间充质干细胞对系统性红斑狼疮免疫性血栓形成的调控

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.45.022

中国组织工程研究

• 干细胞综述 stem cell review • 上一篇下一篇

间充质干细胞对系统性红斑狼疮免疫性血栓形成的调控

任敏敏，顾健

扬州大学临床医学院，江苏省扬州市 225001

修回日期:2013-08-25 出版日期:2013-11-05 发布日期:2013-11-05
通讯作者: 顾健，教授，硕士生导师，扬州大学临床医学院血液科，江苏省扬州市 225001 maolujiu918@163.com
作者简介:任敏敏★，女，1988年生，山东省济宁市人，汉族，扬州大学医学院在读硕士，主要从事血栓与出血方向的研究。 renminmin2010@163.com
基金资助:
国家自然科学基金项目(81270590)*；江苏省卫生厅资助项目(H201048)*

Mechanism underlying mesenchymal stem cells to regulate autoimmune thrombosis of systemic lupus erythematosus

Ren Min-min, Gu Jian

Clinical Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, Jiangsu Province, China

Revised:2013-08-25 Online:2013-11-05 Published:2013-11-05
Contact: Gu Jian, Professor, Master’s supervisor, Clinical Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, Jiangsu Province, China maolujiu918@163.com
About author:Ren Min-min★, Studying for master’s degree, Clinical Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, Jiangsu Province, China renminmin2010@163.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81270590*; the Health Bureau of Jiangsu Province, No. H201048*

摘要/Abstract

摘要：

背景：系统性红斑狼疮是一种复杂的自身免疫性疾病，其主要病理机制与T、B淋巴细胞异常活化有关，由于系统性红斑狼疮产生多种病理性自身抗体和免疫复合物，沉积在中小血管或抗体直接侵袭血管导致管壁的炎性坏死，使血管腔变窄，促进血栓形成，导致局部组织缺血和功能障碍。间充质干细胞具有抗炎、调节系统性红斑狼疮的T、B细胞免疫紊乱、修复免疫炎性血栓形成的作用。
目的：总结系统性红斑狼疮免疫性血栓形成的发病机制，介绍间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮免疫性血栓形成的机制及临床应用前景。
方法：以“systemic lupus erythematosus,mesenchymal stem cell,thrombosis,T cells,B cell,immunity”为检索词，检索Pubmed数据库、Springlink数据库、ScienceDirect数据库、HighWire数据库，检索年限为1990年1月至2013年6月，限定语种为英文；以“系统性红斑狼疮、间充质干细胞、血栓形成、T细胞、B细胞、炎症因子”为检索词，检索CNKI数据库、万方数据库、维普数据库，检索年限为1990年1月至2013年6月，限定语种为中文。共检索267篇文献，选择其中48篇文献进行分析。
结果与结论：间充质干细胞具有高度自我更新能力和多向分化潜能，它通过抑制T细胞的增殖活化，改变T细胞亚群比例，抑制T细胞因子γ-干扰素、白细胞介素4分泌，从而协调系统性红斑狼疮体内的免疫平衡。间充质干细胞抑制B细胞的增殖趋化功能，抑制B细胞分泌致病性免疫球蛋白IgM、IgG、IgA，减少系统性红斑狼疮体内抗体及免疫复合物的沉积，使血管壁免遭其侵袭破坏，炎症细胞因子分泌减少，维持凝血-抗凝系统平衡，改变系统性红斑狼疮的血栓形成。

