2.1   α-突触核蛋白概述   α-突触核蛋白是小型高电荷蛋白质家族中的一员并在神经元中高度表达[1]。在过往的20余年研究中，人们对α-突触核蛋白的结构、功能以及在退行性神经疾病中的作用有了更深刻的了解。最初的体外实验表明，α-突触核蛋白的自发性聚集现象随其浓度的递增而增加[2]。在细胞及体内模型研究中发现α-突触核蛋白积聚成毒性低聚物与帕金森病多巴胺能神经变性有关[3]。正常情况下，α-突触核蛋白以可溶性未折叠状态存在[4]，但在某些病理因素作用下，会发生错误折叠，聚集为有毒的聚集体，引发神经元的损伤变性，继而导致帕金森病的发生，见表1。
2.1.1   α-突触核蛋白的结构及功能   α-突触核蛋白由SNCA基因编码，包含140个氨基酸，分子质量为14.5 kD[5]，由3个不同的区域组成：N端区域(氨基酸残基1-60)是具有7个氨基酸KTKEGV重复序列的六聚体基序，该序列易形成两性α螺旋，是介导α-突触核蛋白与脂质膜结合的区域。中心疏水区域(氨基酸残基61-95)为非淀粉样蛋白成分区域，介导α-突触核蛋白聚集。C端区域(氨基酸残基96-140)具有较高的氨基酸含量，由于其高净负电荷的存在，可通过降低pH值来诱导α-突触核蛋白的聚集来中和这些负电荷[6]。需要注意的是，α-突触核蛋白的C末端含有较多与帕金森病相关的翻译后修饰位点，如磷酸化、硝酸化、截断等加速其聚集速率[7]。
在生理状态下，α-突触核蛋白以无序单体状态在中枢神经系统内高度存在，也在外周神经元、骨髓的造血细胞以及循环血细胞中表达[8]。研究表明，神经元中α-突触核蛋白主要位于突触前末端并与膜相互作用进而调节突触囊泡、神经递质以及参与微管动力学等[9-10]。病理状态下α-突触核蛋白具有自组装倾向，形成低聚物、原纤维以及较大的聚集体，即毒性α-突触核蛋白[11]。这些有毒形式的α-突触核蛋白可以通过各种细胞过程，如参与氧化应激、细胞凋亡、线粒体功能等，产生负面影响导致帕金森病发生[12]。目前一个新兴的假设正受到广泛关注：是否由于α-突触核蛋白低聚物和原纤维直接引起线粒体损伤诱导的细胞毒性从而引起帕金森病。
2.1.2   α-突触核蛋白的聚集毒性及基因突变   α-突触核蛋白在人脑动态平衡中存在有不同的构象和聚合状态，包括天然构象(未折叠单体、螺旋折叠的四聚体)和有毒构象(低聚状态、原纤维)，各种构象形状和低聚状态之间存在着动态平衡[13]。α-突触核蛋白低聚物主要通过细胞膜的透化来发挥细胞毒性作用，氧化应激、翻译后修饰、金属毒性、蛋白水解等可以调节α-突触核蛋白的结构和低聚化状态[14]。α-突触核蛋白亦受翻译后修饰的影响，主要包括磷酸化以及泛素化，这些修饰似乎都有利于寡聚化形成。有趣的是，硝化和磷酸化形式的α-突触核蛋白存在于帕金森病患者的大脑中[15]，其中残基Ser129处的磷酸化在调节α-突触核蛋白聚集和神经毒性中起关键作用[16]。帕金森病动物模型中也观察到了磷酸化α-突触核蛋白在Ser129处的积累。此外，与表达野生型或磷酸化缺陷形式的小鼠相比，Ser-129的磷酸化加速了过表达α-突触核蛋白的转基因小鼠神经元丢失；而泛素化的失调可导致帕金森病期间错误折叠蛋白质的积累[17]。除此之外，天冬酰胺内肽酶亦可切割α-突触核蛋白，触发其聚集并加剧神经毒性，导致帕金森病小鼠多巴胺能神经元丢失和运动障碍。在帕金森病的 SNCA 转基因小鼠实验中缺失天冬酰胺内肽酶可减轻多巴胺能神经元损失并改善运动缺陷[18]。
α-突触核蛋白的错误折叠是帕金森病发病机制中的关键事件，SNCA基因的点突变、双重复制、三倍复制会加速α-突触核蛋白的错误折叠和家族性及散发性帕金森病出现[19]。最早在患有左旋多巴反应性帕金森病的意大利裔美国人家族(Contursi家族)和3个较小的希腊家族的尸检中发现SNCA基因点突变，该突变包括了丙胺酸残基53向苏氨酸(A53T)的转变，表现出更高的原纤维形成率[20]。A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E也与家族性形式有关，其中E46K、H50Q和A53T突变增加了α-突触核蛋白的聚集倾向，而G51D和A53E则相反，A30P似乎更容易发生寡聚化[21-24]。
