表在《Nature Immunology》的研究，来自对11个队列的荟萃分析。该GWAS数据集共涉及14 824名参与者，是目前最为全面的炎症蛋白GWAS数据库[18]。GWAS目录的登录号范围为GCST90274758至GCST90274848。可从目录(https://www.ebi.ac.uk/gwas/publications/37563310)下载。有关上述GWAS数据来源的详细信息见表1。

1.4   方法   
1.4.1   工具变量的选择   孟德尔随机化分析对工具变量的要求必须满足3个假设：①相关性假设：工具变量必须与暴露相关；②独立性假设：工具变量必须独立于混杂因素；③排他性假设：工具变量仅通过暴露影响结果，与结果无直接关联。首先，根据全基因组显著性阈值P值、连锁不平衡r2和距离阈值筛选与暴露相关的单核苷酸多态性(P < 5×10-5；r2 < 0.001，kb=10 000)。随后，从结果的GWAS数据中检索选定的暴露相关单核苷酸多态性。此外，通过计算F统计量来评估工具变量的强度。F >10被认为不受到弱仪器偏差的影响[19]。
1.4.2   孟德尔随机化分析   此次研究采用逆方差加权法、加权中位数法、MR-Egger法、加权模型法和简单模型法。逆方差加权法是主要预测暴露对结果影响孟德尔随机化分析方法。设定显著性阈值为P < 0.05，因果关系的结果以比值比(Odds ratios，OR)和95%置信区间(confidence interval，CI)的形式报告。逆方差加权法采用荟萃分析方法，结合每种基因变异的Wald比来生成暴露对结果影响的综合估计值，从而提供一致的因果估计值[20]。加权中位数法和MR-Egger方法用于估计遗传因素的整体影响，被用作额外的敏感性分析，以评估双样本孟德尔随机化假设。具体而言，即使50%的遗传变异违反孟德尔随机化分析核心假设，加权中位数法也能提供准确的估计[21]。通过综合运用不同的孟德尔随机化分析方法，能够全面评估暴露与结局之间的因果关联，确保研究结果的可靠性。
1.5   主要观察指标   类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化双向因果关系，以及与炎症标志物和血清代谢物的孟德尔随机化分析结果。
1.6   统计学分析   敏感性分析用于评估潜在的异质性和水平多效性。Cochran’s Q检验用来评估逆方差加权法和MR-Egger中单核苷酸多态性的异质性[22]。在heterogeneity异质性Q检验中，P < 0.05表示存在异质性；在pleiotropy水平多效性检测中，P < 0.05表示存在水平多效性[23]。由MR-Egger回归得到的截距用于评估垂直多效性，即遗传变异与被解释变量之间的相关性是否受到共同因素的影响。对MR-Egger的截距项和0进行统计检验，P < 0.05可以认为存在水平多效性。MR-Egger法能够评估遗传变异是否对结果具有平均不为零的多种影响，从而更全面地考虑遗传变异的影响‌。MR-Egger法能够提供一致的因果效应估计，增加了方法的适用性和可靠性[24]。此外，进行留一分析以评估因果效应是否由单个潜在的单核苷酸多态性所影响，漏斗图被用来评估相关性的稳健性和异质性的缺失。所有统计分析均使用R版本4.3.2中的“Two Sample MR”包进行。文章统计学方法已经广西中医药大学附属医院生物统计学专家审核。

