糖痹康对糖尿病模型大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.05.007

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (5): 646-651.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.05.007

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糖痹康对糖尿病模型大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达的影响

穆晓红¹，孙文²，秦灵灵³，吴丽丽⁴，李伟笠¹，郭璇⁵，张露⁵，刘铜华⁶

¹北京中医药大学东直门医院骨科，北京市 100700；北京中医药大学，²教育部中医养生学重点实验室，³科技处，⁴中医养生学研究所，⁶研究生院，北京市 100029；⁵北京中医药大学东方医院内分泌科，北京市 100078

收稿日期:2015-11-07 出版日期:2016-01-29 发布日期:2016-01-29
通讯作者: 刘铜华，博士，教授，主任医师，北京中医药大学研究生院，北京市 100029
作者简介:穆晓红，女，博士，教授，主任医师，主要从事骨组织工程、细胞生物学和中药神经保护作用机制研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81202970)

Effects of Tangbikang on insulin like growth factor-I and its receptor expression in sciatic nerves of diabetic rats

Mu Xiao-hong¹, Sun Wen², Qin Ling-ling³, Wu Li-li⁴, Li Wei-li¹, Guo Xuan⁵, Zhang Lu⁵, Liu Tong-hua⁶

¹Department of Osteology, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China; ²Health-Cultivation Laboratory of the Ministry of Education, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; ³Department of Science and Technology, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; ⁴Institute of Health Preserving of TCM, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; ⁵Department of Endocrinology, Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China; ⁶Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Received:2015-11-07 Online:2016-01-29 Published:2016-01-29
Contact: Liu Tong-hua, M.D., Professor, Chief physician, Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
About author:Mu Xiao-hong, M.D., Professor, Chief physician, Department of Osteology, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81202970

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

胰岛素样生长因子Ⅰ：胰岛素样生长因子Ⅰ在神经发育、代谢和再生过程中至关重要，参与了糖尿病周围神经病变的发展变化，是治疗糖尿病周围神经病变的一个关键靶点。

胰岛素样生长因子Ⅰ蛋白：是由70个氨基酸组成的具有内分泌、自分泌及旁分泌特性的单链多肽，主要由人肝细胞合成和分泌，对人体生长发育起着重要调节作用。胰岛素样生长因子Ⅰ是生长激素产生生理作用过程中必须的一种活性蛋白多肽物质，受营养状态、激素和遗传等多因素的调节，具有促进神经生长和修复作用，糖尿病时胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体作用降低是糖尿病周围神经病变的发病机制之一。

背景：中药复方糖痹康能够改善糖尿病大鼠神经传导速度，具有抗炎和抗氧化作用。胰岛素样生长因子Ⅰ是治疗糖尿病周围神经病变的一个关键靶点。

目的：观察中药复方糖痹康对糖尿病大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达的影响。

方法：采用高脂加腹腔注射链脲佐菌素制备糖尿病模型大鼠，建模后分别灌胃糖痹康4.18，8.35，16.7 mg/(kg·d)，并设置阳性对照弥可保组、模型组和正常对照组，灌胃16周。

结果与结论：与模型组相比，弥可保组血糖水平差异无显著性意义，糖痹康高剂量组血糖显著降低(P < 0.01)。免疫组织化学染色和实时荧光定量PCR检测显示，弥可保组、糖痹康高剂量组大鼠体质量、坐骨神经运动神经传导速度、坐骨神经组织胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白和mRNA的表达均增高(P < 0.05或P < 0.01)。结果说明，糖痹康通过促进胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达而起到防治糖尿病周围神经病变的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

ORCID: 0000-0001-7015-5348(刘铜华)

Abstract:

BACKGROUND: Chinese medicine Tangbikang can improve nerve conduction velocity in diabetic rats, and has anti-inflammatory and antioxidant effects. Insulin like growth factor-I is a key target in the treatment of diabetic peripheral neuropathy.
OBJECTIVE: To observe the effect of Tangbikang on the expression of insulin-like growth factor-I and its receptor protein and mRNA in the sciatic nerve of diabetic rat model.
METHODS: The experimental diabetes mellitus rat models were induced by feeding high fat forage and injection with streptozotocin. After model establishment, rats were given Tangbikang 4.18, 8.35, 16.7 mg/kg per day. This study set positive control methycobal, model and normal control groups. Intragastric administration was performed for 16 weeks.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the model group, blood glucose levels were similar in the methycobal group, but decreased in the high-dose Tangbikang group (P < 0.01). Immunohistochemical staining and real-time fluorescence quantitative PCR detection revealed that body mass, motor nerve conduction velocity, insulin like growth factor-I and its receptor protein and mRNA expressions were increased in the methycobal and high-dose Tangbikang groups (P < 0.05 or P < 0.01). Results indicated that Tangbikang can prevent and treat diabetic peripheral neuropathy by promoting insulin like growth factor-I and its receptor.