2.2   帕金森病中α-突触核蛋白诱导线粒体功能障碍的机制   随着生物化学研究技术的进步，α-突触核蛋白已被鉴定为路易体的主要蛋白质成分[25]。线粒体是细胞产生能量的关键细胞器，其功能决定细胞状态。线粒体功能障碍一直被认为是多巴胺能神经元损伤的核心启动因素[26]。越来越多的证据支持α-突触核蛋白的聚集体、蛋白质转换功能障碍和线粒体功能障碍是帕金森病发病的重要机制，引发黑质多巴胺能神经元死亡，促进了帕金森病的进展[27]。
2.2.1   α-突触核蛋白诱导的线粒体复合物1活性降低以及氧化应激  见图3。线粒体是细胞的动力源，通过4个蛋白复合物形成电子传递链Ⅰ-Ⅳ催化的氧化还原反应合成腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)[28]。线粒体复合物1是参与氧化磷酸化的第一个也是最大的电子传递链复合物，在氧化磷酸化中起重要作用，其缺陷是生物能量功能急剧丧失，导致线粒体不稳定[29]。单体的α-突触核蛋白可以增强线粒体ATP合成酶的活性，过表达α-突触核蛋白会导致线粒体复合物1的损伤，引起线粒体复合物1活性降低，α-突触核蛋白的寡聚形式则影响线粒体复合物1的连接，导致特异性ATP合成酶氧化和细胞死亡率增加[30-31]。据报道大量的接触1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)、线粒体电子传递链的复合物Ⅰ抑制剂、鱼藤酮会导致出现帕金森病样综合征[32]。MPTP是一种亲脂性的分子，本身无毒性，能够轻松地穿过血脑屏障进入脑组织中，之后被星形胶质细胞中的单胺氧化酶B(monoamine oxidase type B ，MAO-B)氧化成多巴胺能神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridine ion，MPP+)，MPP+通过多巴胺转运蛋白被多巴胺能细胞摄取从而诱导黑质中多巴胺能神经元丧失，并抑制呼吸链复合物Ⅰ以及促使活性氧产生[13]。同样，在啮齿动物中长期使用复合物Ⅰ抑制剂鱼藤酮会产生多系统变性，包括黑质多巴胺能神经元和路易体内含物的丧失[33]。总体来说，这些研究强烈支持以下观点，即复合物Ⅰ损伤可能是帕金森病中多巴胺能神经元死亡发病机制的核心。
尽管线粒体氧化磷酸化系统产生ATP，对许多基本细




胞过程至关重要，但线粒体是活性氧的主要细胞来源，参与钙稳态以及细胞破坏性途径的调节和启动，是帕金森病中多巴胺能神经变性的基础。在生理状况下氧化磷酸化产生的活性氧如超氧自由基(O2?)和过氧化氢(H2O2)维持细胞稳态。当线粒体功能障碍时，活性氧产生增多，活性氧的积累与抗氧化剂(如超氧化岐物酶)防御之间存在不平衡时引起氧化应激，导致细胞和组织不可逆性损伤，最终导致细胞死亡[34]。活性氧的产生使氧化应激增加是多巴胺能神经元损伤的机制之一，其次活性氧升高有可能扰乱细胞的氧化还原平衡，损害蛋白质、DNA和RNA等生物大分子，从而导致氧化磷酸化异常，引起线粒体结构损伤，继而使ATP生成减少以及线粒体通透性改变，细胞发生凋亡[35]。
2.2.2   α-突触核蛋白影响Ca2+释放诱导线粒体功能障碍  见图4。钙是大脑中最普遍的信号之一，在维持神经元活性和功能中发挥重要作用。中脑黑质多巴胺能神经元是一种自主起搏器，在没有突触的情况下产生动作电位，并且这些动作电位宽广缓慢，使Ca2+最大化地进入细胞内[36-37]。
细胞内的Ca2+主要由钙结合蛋白和代谢性谷氨酸受体通过内质网储存调节继而通过钙单转运体以及线粒体相关膜孔进入线粒体基质，并通过这些孔直接与线粒体和内质网通信[38]。在帕金森病小鼠模型的胞质中Ca2+浓度增高促进α-突触核蛋白的聚集[39]。α-突触核蛋白聚集会导致线粒体功能障碍，抑制线粒体动力学，破坏钙稳态，导致线粒体促凋亡细胞色素C的释放等，以此形成恶性循环[40-42]。线粒体中Ca2+积累导致氧化磷酸化的激活和ATP的产生，这对于满足与神经元活动相关的代谢需求至关重要[43]。研究发现帕金森病患者中α-突触核蛋白可通过内质网-线粒体相互作用来改变钙稳态，当Ca2+失衡时，线粒体活性氧的产生增强了α-突触核蛋白的错误折叠，进一步诱导发生帕金森病[44]。另有研究表明，突变的α-突触核蛋白干扰Ca2+的稳态以及ATP的产生，导致线粒体膜上通透性过渡孔(membrane permeability transition pore，mPTP)的打开以及线粒体膜电位的震荡，影响线粒体功能[42]。mPTP有2种状态：一种为可逆的低电导状态参与钙处理，另一种为不可逆的高电导状态导致线粒体肿