关键词: 干细胞, 干细胞综述, 系统性红斑狼疮, 间充质干细胞, 血栓形成, T细胞, B细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Systemic lupus erythematosus is a complex autoimmune disease of unknown origin affecting virtually every organ in the human body. It is characterized by abnormal activation of T, B lymphocytes. While aberrant T cells provide help to autoreactive B cells, the autoreactive B cells produce a variety of pathological autoantibodies and immune complex deposition, which could infiltrate the small blood vessels directly or deposit in the vessel wall, thereby causing inflammatory necrosis of the vessel walls. These changes will narrow the vascular lumen, and promote thrombosis, leading to local tissue ischemia and dysfunction. Mesenchymal stem cells can regulate the immune disorders, play an anti-inflammatory role, and repair the immune thrombosis.
OBJECTIVE: To summarize the pathogenesis of immune thrombosis in systemic lupus erythematosus, as well as to introduce the mechanism of mesenchymal stem cell therapy for immunity thrombosis.
METHODS: We searched the PubMed database, Springlink database, ScienceDirect database and HighWire database from January 1990 to June 2013 with the key words of “systemic lupus erythematosus, mesenchymal stem cell, thrombosis, T cells, B cells” in English. An online search of CNKI database, Wanfang database, VIP database from January 1990 to June 2013 was also conducted with the key words of “systemic lupus erythematosus, mesenchymal stem cell, thrombosis, T cells, B cells” in Chinese. A total of 267 literatures were screened out, and 48 documents were included in the review based on the inclusion and exclusion criteria.
RESULTS AND CONCLUSION: Mesenchymal stem cells are multipotential nonhematopoietic progenitor cells capable of multi-directional differentiating into various cell types. Mesenchymal stem cells can suppress T-lymphocyte activation and proliferation, and inhibit secretion of interferon-γ, interleukin-4. Mesenchymal stem cells can also inhibit the proliferation of B cells and the secretion of pathogenic immunoglobulin IgM, IgG, IgA. Thus, mesenchymal stem cells can regulate immune homeostasis and reduce the deposition of autoantibodies and immune complexes, thereby protecting the blood vessels from injury, reducing the secretion of inflammatory cytokines, balancing the coagulation-anticoagulation, and decreasing thrombosis in systemic lupus erythematosus.

Key words: mesenchymal stem cells, lupus erythematosus, systemic, thrombosis, T-Lymphocytes, B-Lymphocytes

中图分类号:

R318

任敏敏，顾健. 间充质干细胞对系统性红斑狼疮免疫性血栓形成的调控[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.45.022.

Ren Min-min, Gu Jian. Mechanism underlying mesenchymal stem cells to regulate autoimmune thrombosis of systemic lupus erythematosus[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.45.022.

图/表（结果） 2

2.1 T、B细胞功能失调对系统性红斑狼疮的致病作用 T淋巴细胞异常活跃是系统性红斑狼疮的重要致病机制之一。系统性红斑狼疮患者的T淋巴细胞在某些反应途径具有无反应性(即对某些免疫反应途径不能应答)，使它们产生黏附分子及共刺激分子的能力增加，如CD44，CD40L^[2]。初始T细胞的完全活化需有两种活化信号的协同参与。第一信号由T细胞受体(T cell receptor，TCR)识别抗原产生，经CD3分子将信号转导至细胞内；第二信号(又称协同刺激信号)则由抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APC)或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应的协同刺激分子受体相互作用而产生。在正常免疫反应过程中，细胞活化需要双信号的完整性。表达于抗原提呈细胞表面的B7分子与T细胞相应受体CD28结合，共同组成B7-CD28/CTLA-4共刺激通路，调节T细胞的活化、分化及增殖，参与B细胞Ig的类型转换和生发中心的形成，通过调节T细胞对凋亡的易感性，清除非特异性激活的T细胞，保护机体不受异常免疫功能的攻击，见图1。

系统性红斑狼疮患者体内T细胞活化后驱使B细胞产生自身抗体，已有动物实验证实阻断CD28与B7分子之间的交联可明显降低血清中自身抗体的滴度。而系统性红斑狼疮患者自身抗体导致的血管内壁损伤，使内皮下胶原暴露，激活内源性的凝血途径，血管壁损伤促进组织因子(tissue factor，TF)产生增加并激活外源性凝血途径。凝血系统的异常激活导致纤溶酶原激活，抗凝血系统功能减弱，组织纤溶酶原活性降低，纤维蛋白沉积。当这种变化持续存在时，患者处于易栓状态，进而发生血栓，组织局部微血栓形成，诱发各种严重血栓形成并发症，如动静脉血栓、流产、多发性脑梗死性痴呆、肺动脉高压等。