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穆晓红，孙文，秦灵灵，吴丽丽，李伟笠，郭璇，张露，刘铜华. 糖痹康对糖尿病模型大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(5): 646-651.

Mu Xiao-hong, Sun Wen, Qin Ling-ling, Wu Li-li, Li Wei-li, Guo Xuan, Zhang Lu, Liu Tong-hua. Effects of Tangbikang on insulin like growth factor-I and its receptor expression in sciatic nerves of diabetic rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(5): 646-651.

图/表（结果） 6

2.1 造模成功动物数量及过程纳入大鼠60只，弥可保组、糖痹康高剂量组均死亡1只，无感染，剩余58只进入结果分析。建模流程图见图1。

2.2 模型稳定性干预第16周时，模型组大鼠体质量较正常组显著降低(P < 0.01)；与模型组比较，弥可保组大鼠体质量显著升高(P < 0.05)，糖痹康高和中剂量组大鼠体质量显著升高(P < 0.05，P < 0.01)。见图2。

干预第16周时，模型组大鼠血糖水平较正常组显著升高(P < 0.01)；与模型组比较，弥可保组、糖痹康中、低剂量组大鼠血糖差异无显著性意义(P > 0.05)，糖痹康高剂量组大鼠血糖显著降低(P < 0.01)。见图3。

2.3 糖痹康对糖尿病模型大鼠运动神经传导速度的影响干预第16周，模型组大鼠坐骨神经运动神经传导速度较正常组显著降低(P < 0.01)；与模型组比较，弥可保组大鼠运动神经传导速度显著升高(P < 0.05)，糖痹康高、中剂量组显著升高(P < 0.01)，糖痹康低剂量组则无显著变化(P > 0.05)。见图4。

2.4 对大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白表达的影响免疫组织化学染色结果中，胰岛素样生长因子Ⅰ和p-胰岛素样生长因子Ⅰ受体蛋白被染成棕黄色颗粒。第16周时，模型组棕色颗粒明显较正常组少，各治疗组棕黄色颗粒更多。

用IPP软件分析各组免疫组织化学图片蛋白平均吸光度值结果显示，与正常组比较，模型组胰岛素样生长因子Ⅰ蛋白表达显著降低(P < 0.01)；与模型组比较，弥可保组、糖痹康各剂量组胰岛素样生长因子Ⅰ蛋白表达升高(P < 0.01，P < 0.05)，见图5A。

与正常组比较，模型组胰岛素样生长因子Ⅰ受体蛋白表达显著降低(P < 0.01)；与模型组比较，各治疗组胰岛素样生长因子Ⅰ受体蛋白表达升高(P < 0.01)，见图5B。

2.5 糖痹康对糖尿病模型大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体mRNA表达的影响干预第16周，与正常组比较，模型组胰岛素样生长因子Ⅰ mRNA表达显著降低 (P < 0.01)；与模型组比较，弥可保组胰岛素样生长因子Ⅰ mRNA表达升高有显著差异(P < 0.01)，糖痹康高剂量组胰岛素样生长因子Ⅰ mRNA表达升高(P < 0.05)，见图6A。

与正常组比较，模型组胰岛素样生长因子Ⅰ受体 mRNA表达显著降低(P < 0.01)；与模型组比较，弥可保组胰岛素样生长因子Ⅰ受体 mRNA表达升高(P < 0.05)，糖痹康高剂量组胰岛素样生长因子Ⅰ受体 mRNA表达升高有显著差异(P < 0.01)，见图6B。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2014年3月至2015年7月在中国中医科学院基础所和北京中医药大学中医养生学教育部实验室完成。