胀以及细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡[28]。线粒体和内质网都与帕金森病的发病机制相关，除了Ca2+储存，内质网在细胞蛋白质平衡中至关重要。帕金森病发病机制中路易体形成恰巧反映了蛋白质平衡破坏并伴有内质网应激的现象[45]。内质网-线粒体接触在神经元中的表征很差，并且在神经元病理生理学中的确切作用也尚不清楚[46]。因此，内质网-线粒体关联的任何类型的改变都有望对神经元特别是中脑黑质多巴胺能神经元造成潜在的损害。
2.2.3   α-突触核蛋白诱导线粒体动力学的改变   见图5。线粒体是高度动态的细胞器，线粒体动力学是调节线粒体稳态的一组动态过程，主要包括线粒体的融合、裂变以及运输和清除[47]。研究表明在帕金森病模型中，α-突触核蛋白可以通过线粒体的融合、裂变来影响其大小、形态[48]。融合通过线粒体外膜上的线粒体融合蛋白(MFn1和MFn2)和线粒体内膜的视萎缩蛋白1(OPa1)相互作用协调发生[31]。体外研究显示膜融合与α-突触核蛋白的浓度增加呈负相关趋势，α-突触核蛋白与线粒体外膜结合通过影响膜曲率降低线粒体膜融合速率[49]。裂变指的是一个线粒体分裂为2个子细胞器的动态过程，主要由动力相关蛋白1引起的，将线粒体裂变分子、线粒体裂变蛋白1募集到线粒体，一旦连接到线粒体外膜，动力相关蛋白1就会形成一个环形结构，充当线粒体膜中的收缩隔膜[47]。线粒体的融合、裂变等动态过程受到α-突触核蛋白的影响，并直接或间接影响动力相关蛋白1活性[50]。在表达A53Tα-syn的转基因小鼠中以及SH-SY5Y神经母细胞瘤中过表达α-突触核蛋白会诱导线粒体破碎增加[51]。在动力相关蛋白1敲除小鼠的成纤维细胞中α-突触核蛋白诱导线粒体碎裂，在秀丽隐线虫中WTα-syn的过表达以年龄依赖的方式也可诱导线粒体碎裂[50]。过表达A53T的转基因小鼠中MFn1、MFn2和动力相关蛋白1表达的减少与线粒体减小相关[51]。线粒体动力学对维持线粒体功能至关重要，任何过程的减少或者过量均会导致帕金森病的发生[52]。以上研究均表明，α-突触核蛋白可能通过多种不同的机制损害线粒体动力学，继而诱导帕金森病。



2.3   α-突触核蛋白诱导的线粒体自噬   见图6。线粒体自噬即线粒体选择性降解，可驱动功能失调的线粒体在自噬体中选择性降解，线粒体自噬缺陷和受损线粒体的积累是参与疾病病因的关键因素[53]。主要的线粒体自噬有2种：Parkin依赖性线粒体自噬以及独立性线粒体自噬。在Parkin依赖性线粒体自噬中，蛋白激酶1和Parkin起重要作用[54-55]。在帕金森病的神经元细胞模型中，α-突触核蛋白的过度积聚以及在细胞质中的寡聚化通过S-亚硝基化导致Parkin自泛素化和蛋白质的降解，促进Parkin的下调，失去了对α-突触核蛋白低聚物毒性的细胞保护作用从而触发线粒体功能障碍[56-57]。而过量的蛋白激酶1/Parkin可通过介导线粒体自噬来挽救α-突触核蛋白所介导的线粒体碎裂、膜去极化以及神经元损伤[58]。在散发性死后帕金森病患者脑组织中蛋白激酶1-Parkin通路活性升高，但很难知道这种积累是线粒体损伤增加还是清除率降低的结果[53]。此外，α-突触核蛋白也可以独立于Parkin依赖性线粒体自噬，α-突触核蛋白升高导致细胞质内Ca2+浓度增加以及Miro升高[59]。Miro是主管线粒体运动的膜蛋白，正常情况下受损的线粒体会启动清除Miro过程以促进线粒体自噬。在死后帕金森病患者的大脑中，Miro1蛋白水平与α-突触核蛋白水平显著相关。在果蝇帕金森病模型中降低Miro水平挽救了神经变性发生[60]。在过表达野生型SNCA细胞中，随着Miro1水平上调，线粒体融合蛋白MFn2、动力相关蛋白1以及线粒体相关蛋白LRRK2、蛋白激酶1和Parkin均未出现改变[61]。这些结果显示延迟线粒体自噬是α-突触核蛋白直接诱导Miro表达增加的结果。Miro可作为特定治疗的潜在分层标志物，也可作为近端线粒体自噬生物标志物，但尚未在患者中得到验证。