ICOS(inducible co-stimulator)是Hutloff等^[4]在激活的人体外周血T细胞首次发现，它与CD28结构相似、基因位点相近，而且为T细胞活化提供了共刺激信号，故将其归为CD28家族新成员。ICOS能增强T细胞对B细胞的辅助功能，促进体液免疫应答。ICOS受体(B7h)诱导T细胞和B细胞的增殖，刺激B细胞分化为浆细胞，使免疫球蛋白产生增加^[5]。有研究发现ICOS对免疫球蛋白的类别转换至关重要。ICOS基因敲除导致由T细胞特异性抗原引起的IgG1、IgE的水平下降。研究发现系统性红斑狼疮患者的ICOS水平是增高的，由ICOS介导而产生的自身抗体导致血管内皮细胞的损伤^[6]。

活化的T细胞表达CD40L，它可与B细胞表面的CD40结合形成CD40-CD40L。活动性系统性红斑狼疮患者T细胞表面的CD40L表达增加。而过度活化的B细胞刺激T细胞，使其表面的CD40L表达增加。其能与内皮细胞表达的CD40相互作用，上调黏附分子的表达，从而增加炎症反应，见图2。

Th17细胞是近几年发现的T淋巴细胞亚群，能够分泌各种细胞因子促进炎症反应。其分泌的白细胞介素17是一种促炎因子在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中发挥重要作用^[7]。系统性红斑狼疮患者血清白细胞介素17水平升高^[8]，并通过调节其他细胞类型的活性促进狼疮性疾病的进展。有研究表明，狼疮性肾炎患者的外周血单个核细胞与白细胞介素17共培养，会导致ds-DNAIgG和白细胞介素6的产生增加。白细胞介素17还会促使肿瘤坏死因子α产生增加^[9]。白细胞介素17促进B细胞的活化，进一步使活化B细胞分化为浆细胞，产生大量的IgG和IgM型自身抗体。炎症因子及自身抗体的增加介导内皮细胞的损伤，促进凝血系统的激活，使机体处于易栓状态。

2000年Breitfeld等^[10]首次报道了一新型的CD4、CXCR5双阳性辅助性T细胞，这类细胞位于淋巴结滤泡中，能持续表达CXCR5，在CXCR13的趋化下被募集到淋巴滤泡并与B细胞共定位和相互作用，并同时高表达ICOS，Bcl-6和PD-1，并分泌白细胞介素21，刺激B细胞增殖、诱导免疫球蛋白类别的分化和转换，对B细胞的成熟起辅助作用，因此被称为滤泡性T辅助细胞。滤泡性T辅助细胞能使生发中心中缺乏自身反应性、具有抗原高亲和力的B细胞分化为能产生抗体的浆细胞和对感染起长期保护作用的记忆性B细胞。它在促进生发中心的形成、维持长时间的体液免疫应答方面发挥关键的作用。越来越多的证据支持滤泡性辅助T细胞在系统性红斑狼疮中产生病理性自身抗体和组织损害中扮演重要角色^[11-13]。滤泡性T辅助细胞的扩增和系统性红斑狼疮病理性抗体的产生有很大的关联性，从而导致狼疮性肾炎，肾脏及其他器官的血栓形成。

以抗磷脂抗体为例，研究表明抗磷脂抗体导致血栓形成的主要因素是内皮细胞，单核细胞，血小板及补体。抗磷脂抗体和抗β2-糖蛋白-1协同作用导致内皮细胞和单核细胞活化。反过来，内皮细胞表达黏附分子(如细胞间黏附分子1，血管黏附分子1，E选择素)，内皮细胞及单核细胞表达的组织因子也增加^[14]。活化的血小板导致糖蛋白2b-3a表达增加和血栓烷A2合成增加。Pierangeli等^[15]已经证明，抗磷脂抗体活化内皮细胞、单核细胞和血小板后，诱导凝血前状态，而这种凝血前状态主要由增加的组织因子及血栓烷A2介导。活化的补体形成闭合的回路，促进血栓形成。而传统的导致血栓的危险因素如烟草、炎症及雌激素在此回路中也发挥重要作用。