此次研究利用孟德尔随机化分析确定了类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间的正相关性，探讨了91种炎症蛋白和1 400种血清代谢物在这种关联中的潜在作用，有助于更深入地了解类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间相互作用的潜在机制。此次研究利用孟德尔随机化分析证实了类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间的正相关性，并且冠状动脉粥样硬化与类风湿关节炎之间不存在反向因果关系，这一发现与先前的研究一致，从遗传角度进一步支持了类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间的密切关联。一项病例对照研究表明，类风湿关节炎患者比对照组更有可能出现易损的非钙化冠状动脉斑块[25]。支持这一结论的其他研究表明，类风湿关节炎患者的冠状动脉斑块负荷更高且更严重(49.7% vs.45.8%，P < 0.05)[26]。在早期类风湿关节炎患者中观察到亚临床动脉粥样硬化，例如一项前瞻性研究显示，在18-36个月随访期间类风湿关节炎患者颈动脉内膜中层厚度的年度标准化进展率较高(P < 0.05)[27]。在一项对98例患有结缔组织疾病的门诊患者和98名匹配对照者进行的病例截面研究中发现，类风湿关节炎患者发生颈动脉斑块的风险增加了3倍[28]。然而一些观察性研究得出了不同的结论，FAZELI等[29]发现动脉粥样硬化的发病过程先于类风湿关节炎的诊断；另一项研究表明，与非类风湿性关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者的冠状动脉钙化并没有显著增加(64% vs. 52%)[30]。因此，由于环境和遗传因素的影响，类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化之间的因果关系在观察性研究中尚不清楚。在此次孟德尔随机化分析中，研究结果提供了遗传证据，表明类风湿关节炎可能会增加冠状动脉粥样硬化的易感性风险。炎症是类风湿关节炎和心血管疾病的常见致病机制[31]。与类风湿关节炎相关的慢性炎症可导致氧化应激、血管内皮损伤和功能障碍[32]；此外，内皮功能障碍可导致类风湿关节炎患者体内肿瘤坏死因子α等细胞因子释放到体循环中，这会进一步促进炎症并导致冠状动脉血栓形成[33]。一项前瞻性队列研究表明，较高的炎症水平是类风湿关节炎患者冠状动脉斑块进展的独立预测因素[34]。累积的炎症可能促进斑块形成和重塑，这与炎症的程度和持续时间密切相关[35]。因此，炎症作为一种非传统心血管因素，通常被认为是类风湿关节炎患者冠状动脉粥样硬化的主要原因。

蒙德尔随机化分析发现，C-C基序趋化因子可增加类风湿关节炎与冠状动脉粥样硬化患病风险。具体而言，C-C基序趋化因子可上调动脉粥样硬化斑块形成部位基质金属蛋白酶的表达，导致斑块不稳定[36]；此外，肿瘤坏死因子α会导致内皮功能障碍，这可能导致动脉粥样硬化斑块的形成和破裂[37]。炎症蛋白可能通过减少一氧化氮的产生和组织利用来促进动脉粥样硬化斑块的形成[38]。C-C基序趋化因子在CD14+单核细胞/巨噬细胞中的显著表达已被证明，C-C基序趋化因子水平升高与炎症期间循环CD14+单细胞数量的增加有关。在不同条件下，单核细胞可进一步分化为巨噬细胞和破骨细胞。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与极化巨噬细胞分别被认为是促炎和抗炎巨噬细胞。促炎巨噬细胞中的C-C基序趋化因子表达明显高于抗炎巨噬细胞[39]，这也表明C-C基序趋化因子可能偏向于巨噬细胞中的促炎作用。总之，C-C基序趋化因子可能通过在关节局部募集更多的单核细胞和巨噬细胞、释放更多的促炎递质并最终导致组织损伤来诱导破骨细胞生成[40]。选择性抑制C-C基序趋化因子可能是一种很有前途的类风湿关节炎治疗方法；此外，缓解疾病的抗风湿药物可以通过有效抑制炎症来改善心血管结局，例如新型抗炎生物制剂，其中肿瘤坏死因子抑制剂显示出对心血管结局的积极影响。根据对28项研究的荟萃分析，发现肿瘤坏死因子抑制剂可以减少类风湿关节炎患者的全因心血管事件，这可能是由于它们对炎症的直接影响[41]。长期服用抗风湿药物治疗可能对冠状动脉具有保护作用[42]。因此，炎症蛋白可能在类风湿关节炎患者冠状动脉粥样硬化过程中发挥核心作用。血清代谢物的孟德尔随机化分析结果显示，血清代谢物与动脉粥样硬化和类风湿关节炎均之间存在因果关系，其中，瓜氨酸抗原和类风湿因子抗体已用于诊断类风湿关节炎并作为疾病严重程度的准确标记。瓜氨酸抗原的血清抗体与类风湿关节炎患者心血管疾病死亡率增加相关[43]。蛋白质的瓜氨酸化改变巨噬细胞的清除功能[44]，瓜氨酸蛋白抗原的抗体与促血栓形成和促氧化动脉粥样硬化免疫细胞谱相关[45]，这些发现表明特定的生物标志物水平不仅与类风湿关节炎和动脉粥样硬化的发病机制有关，而且还揭示了这些疾病之间潜在的复杂相互作用。