2.4   α-突触核蛋白作用与线粒体蛋白导入机制   线粒体含有1 500种蛋白质，核基因组编码约占99.9%，其中只有13种蛋白质被线粒体基因组编码并在线粒体中合成，而线粒体的功能取决于核编码蛋白是否成功导入[62-63]。线粒体蛋白导入机制是复杂且高度调节的，在α-突触核蛋白


的N端有一个线粒体靶向信号，线粒体靶向信号是一种短肽序列，也是线粒体靶向递送的工具之一，大多数线粒体蛋白在核基因组中编码然后运输到线粒体[64]，其核编码线粒体蛋白被外膜转位酶识别并易位至内膜转位酶最后进入基质[65]。外膜转位酶复合物作为细胞质中合成的大多数线粒体蛋白的主要入口，外膜转位酶20作为初始的对接位点，将含有预序列的前体蛋白转运至内膜转位酶23复合物，并在内膜上形成依赖性导电孔从而使蛋白易位[66]。外膜转位酶20和内膜转位酶23作为蛋白导入系统的关键成分，将氧化磷酸化和代谢物转运蛋白的易位引导至内膜。外膜转位酶20过表达可防止形成多巴胺能神经变性，表明线粒体蛋白的持续表达足以防止α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元死亡，即使面对持续的α-突触核蛋白过表达，外膜转位酶20过表达也能恢复核编码线粒体蛋白的水平并保护神经元免受退化影响[62]。在帕金森病患者死后的黑质蛋白匀浆中，外膜转位酶20和膜转位酶23蛋白水平降低，表明蛋白导入机制受损[67]。
α-突触核蛋白可通过与线粒体蛋白外膜转位酶20结合，阻止其与辅助受体外膜转位酶22相互作用，其次在体外系统中，外膜转位酶20或线粒体靶向信号的过表达阻止了翻译后修饰的α-突触核蛋白和外膜转位酶20之间的邻近连接，这表明α-突触核蛋白与外膜转位酶20的相互作用是可逆的[68]。野生型α-突触核蛋白在人多巴胺能神经元中与外膜转位酶20相互作用导致线粒体复合物1活性降低以及活性氧产生增加[69]。以上研究表明，α-突触核蛋白可诱导线粒体蛋白转运机制异常引起线粒体损伤。此外，在转基因小鼠和帕金森病患者大脑研究中，线粒体外膜转位酶40显著降低，而过表达外膜转位酶40成功改善了线粒体的缺陷，外膜转位酶40的出现可能作为一个帕金森病治疗的新靶点[70]。

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帕金森病是世界上第二大常见的神经退行性疾病，全球患病率已超过600万人，且随着年龄的增长发病率呈递增状态。帕金森病在临床上主要表现为黑质多巴胺能神经元进行性损伤诱发的运动症状(如肌强直、震颤、运动迟缓等)和非运动症状(如嗅觉障碍、便秘、抑郁等)，严重影响患者的生活质量。目前研究表明帕金森病的关键病理特征是路易体的形成，而α-突触核蛋白是路易体的主要成分。但是，以往研究并未确切表明引发帕金森病的具体机制，α-突触核蛋白与疾病发病机制之间的关联知之甚少。因此靶向新的治疗方法及相应分子机制至关重要。线粒体功能日益成为帕金森病研究的一大重点，文章就近年来关于帕金森病中α-突触核蛋白与线粒体损伤之间的关系进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1   资料和方法   Data and methods
1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   由第一作者于2024-05-10检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2024年。
1.1.3   检索数据库   中国知网、万方及PubMed数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词为“帕金森病，线粒体损伤及机制，α-突触核蛋白”，英文检索词为“Parkinson’s disease，Alpha-synuclein，mitochondria，Oxidative stress，Calcium homeostasis，Mitophagy，Mitochondrial dynamics，Mitochondrial protein introduction”。
1.1.5   检索文献类型   综述、实验性研究、荟萃分析等。