研究还发现系统性红斑狼疮患者的B细胞异常活化，自身耐受丧失，直接针对自体核抗原产生高水平抗体，造成自身组织损伤构成系统性红斑狼疮发病的重要病理基础。血清B淋巴细胞活化因子(B-cell-activating factor，BAFF)属于肿瘤坏死因子超家族，在系统性红斑狼疮患者中呈升高状态。血清B淋巴细胞活化因子有3个受体，即BAFF-R，跨膜活化剂和钙调蛋白环孢素a配体相互作用分子(trans-membrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor，TACI)、B细胞成熟因子抗原(B-cell maturation factor Ag，BCMA)，它们分别表达在B细胞发育的不同阶段。BAFF-R表达于T2B细胞(过渡期的B细胞)及成熟B细胞表面，而在浆细胞表面是缺乏的。TACI表达于T2B细胞后的阶段和原始浆细胞及浆细胞的表面。BCMA只表达于原始浆细胞及浆细胞。BAFF-R通过NF-κB上调抗凋亡蛋白增强B细胞存活，通过mTOR和Pim2促进细胞的生长。TACI和BCMA与BAFF相结合通过NF-κB途径及其他的途径抗细胞凋亡，促进免疫球蛋白异常转化，成为B淋巴细胞存活、分化成熟及调节免疫反应的重要细胞因子^[16]。BAFF通过与效应细胞膜表面的相应受体结合后启动一系列信号转导途径而发挥对机体的生理效应^[17]。一些系统性红斑狼疮患者出现BAFF水平升高达2倍至5倍；这可能是由于B淋巴细胞的BAFF由炎症部位产生或由α-干扰素增加而诱导导致。BAFF水平的升高不仅会促进B细胞的存活，还影响B细胞的耐受，增加细胞对自身抗原的亲和力，更促进自身抗体的分泌^[18]。

2.2 由T、B细胞产生的细胞因子对系统性红斑狼疮血栓形成的作用记忆B细胞高度表达白细胞介素6受体，因此阻止白细胞介素6受体可以阻止浆细胞的分化，通过诱导成浆细胞和记忆B细胞的凋亡可以降低免疫球蛋白的分泌。抗白细胞介素6抗体抑制PBMC的免疫球蛋白产生，而不是抑制其细胞增殖，表明了B淋巴细胞抗体的产生需要白细胞介素6的参与^[19]。白细胞介素6还参与Th细胞的增殖和分化。它促进T细胞的增殖，而抗白细胞介素6抗体或白细胞介素6受体阻滞剂抑制抗CD3/CD28抗体的产生。CD44与T细胞迁移到靶器官有关，并且参与自身免疫性疾病的发生，通过阻滞CD44而抑制T细胞的活性会导致狼疮性肾炎鼠疾病的急剧进展^[20]。白细胞介素6阻滞剂会通过降低CD44的表达来减少致病性淋巴细胞的运输^[18]。白细胞介素6还可直接诱导单核细胞表达组织因子参与凝血过程，还能刺激内皮细胞合成并释放vWF，促进巨核细胞成熟和改变血小板功能，增强血小板活化功能，从而促进血栓形成^[21]。

白细胞介素10是一种抗炎因子，但是在系统性红斑狼疮患者中其水平升高相互矛盾。有研究显示可能是由于系统性红斑狼疮的单核细胞长期暴露于免疫复合物中，导致其对白细胞介素10的应答异常，并限制白细胞介素10的抗炎效应^[22]。白细胞介素10可刺激B细胞的增殖和IgG的合成而产生大量自身抗体，使病情加重而出现继发性白细胞介素6水平升高，白细胞介素6增加又促进了疾病的进展。因此白细胞介素10与白细胞介素6共同作用B细胞是造成系统性红斑狼疮患者B细胞功能亢进的决定因素。