1.3 造模动物及材料健康SD雄性大鼠60只，体质量(250±10) g，购自北京维通利华动物实验中心，动物许可证号：SCXK(京)2006-0009。

所有大鼠在SPF级条件标准屏障系统下饲养于北京中医药大学实验动物中心。饲养条件：温度(23±2) ℃、湿度(55±10)%，光照12 h(7：00-19：00)，噪声< 60 dB。动物自由摄食饮水、分笼喂养。

1.4 造模方法动物适应性喂养1周后，随机选取10只为正常组(生理盐水)，普通饲料喂养，其他高脂饲料喂养，8周后链脲佐菌素造糖尿病模型^[7]，用0.1 mmol/L无菌枸橼酸钠缓冲液(pH 4.5，4 ℃)，将链脲佐菌素(Sigma公司)配成体积分数0.45%的溶液，按45 mg/kg的剂量标准一次性给大鼠左下腹腔内注射，72 h后用血糖仪测尾尖血血糖，选持续血糖水平≥16.7 mmol/L以上且血糖稳定3 d者纳入实验。

将造模成功的50只大鼠按体质量随机分为以下5组，每组10只：模型组(生理盐水)；弥可保组[(剂量为1.97 mg/(kg·d)，购自卫材药业)]；糖痹康低、中、高剂量组[剂量分别为4.18，8.35，16.70 mg/(kg·d)，购自北京中医药大学中药学院]，连续灌胃16周，各组均自由取食、饮水。

1.5 体质量及血糖检测分别于治疗前、后16周尾尖取血，用血糖仪测定血糖，每次测血糖前均称体质量。

1.6 运动神经传导速度的测定大鼠的运动神经传导速度是通过电极刺入法实现的。首先将大鼠麻醉，然后将其后俯卧位固定。

刺激电极、记录电极、参考电极分别置于大鼠右侧坐骨切迹、右足底第2趾间和刺激电极与记录电极中点。刺激波为波宽0.1 ms单脉冲方波，刺激强度1.5倍阈值，每两个刺激之间间隔5 s以上。记录从刺激神经开始到远端肌肉出现动作电位的时间，即潜伏期。重复测定5次，计算平均值。然后测定刺激电极与记录电极之间的距离。公式：运动神经传导速度(m/s)=刺激电极与记录电极间的距离/潜伏期。

1.7 免疫组织化学检测坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白表达神经速度测量结束后，处死大鼠，取坐骨神经固定，石蜡包埋切片，经过二甲苯、梯度乙醇脱蜡至水后，体积分数0.3%的过氧化氢甲醇溶液30 min，0.01 mol/L PBS清洗5 min×3，体积分数0.3% Triton X-100 30 min，微波抗原修复2 h，山羊血清封闭，加兔抗大鼠胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体抗体(1∶200)，4 ℃过夜，0.01 mol/L PBS清洗5 min×3，加羊抗兔二抗(1∶200)，0.01 mol/L PBS清洗5 min×3，DAB显色，梯度乙醇脱水入二甲苯后中性树胶封固，光学显微镜拍照，用IPP6.0软件分析样本的棕黄色颗粒的平均吸光度值。

1.8 实时荧光定量PCR检测坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体mRNA表达取液氮冻存的坐骨神经，用Trizol提取总RNA提取物，测定RNA浓度和纯度，反转录体系：RNA 3 µL，Oligo(dT) 1 µL，dd H₂O 9.5 µL，以上首先70 ℃孵育5 min，然后迅速放在冰上，5×buffer 5 µL，dNTP (10 mmol/L) 5 µL，Ribonuclease inhibitor 0.5 µL，M-MLV RT 1 µL，以上42 ℃孵育60 min，然后70 ℃ 10min。Real-Time PCR体系：cDNA 1.5 µL，引物1(10 µmol/L) 0.5 µL，引物2(10 µmol/L) 0.5 µL，SYBR mix 10 µL， dd H₂O 7.5 µL。94 ℃预变性15 min。94 ℃ 15 s，60 ℃ 34 s，72 ℃ 15 s，72 ℃ 10 min，40 循环。每个样本算出2^-^??Ct值，然后分析基因相对表达差异。

1.9 主要观察指标各组体质量、血糖水平、运动神经传导速度、坐骨神经胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白和mRNA表达。