1.1.6   检索策略   以PubMed数据库为例，检索策略见图1。



1.1.7   检索文献量   初步检索约800篇文献。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①帕金森病研究介绍相关文献；②线粒体相关文献；③α-突触核蛋白与帕金森病相关文献；④α-突触核蛋白与线粒体相关文献。
1.2.2   排除标准   ①研究质量相对较低或无价值文献；②年限过长文献；③与此综述不相关文献；④重复发表性文献。
1.3   文献质量评估   根据相应的文献标题、摘要、关键词等进行计算机初步检索，排除与研究内容不相关、质量不高、年限较久及重复文献，经过阅读分析归纳，最终筛选出符合纳入标准的文献70篇，见图2。

3   结局与展望   Conclusions and prospects
3.1   既往研究存在的问题   帕金森病是一种复杂的进行性神经退行性疾病，涉及多种病理变化，包括炎症、氧化损伤、兴奋性毒性和表观遗传调节，导致基因表达的转录调节和蛋白稳态失调。虽在机制方面取得一定进展，但仍存在一些问题，线粒体稳态在帕金森病关联方面仍展现的不全面，分子机制研究的不透彻；其次，对于已提出的相关分子机制的靶向治疗研究较少，导致临床药物转化方面相对欠缺。此外，目前研究热点集中于多种因素导致线粒体功能障碍诱发的神经元损伤，靶向治疗线粒体缺陷可能为治疗帕金森病开发新思路、新途径。
3.2   综述主要内容   此综述综合探讨了α-突触核蛋白诱导的线粒体损伤与帕金森病的研究进展，尤其α-突触核蛋白与线粒体之间的相互作用是帕金森病发病机制中尤为显著的因素。天然的α-突触核蛋白随着构象的改变在多巴胺能神经元中聚集产生毒性，继而破坏线粒体功能引起帕金森病的发生。此外，更加详细地探讨了线粒体损伤各方面的具体分子机制。
3.3   综述的局限性   此综述的局限性主要体现在以下几个方面：①虽然大量参考相关疾病机制文献，但仍会有缺漏存在，无法更加全面地归纳总结，仅供读者参考；②文章仅纳入了以“帕金森病，线粒体，α-突触核蛋白”为检索词的文献，可能未充分阐述所有文献的观点及考量；③目前新的研究方法正在一一展现，但仍面临各种问题，以后需更加关注新的研究动态。
3.4   综述的重要意义   此综述侧重于当前帕金森病涉及的病理机制途径，不仅在于蛋白质稳态失调和氧化应激，而且明确关注探索线粒体细胞器功能障碍等机制。根据帕金森病细胞和动物模型得出的大量证据，线粒体功能障碍在帕金森病病理生理学中的关键作用已经被确定。因此，努力开发支持和增强线粒体功能的线粒体靶向疗法可能在改善帕金森病方面具有巨大潜力，以期为帕金森病的治疗提供理论依据。
3.5   课题专家组对未来的建议   线粒体是独特而复杂的细胞器，密切参与几个关键的细胞过程，这些过程对神经元存活至关重要。除了在能量代谢中的突出作用外，线粒体还执行其他基本功能，包括调节钙稳态、氧化应激反应和激活细胞死亡等途径。尽管已经知道线粒体功能障碍与帕金森病有关，但细胞外线粒体在多大程度上整合到帕金森病的发病机制和进展中，未来是否应该更加倾向于靶向线粒体的治疗以提高帕金森病的临床治愈效果。以后的工作更应着重于描述靶蛋白和研发相应的药物，但必须有意识地解开更多内容，以便为帕金森病疗法提出理想而精致的替代方案。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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随着人口老龄化的逐渐发展，帕金森病患病率将稳步上升。此综述侧重于当前帕金森病涉及的病理机制途径，不仅在于蛋白质稳态失调和氧化应激，而且明确关注探索线粒体细胞器功能障碍等机制。根据帕金森病细胞和动物模型得出的大量证据，线粒体功能障碍在帕金森病病理生理学中的关键作用已经被确定。因此，努力开发支持和增强线粒体功能的线粒体靶向疗法可能在改善帕金森病方面具有巨大潜力，以期为帕金森病的治疗提供理论依据。#br# #br# 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程#br#

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