肿瘤坏死因子α拮抗剂对应力屏蔽导致的跟腱挛缩形态学影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.007

中国组织工程研究

• 肌肉肌腱韧带组织构建 tissue construction of the muscle, tendon and ligament • 上一篇下一篇

肿瘤坏死因子α拮抗剂对应力屏蔽导致的跟腱挛缩形态学影响

李萍，赵华昆，马燕红

上海交通大学附属第六人民医院康复科，上海市 200233

修回日期:2013-10-20 出版日期:2013-12-10 发布日期:2013-12-10
通讯作者: 马燕红，主任医师，上海交通大学附属第六人民医院康复科，上海市 200233
作者简介:李萍★，女，1988年生，山东省泰安市人，汉族，上海交通大学医学院在读硕士，主要从事骨关节康复方面的研究。 Sunshinelp0423@163.com
基金资助:
上海交通大学医学院自然科学基金资助(YZ1061)*

Effects of tumor necrosis factor alpha antagonist on the morphological change of Achilles tendon contracture induced by stress shielding

Li Ping, Zhao Hua-kun, Ma Yan-hong

Department of Rehabilitation, Sixth Affiliated People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China

Revised:2013-10-20 Online:2013-12-10 Published:2013-12-10
Contact: Ma Yan-hong, Chief physician, Department of Rehabilitation, Sixth Affiliated People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China
About author:Li Ping★, Studying for master’s degree, Department of Rehabilitation, Sixth Affiliated People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China Sunshinelp0423@163.com
Supported by:
the Natural Science Foundation of Medical School of Shanghai Jiao Tong University in China, No. YZ1061*

摘要/Abstract

摘要：

背景：跟腱应力屏蔽后肿瘤坏死因子α明显升高，应用肿瘤坏死因子α拮抗剂干预肿瘤坏死因子α的作用是否会干预跟腱挛缩尚不清楚。
目的：通过观察重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)干预应力屏蔽后大鼠跟腱形态学变化，了解肿瘤坏死因子α在肌腱挛缩中的影响及肿瘤坏死因子α拮抗剂对肌腱挛缩的干预作用。
方法：20只健康雄性SD大鼠左后肢行跟腱应力屏蔽后随机数字表法均分为实验组和模型组，两组中随机各抽取5只大鼠以右后肢为正常对照组。建模后即刻实验组大鼠使用0.6 mg/kg重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、模型组使用1 mL磷酸缓冲盐溶液于大鼠皮下注射，后根据重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白半衰期两组分别再注射3次，干预2周时大体下及透射电镜下观察跟腱形态学改变。
结果与结论：大体观察实验组跟腱明显比模型组细小、光滑，但较正常对照组粗。电镜下模型组胶原纤维束较实验组组疏松、紊乱；实验组横切面和纵切面均与正常对照组差异无显著性意义。说明，在2周时，肿瘤坏死因子α拮抗剂能明显预防应力屏蔽所致的肌腱挛缩。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 肌肉肌腱韧带组织构建, 肌腱, 挛缩, 应力屏蔽, 肿瘤坏死因子α拮抗剂, 肌腱挛缩, 其他基金

Abstract:

BACKGROUND: Stress shielding in the Achilles tendons induces over-expression of tumor necrosis factor-α. The degree of tendon contracture remains unclear after the intervention with tumor necrosis factor inhibitor.
OBJECTIVE: To investigate the effects of tumor necrosis factor-α on tendon contracture and the preventive effects of tumor necrosis factor inhibitor (etanercept) on tendon contracture by observing the morphological changes of the stress-shielded Achilles tendons after the intervention with etanercept.
METHODS: A total of 20 healthy male Sprague-Dawley rats were randomly divided into experimental and model groups after stress shielding in Achilles tendons of rat left hind limb. Five rats from either group were randomly selected, and their right hind limbs were considered as normal controls. Immediately after model induction, the rats in the experimental group were subjected with 0.6 mg/kg etanercept, and those in the model group were subcutaneously treated with 1 mL phosphate buffered saline. According to half-life of etanercept, the two groups were separately injected three times. At 2 weeks after intervention, the morphological changes of the Achilles tendons were observed using gross examination and transmission electron microscope.
RESULTS AND CONCLUSION: On gross examination, the Achilles tendons in the experimental group were significantly smoother and smaller than those of the model groups, but thicker than those of the normal control group. Under a transmission electron microscope, the collagen fibrils of the model group were looser and more disordered than those of the experimental group. The collagen fibrils of the experimental group were similar to those of the normal control group in cross section and longitudinal section. These indicated that tumor necrosis factor-α antagonist can obviously prevent stress shielding-induced tendon contracture at 2 weeks.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: tendinopathy, Achilles tendon, contracture, tumor necrosis factor-alpha, recombinant fusion proteins, stress, mechanical

中图分类号:

R318

李萍，赵华昆，马燕红. 肿瘤坏死因子α拮抗剂对应力屏蔽导致的跟腱挛缩形态学影响[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.007.

Li Ping, Zhao Hua-kun, Ma Yan-hong. Effects of tumor necrosis factor alpha antagonist on the morphological change of Achilles tendon contracture induced by stress shielding[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.007.

图/表（结果） 5

2.1 纳入大鼠数量分析取20只SD大鼠的左后肢进行实验，实验组(n=10)、模型组(n=10)、正常对照组(n=10)，全部进入结果分析。
2.2 标本大体观察正常对照组跟腱组织较细，表面光滑，呈乳白色，有光泽，与周围组织无粘连。与正常对照组比较，模型组跟腱组织色泽暗淡，增粗明显，与周围组织粘连广泛；实验组跟腱明显细于模型组，但相较于正常对照组也增粗，色泽稍暗淡，与周围组织有部分粘连，见图1。

2.3 肌腱组织电镜下观察
纵切标本电镜下观察：正常对照组胶原纤维束沿肌腱的长轴规律排列，束间的间隙均匀，见图2。

与正常对照组比较，模型组胶原纤维束排列不规律、长短不一、束间间隙较大且不均匀，见图3；实验组纤维束走行基本一致，排列整齐，束间间隙稍疏松较均匀，见图4。

模型组小直径纤维束明显增加，见图6；实验组小直径纤维束增加不明显，大小直径纤维束均匀分布，与正常对照组差异不大，见图7。

2.4 三组跟腱中胶原纤维束横截面积从3组电镜横截面图片中随机选取200根胶原原纤维，用Image-pro plus 6.0图像分析软件测量其横截面面积。选取胶原纤维束前首先进行标尺的校正，使软件的标尺与电镜横截面图片右下角的标尺一致，则所得的横截面积为胶原纤维束的实际横截面积，然后选取200根胶原纤维束横截面的边缘，计算其横截面积并进行简单的统计。所得200根胶原纤维束的横截面积大小为(0-8)×104 nm2，按间距为1×104 nm2将纤维分成8组，每组横截面积的和占200根胶原纤维束的总横截面积的比例，见表1。
各组中等直径胶原纤维束(10 000 nm2<横截面积≤50 000 nm2)的比较：实验组中等直径胶原纤维束横截面积占(69.57±1.53)%，模型组占(47.62±1.30)%，正常对照组占(71.15±1.84)%，实验组中等直径纤维束横截面积与模型组比较，显著增加，差异有显著性意义(各组方差齐，P < 0.05)；但仍小于正常对照组，但差异无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

材料方法

设计：动物实验观察。

时间及地点：于2012年9月至2013年3月在上海交通大学附属第六人民医院动物房和上海交通大学医学院电镜室完成。

材料：

肿瘤坏死因子α拮抗剂对应力屏蔽导致的跟腱挛缩影响的主要试剂和器材：

实验动物：健康SD大鼠20只，雌雄不限体质量190-210 g，鼠龄8-10周，由上海交通大学附属第六人民医院动物实验室提供并代饲养，实验动物许可证号：SYXK(沪)：2011-0128。实验过程中对SD大鼠的处理符合2006年科学技术部颁布的《关于善待实验动物的指导性意见》^[9]。