1.10 统计学分析计量资料用x(_)±s表示，采用SPSS 10.0

软件进行数据分析，组间数据差异的比较采用单因素方差分析和LSD检验，检验水准α=0.05。

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讨论

糖尿病周围神经病变属于中医“消渴”病并发症，被称为“消渴痹证”^[8]，也可归于“血痹”、“痹证”和“痿证”等病范畴，基本病机中阴亏是关键，气虚导致迁延不愈，再发展为阳虚，血瘀贯穿糖尿病周围神经病变始终^[9]，常被归纳为气血阴阳亏虚，脉络瘀血阻滞。治疗糖尿病周围神经病变应同时调理气、阴和阳三虚，兼顾化瘀。

中医药治疗糖尿病周围神经病变积累了丰富的经验，在总体疗效、改善周围神经的感觉及运动传导速度方面具有优势^[10-12]。中药复方糖痹康是在临床治疗糖尿病周围神经病变有效经典方黄芪桂枝五物汤的基础上加减而成^[13-14]，具有养阴益气、活血化瘀的功效。

糖痹康有效部位和制备工艺明确，研究表明，糖痹康具有改善糖尿病周围神经病变大鼠坐骨神经传导速度的作用^[15]，但未见其对糖尿病周围神经病变重要调节因子胰岛素过逆生长因子系统影响的报道。

目前缺少理想的糖尿病周围神经病变实验动物模型，一般采用糖尿病模型进行研究。有学者提出将db/db做为糖尿病周围神经病变小鼠模型^[16]，也有将瘦素缺失ob/ob小鼠做为糖尿病周围神经病变小鼠模型的研究^[17]，但存在对坐骨神经传导速度检测技术要求高的问题。多项研究证实，链脲佐菌素诱导大鼠早期已出现明显的周围神经损害，符合糖尿病周围神经病变的病理特点^[18-19]，具有经济实用，便于检测坐骨神经传导速度的优势，应用较多。

实验采用了高脂喂养加一次性腹腔注射链脲佐菌素造模的方法，结果与文献描述相似。实验中阳性对照药物弥可保的适应证为周围神经病，是对症处理糖尿病周围神经病变的第一梯队药物，易于进入神经元细胞促进核酸和蛋白质合成代谢，能够上调神经胰岛素样生长因子Ⅰ基因表达，尤其对早期糖尿病周围神经病变具有更好的保护作用，而且这种保护作用在良好控制血糖的基础上更为明显^[7^，^20-21]。

神经营养因子降低有助于糖尿病周围神经病变的发生发展，包括胰岛素样生长因子^[22]。胰岛素样生长因子Ⅰ是一种胰岛素样生长因子，与胰岛素原的化学结构类似^[23]，在全身多种组织均有表达，可受生长激素、胰岛素、前列腺素E2等激素的影响，提供了中枢神经系统和外周神经系统的营养支持^[24]，胰岛素样生长因子Ⅰ的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面的受体胰岛素样生长因子Ⅰ受体结合而实现的。

临床研究发现，糖尿病患者机体胰岛素样生长因子Ⅰ含量偏低，IGF轴引起了糖尿病周围神经病变发生发展^[25]。研究表明，在高血糖条件下，雪旺细胞通过积累山梨糖醇和下调胰岛素样生长因子Ⅰ去分化为未成熟细胞导致去髓鞘^[26]；胰岛素样生长因子Ⅰ通过与受体作用加强了胰岛素样生长因子Ⅰ能通过PI3K/Akt信号途径介导脂肪酸合成酶激活而促进神经髓鞘的形成，对神经修复起到关键作用^[27]。因此，胰岛素样生长因子Ⅰ可以被认为是糖尿病周围神经病变的一个重要治疗靶点^[28-29]。髓鞘内转入胰岛素样生长因子Ⅰ基因能够使糖尿病小鼠血管内皮生长因子的表达增加，活化PI3K/Akt途径，并刺激神经再生和髓鞘形成^[30]。

实验中，糖尿病大鼠胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白和基因表达减少，阳性对照药物弥可保提高了胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白和基因的表达，与文献描述相符，糖痹康显示出了与弥可保类似的效应，同样促进了胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白和基因的表达增加。因此，实验认为糖痹康可能通过刺激胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达而起到治疗糖尿病周围神经病变的作用。

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