系统性红斑狼疮的病情活动与肿瘤坏死因子α呈正相关^[23]。肿瘤坏死因子α激活T、B细胞，诱发炎性反应，在系统性红斑狼疮患者的炎性和自身免疫反应中起重要调节作用。肿瘤坏死因子α可刺激单核巨噬细胞分泌白细胞介素1，诱导内皮细胞释放白细胞介素1、白细胞介素6和趋化因子，导致炎性细胞浸润，可促进系膜细胞增生，造成肾小球的直接和间接损伤。肿瘤坏死因子α可诱导内皮细胞表达组织因子、抑制组织因子途径抑制物的合成，并抑制内皮细胞表达凝血酶调节蛋白和活化蛋白C受体，凝血酶调节蛋白和活化蛋白C受体在动脉硬化斑块中明显减少，当斑块破溃时使局部凝血酶生成与多脂蛋白活化，致使血栓形成^[24]。

2.3 间充质干细胞对系统性红斑狼疮的血栓形成调控作用间充质干细胞是一种多能干细胞，可从不同的组织中分离，分化成具有向成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌(肌腱)细胞、骨髓基质细胞、肝脏细胞和神经细胞等多种细胞分化的能力^[25]。间充质干细胞具有独特免疫学特性。在成人间充质干细胞表达中等量的主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ分子如CD29⁺、CD73⁺，不表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子及与人类白细胞抗原(HLA)识别有关的T淋巴细胞共刺激分子，如CD80 (B7-1)、CD86（B7-2)、CD40、HLA-DR等。间充质干细胞的功能包括：①间充质干细胞对炎症产生应答并迁移到炎症部位。②间充质干细胞活化促进病原体的清除，调节炎症反应。③间充质干细胞可调节T细胞介导的免疫应答。④间充质干细胞促进血管重建。由于间充质干细胞免疫原性低，可使其逃避细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的杀伤。而且间充质干细胞拥有趋向炎症及损伤部位归巢的能力，多途径抑制炎症网络分泌因子，抑制非炎性免疫应答反应，且其安全性可靠^[26]，使间充质干细胞有望成为修复免疫性血栓性血管炎的治疗新方法^[27]。

系统性红斑狼疮体内T、B细胞通过共刺激分子相互作用产生抗凋亡信号，进一步导致更多的自身反应性B细胞活化并产生大量自身抗体^[28]。B细胞作为抗原递呈细胞及提供共刺激因子进一步诱导T细胞的活化，同时分泌多种细胞因子及趋化因子如白细胞介素10，白细胞介素6等，加强炎症及免疫反应^[29]。

在机体免疫反应中体液免疫与细胞免疫相辅相成，共同发挥作用。免疫蛋白IgG、IgM、IgA由B淋巴细胞体液免疫的分泌阶段产生，组成特异性免疫的重要成分。实验发现将间充质干细胞与B淋巴细胞以1∶1比例共培养后，B淋巴细胞合成IgM、IgG及IgA均明显下降，但由B细胞表面的共刺激分子表达及一些细胞因子的合成则不受影响，表明间充质干细胞通过体液调节抑制B细胞增殖^[30]。单纯的间充质干细胞培养上清并不能抑制B淋巴细胞的增殖，只有在共培养条件下，间充质干细胞才能抑制B淋巴细胞的增殖，同样说明间充质干细胞通过可溶性细胞因子抑制B淋巴细胞的增殖，而且这种抑制作用以间充质干细胞的激活为前提^[31]。

体外实验研究表明，间充质干细胞可抑制脂多糖刺激的B细胞向浆细胞分化。在间充质干细胞与B细胞共培养中发现IgD和CD138表达降低，表明间充质干细胞可能减慢B细胞向浆细胞的分化。B细胞和间充质干细胞共培养组中B细胞诱导成熟蛋白1表达减少，表明间充质干细胞通过下调B细胞诱导成熟蛋白1阻止B细胞的分化^[32]。

体内实验显示，间充质干细胞移植后可明显改善MRL/lpr狼疮鼠的存活时间，使活化B细胞、浆细胞的数量减少，而且血清组的BAFF水平较未移植组明显下降。值得注意的是间充质干细胞移植后BAFF与抗dsDNA抗体、尿蛋白下降相一致的。由此可知间充质干细胞移植可能是通过抑制BAFF来抑制B细胞活化^[33]。