实验方法：

动物模型的建立：20只SD大鼠行左跟腱完全应力屏蔽手术^[10-12]，右后肢不予任何处理。腹腔注射氯胺酮 (110 mg/kg)麻醉大鼠后，常规进行备皮、消毒。切开皮肤及皮下组织暴露胫骨上段，用2-0医用涤纶缝线(上海浦东金环医疗用品有限公司)由内向外穿过大鼠左后肢的胫腓骨叉，沿胫骨外侧骨面下行穿过足底腱膜与跟骨之间的间隙，然后沿胫骨内侧骨面上行穿出切口位置后拉紧涤纶缝线使踝关节至跖屈最大角度，保持为马蹄足位。再在腘窝处切一小口，分离软组织，暴露坐骨神经并在其分出腓总神经和胫抻经前的近端将其切断，避免腓肠肌的静力收缩施加给跟腱的张力，然后检查并缝合伤口。此模型有效屏蔽了跟腱受到的所有主动和被动张力^[13]。建模后给予腹腔注射3 d青霉素(4×10⁵ U/次，1次/d)预防感染；在铺有木屑的鼠盒内放养3 d后再转移至笼内自由放养。

实验动物分组：20只雄性SD大鼠随机数字表法均分为实验组和模型组，建模后处理实验组使用0.6 mg/kg重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白及1 mL PBS，模型组使1 mL PBS，均于大鼠皮下注射，两组大鼠分别于建模后即刻、第4，7，10天时注射。随机实验组和模型组中5只大鼠的右后肢作为正常对照组。

取材：在建模后处理2周时，予以腹腔注射过量氯胺酮麻醉处死所有大鼠，分离实验组和模型组20只SD大鼠的左后肢跟腱及正常对照组10只SD大鼠的右后肢跟腱。

主要观察指标：①大体观察：观察3组跟腱组织的色泽、粗细及和周围组织的粘连程度等。②透射电镜检测：将所有标本按照透射电镜检测标本制备的要求制成1 mm×1 mm×2 mm大小，置于2%戊二醛固定液中固定。由于肌腱组织的致密性，在以往常规漂洗、脱水的基础上，加倍漂洗、脱水的时间；再进行组织常规的包埋、切片、染色。观察细胞外基质中胶原纤维束的走行、排列及大小直径纤维束的比例和分布，并拍照记录。

统计学分析：由第一作者，采用17.0版本的SPSS统计软件进行处理，两独立样本的t 检验，统计学软件来自于上海交通大学附属第六人民医院中心实验室。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

肌腱挛缩多是由各种骨关节疾病制动后引起的一种临床常见并发症，由于常发生在关节周围，肌腱挛缩后又引起相应部位关节的功能障碍，甚至致残。王伟等^[11]的研究表明：跟腱环扎去神经支配跟腱挛缩动物模型的肌腱近似100%无应力状态的可行性和成功性；Hosaka等^[1,12,14]研究发现肿瘤坏死因子α是马浅表趾屈肌腱退化的关键因子，并且发现在马的炎性肌腱和瘢痕肌腱中肿瘤坏死因子α的表达明显升高；Uchida等^[2]也发现肿瘤坏死因子α在大鼠肌腱应力屏蔽后表达明显升高。这些研究表明在肌腱组织的不同病理过程中肿瘤坏死因子α起有一定的作用。

在肌腱组织中，肿瘤坏死因子α是由成纤维细胞合成分泌的一种具有多种生物活性的炎性因子。升高的肿瘤坏死因子α会进一步促进本身及白细胞介素1、转化生长因子β等多种炎性细胞因子的表达从而形成复杂的反馈系统进一步通过各种细胞外基质酶来破坏细胞外基质^[15]。Rich等^[16-18]研究发现在成纤维细胞中肿瘤坏死因子α诱导基质金属蛋白酶1和3的表达。进而在分解代谢中，基质金属蛋白酶发挥促进胶原分解的作用^[19-20]。基