治疗干预也在促进心血管疾病风险方面发挥作用。一项荟萃分析显示，使用非类固醇抗炎药治疗类风湿关节炎患者发生心血管事件的风险增加了18%，使用糖皮质激素治疗患者发生心血管事件的风险增加了47%[46]。冠状动脉粥样硬化风险与糖皮质激素剂量和治疗时间之间存在相关性[47]。就非类固醇抗炎药而言，这种风险增加可能是由于前列腺素的分泌减少，前列腺素具有血管扩张和抗血小板作用，而众所周知，糖皮质激素会加剧其他风险因素，如高胆固醇血症、高血压、高三酰甘油血症，还可能导致高密度脂蛋白的反向胆固醇运输受损[48]。甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抗代谢物抑制剂，长期以来被认为是类风湿关节炎治疗的基石，在低剂量方案下服用时具有免疫调节特性。在对28项队列研究的系统回顾和荟萃分析中发现，甲氨蝶呤的使用可以使心血管事件减少28%[49]，甲氨蝶呤也可以诱导腺苷的产生，通过与腺苷A2受体结合来减少淋巴细胞的激活，并通过腺苷的产生和ATP结合盒式转运体A1表达来增加反向胆固醇外流能力[50]。因此，甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者有整体心脏保护作用，可以降低心血管风险[51]。其他必须考虑的因素包括患者的家族史、性别、个人史以及药物史等。然而，所有受类风湿关节炎影响的患者都应该接受广泛的生活方式建议，这些建议必须包括但不限于规律运动、健康饮食和戒烟。

此次研究利用孟德尔随机化分析确定了类风湿关节炎与动脉粥样硬化之间的潜在因果关系，并初步筛选出可能与这两种疾病风险存在因果关系的特定血清代谢物和炎症蛋白，这些见解为理解类风湿关节炎和动脉粥样硬化的发病机制提供了新的生物学视角，并可能启发新的有针对性的预防和治疗策略。由于对亚洲人群数据收录有限，此次研究采用国际数据库、欧洲群体分析，通过收集和分析欧洲人群的健康数据，可以更好地理解中国医学在欧洲的应用效果和潜在影响，进一步推进现代中西医结合的实践；同时通过与欧洲数据库的比较研究，可以揭示不同人群间的遗传差异和疾病易感性，从而为欧洲人群提供更全面的中国医学信息，为全球健康研究提供更多维度和视角。尽管如此，这项研究仍存在局限性：①仅限于欧洲人群，尽管减少了人口分层带来的偏差，但缺乏确凿的证据来证实其他种族群体中也存在同样的关联，因此，未来有必要对不同人群进行验证；②虽然孟德尔随机化分析可以减轻混杂因素的影响，但所选单核苷酸多态性作为工具变量的有效性和特异性需要进一步验证；③虽然研究中检查的生物标志物与疾病有关，但它们的潜在生物学机制和途径可能非常复杂，尚未完全了解。孟德尔随机化研究可以提供因果关系的证据，但依赖于强有力的假设和建模的准确性，因此，这些发现需要通过额外的生物实验和临床研究进一步验证。未来的研究应在更广泛的人群中验证这些发现，包括来自不同种族、文化和地理背景的个体，以提高结果的普遍性和可靠性；还应应通过细胞和动物模型等实验研究更深入地探索与类风湿关节炎和冠状动脉粥样硬化相关生物标志物的具体作用和生物学途径，为发现新的治疗靶点提供科学基础。基于孟德尔随机化研究确定的生物标志物，可以进行有针对性的干预研究(例如生活方式改变、微生物组调节或药物治疗)，以评估这些干预措施在预防和治疗类风湿关节炎和冠状动脉粥样硬化方面的有效性。

文题释义：
孟德尔随机化：是一种利用遗传变异作为工具变量来探索暴露与结果的因果关系的分析，具有低成本、少时间、可行性高的优点，并且不易受到社会和心理因素等混杂因素的影响，可以最大程度地避免观察性研究中的反向因果偏差。
类风湿关节炎：是一种持久的免疫系统疾病，特征是关节炎症和不适。炎症与类风湿关节炎和冠状动脉粥样硬化均相关，表明这些疾病之间可能存在共同的病理生理途径。

此次研究首次利用孟德尔随机化分析确定了类风湿关节炎与动脉粥样硬化之间的潜在因果关系，并初步筛选出可能与这两种疾病风险存在因果关系的特定血清代谢物和炎症蛋白，这些见解为理解类风湿关节炎和动脉粥样硬化的发病机制提供了新的生物学视角，并可能启发新的有针对性的预防和治疗策略。通过收集和分析欧洲人群的健康数据，可以更好地理解中国医学在欧洲的应用效果和潜在影响，进一步推进现代中西医结合的实践。同时通过与欧洲数据库的比较研究，可以揭示不同人群间的遗传差异和疾病易感性，从而为欧洲人群提供更全面的中国医学信息，为全球健康研究提供更多维度和视角。

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