有研究已经证实了间充质干细胞通过细胞的直接接触或可溶性因子的释放抑制效应T细胞的增殖和细胞因子的释放^[34-37]。体外培养发现间充质干细胞对T淋巴细胞的免疫调节具有剂量依赖的特点。间充质干细胞/T细胞的比例在1∶20 时，间充质干细胞明显抑制T细胞的增殖，间充质干细胞/T的比例为1∶1时，间充质干细胞可完全抑制T细胞的增殖^[38]。间充质干细胞上清液的可溶性因子可诱导白细胞介素10抑制T细胞的增殖^[39]。另外，将鼠或人的间充质干细胞与淋巴细胞相培养，结果显示间充质干细胞表达COX-2、PGE-2产生增加，表明了间充质干细胞与淋巴细胞相互作用会导致免疫抑制因子PGE-2的产生增加。而γ-干扰素及肿瘤坏死因子α也会使间充质干细胞分泌COX-2及PGE-2增加，表明了间充质干细胞对T细胞的抑制作用在一定程度上依赖炎性微环境。因此，在系统性红斑狼疮体内炎性微环境下会促使间充质干细胞发挥免疫调节作用^[40-41]。

间充质干细胞可影响原始和记忆性CD4⁺T细胞向TH17细胞的分化。将间充质干细胞与倾向于表达TH17细胞的CD4⁺T细胞共培养，显示CD25及IL-17A的表达水平下降。当阻止细胞-细胞间接触时，这些抑制效应会减弱^[42]。动物实验显示间充质干细胞治疗的MRL/lpr鼠，其白细胞介素17的水平显著下降。PGE2是间充质干细胞介导多种免疫抑制作用的介质^[43]。间充质干细胞通过分泌PGE2发挥对TH17的调节作用。间充质干细胞降低TH17细胞的数量，致使其分泌的白细胞介素17减少，从而减弱白细胞介素17的促炎效应，进而降低炎症因子参与的凝血反应，避免血栓的的发生。

MRL/lpr鼠的自身抗体如抗dsDNA IGG/IGM抗体，抗ANA抗体，免疫球蛋白IGG1/IGG2a/IGG2b/ IGM等均升高，间充质干细胞移植后以上抗体均显著下降。在MRL/lpr鼠中发现肝门动静脉的炎症损伤，间充质干细胞移植后能够改善肝门静脉的炎症，表明了间充质干细胞通过抑制自身抗体的产生可以改善MRL/lpr的血管炎症^[44]。

大量动物实验表明，间充质干细胞可激活巨噬细胞，减少肿瘤坏死因子α，白细胞介素1α，白细胞介素6和白细胞介素12p70的生成，促进白细胞介素10的产生，增强巨噬细胞的吞噬能力^[45-47]。间充质干细胞通过产生IDO和PGE2调节巨噬细胞，体外培养也显示间充质干细胞产生PGE2重新改变巨噬细胞的分泌及吞噬能力^[48]。间充质干细胞可产生TSG-6(白细胞介素1/肿瘤坏死因子家族的抗炎蛋白)发挥其抗炎能力，给予TLR2激动剂，可刺激巨噬细胞的核因子κB及TLR2的活化，巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子α促进间充质干细胞产生TSG-6。TSG-6与巨噬细胞表面表达的CD44相互作用抑制TLR2/NF-κB信号的传递，从而抑制炎症反应^[45]。

因此，间充质干细胞通过抑制T、B细胞的增殖抑制抗体产生，降低了抗体对血管内皮细胞的侵袭损伤，减少炎症细胞因子的释放，阻止血小板的聚集及凝血途径的激活，有利于降低系统性红斑狼疮的血栓发生率。

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间充质干细胞对系统性红斑狼疮免疫性血栓形成的调控

Mechanism underlying mesenchymal stem cells to regulate autoimmune thrombosis of systemic lupus erythematosus

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