质金属蛋白酶是一类依赖Ca²⁺、Zn²⁺的降解细胞外基质的蛋白水解酶，分为5类。其中基质金属蛋白酶1是胶原酶中的一种，在肌腱组织中由肌腱细胞分泌，主要降解Ⅲ、Ⅰ和Ⅱ型胶原的三级结构^[21]。基质金属蛋白酶3是间质溶解素的一种，主要降解细胞外基质中的非胶原基质蛋白如聚集蛋白聚糖、纤维结合蛋白、层粘连蛋白等^[22]。一旦基质金属蛋白酶3降解了这些细胞外基质中的蛋白多糖，基质金属蛋白酶1可以更易于接近胶原纤维束，从而降解其三级结构。生理状态下，基质金属蛋白酶与其特异性抑制剂基质金属蛋白酶共同协调合成和降解细胞外基质，从而使细胞外基质中的各种成份处于动态平衡中。肌腱应力屏蔽后肿瘤坏死因子α明显升高，刺激基质金属蛋白酶过度合成分泌从而使胶原的分解快于合成^[23]。

已上市的肿瘤坏死因子α的拮抗剂有重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白^[24]，阿达木单抗，英夫利西单抗。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(由人p75TNF受体的膜外区与 IgG1的Fc段构建的融合蛋白，能特异性阻断肿瘤坏死因子α与细胞表面受体结合)是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白，通过特异性地与肿瘤坏死因子α结合，竞争性地阻断肿瘤坏死因子α与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子α的作用，抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程，但它不能溶解产生肿瘤坏死因子α的细胞，是一种较为理想的肿瘤坏死因子α阻断剂^[25]。Horii等^[26]研究发现，在大鼠腹腔内注射肿瘤坏死因子α拮抗剂可以延缓神经根周围炎性刺激的效果。Rolle等^[27]研究肿瘤坏死因子a拮抗剂在强直性脊柱炎治疗中的作用，结果显示肿瘤坏死因子α拮抗剂联合传统的治疗药物可使强直性脊柱炎患者的活动性指数、功能性指数、全身和脊柱痛Liken四级积分、晨僵时间、血沉和C-反应蛋白明显改善，功能障碍改善，症状减轻^[28]。提示肿瘤坏死因子α拮抗剂能够有效减轻肿瘤坏死因子α升高所导致的细胞外基质成份及胶原纤维代谢的改变。Uchida等^[2]的研究结果显示肌腱应力屏蔽后肿瘤坏死因子α明显升高，所以我们推测肿瘤坏死因子α升高可能会引起细胞外基质和各型胶原纤维代谢的紊乱。目前肿瘤坏死因子α拮抗剂对肌腱挛缩的干预作用的研究很少，形态学观察是反映肌腱挛缩的有效方法^[29]，通过透射电镜可以观察胶原纤维束的改变^[30]。实验结果显示：进行肿瘤坏死因子α拮抗剂干预2周后，实验组胶原纤维束横切面和纵切面都接近于正常对照组。Palmes等^[7]研究发现肌腱应力屏蔽3周后小直径胶原纤维束明显增多，胶原纤维束排列明显紊乱。这次实验结果提示，在制动导致的肌腱挛缩中肿瘤坏死因子α拮抗剂可能能延缓挛缩的发生和组织形态学上的进展。

作者此次实验从形态学上初步观察肿瘤坏死因子α拮抗剂对应力屏蔽导致的肌腱挛缩的干预作用，肿瘤坏死因子α对肌腱挛缩的具体影响机制尚不明确，进一步的研究正在实施中。随着肿瘤坏死因子α拮抗剂对肌腱挛缩干预作用研究的不断深入，从而为临床上应用肿瘤坏死因子α拮抗剂预防和治疗肌腱挛缩提供理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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