中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (19): 3596-3602.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.027
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牙髓干细胞在组织工程研究中的应用
商丽娟1，2，吴 岩1
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收稿日期:2012-09-03修回日期:2012-11-08出版日期:2013-05-07发布日期:2013-05-07 -
通讯作者:吴岩，博士，教授，硕导，内蒙古医学院基础医学院组织胚胎学教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059 yanw007@sina.com -
作者简介:商丽娟★，女，1978年生，内蒙古自治区锡林浩特市人，蒙古族，内蒙古医学院在读硕士，主要从事口腔医学方面的研究。 2925831954@qq.com
Application of dental pulp stem cells in tissue engineering
Shang Li-juan1, 2, Wu Yan1
- 1 College of Basic Medical Sciences, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China
2 Hohhot Hospital of Traditional Mongolian Medicine, Hohhot 010020, Inner Mongolia Autonomous Region, China
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Received:2012-09-03Revised:2012-11-08Online:2013-05-07Published:2013-05-07 -
Contact:Wu Yan, M.D., Professor, Master’s supervisor, College of Basic Medical Sciences, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China yanw007@sina.com -
About author:Shang Li-juan★, Studying for master’s degree, College of Basic Medical Sciences, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; Hohhot Hospital of Traditional Mongolian Medicine, Hohhot 010020, Inner Mongolia Autonomous Region, China 2925831954@qq.com
摘要：
背景：牙髓干细胞是来源于牙髓组织中的一种成体干细胞，该种细胞具有高度增殖、自我更新的能力和多向分化潜能。通过对牙髓干细胞的深入研究，有助于人类为组织工程研究提供可能的细胞来源，进而指导临床相关治疗与预防。 目的：就牙髓干细胞的研究现状及其在组织工程中的应用作一综述。 方法：应用计算机检索CNKI和Pubmed数据库中2000年1月至2012年5月关于牙髓干细胞的文章，在标题和摘要中以“牙髓干细胞，诱导，培养，分化”或“dental pulp stem cells，culture，induced，differentiation”为检索词进行检索。选择文章内容与牙髓干细胞有关者，同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章。初检得到205篇文献，根据纳入标准选择关于牙周局部缓释剂的44篇文献进行综述。 结果与结论：相比较其他成体干细胞，牙髓干细胞的研究尚面临许多问题。但随着科学技术的日益进步，随着这些问题的深入探讨和逐步解决，牙髓干细胞的研究将日趋完善。牙髓干细胞有望成为牙组织工程、骨组织工程和神经组织工程的种子细胞，在牙髓再生、牙体的修复等方面有着广阔的应用前景。
中图分类号:
引用本文
商丽娟，吴 岩. 牙髓干细胞在组织工程研究中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(19): 3596-3602.
Shang Li-juan, Wu Yan. Application of dental pulp stem cells in tissue engineering[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(19): 3596-3602.
2.1 纳入文献基本情况 纳入的44篇文献中，中文文献23篇，英文文献21篇。文献[1-7]主要涉及口腔成体干细胞的以往研究和应用的概况，文献[8-20]探讨牙髓干细胞的分离、培养和鉴定，文献[21-32]探讨牙髓干细胞的高度增殖、自我更新能力及多向分化能力，文献[32-44]探讨牙髓干细胞在组织工程中的应用。
以Delta1基因转染的第2代人牙髓干细胞与纳米羟基磷灰石/胶原复合物载体材料复合培养，将细胞-材料复合物移植于裸小鼠背部皮下，术后8周可见牙本质-牙髓复合物形成，新生成牙本质样细胞牙本质涎磷蛋白表达阳性[44]。
2.2 牙髓干细胞的发现和概念 Gronthos等[8]根据干细胞具有体外分裂增殖的能力，首次报道从体外培养的成人牙髓组织中获得集落状生长的细胞，该细胞可被诱导分化为成牙本质样细胞并形成牙本质样结构，由此提出了牙髓干细胞概念，证实牙髓组织中设想的干细胞群体是存在的，由此提出了人牙髓组织中存在成体干细胞即牙髓干细胞。现在普遍认为牙髓组织中具有形成细胞克隆能力和较强增殖能力的未分化间充质细胞即牙髓干细胞。其依赖于微环境的调节，可增殖分化为各种不同种类的功能细胞。
干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞, 由于伦理学及排斥反应等问题的存在, 使胚胎干细胞的临床应用受到了限制, 成体干细胞因为其可得性及无免疫排斥反应等优点日益受到学者们的重视。成体干细胞是指从成年个体各种组织中分离出来的多功能干细胞。牙髓干细胞成为继骨髓间充质干细胞、神经干细胞、表皮干细胞等多种成体干细胞之后所发现的又一种具有多向分化能力的干细胞[9]。牙髓干细胞在形态上类似人骨髓成纤维细胞集落形成单位[4]，大多数细胞呈长梭形，体积较小。透射电镜下，牙髓干细胞 的核呈卵圆形，核仁大而明显，占胞体体积的80%-90%，常染色质居中，异染色质少，分布于核周。细胞器较少，核糖体丰富，胞浆很少，核浆比例大。这些形态特征也体现了牙髓干细胞的未分化或低分化状态。
2.3 牙髓干细胞的分离、培养和鉴定
牙髓干细胞的分离和培养：牙髓干细胞的培养方法有：组织块法、酶消化法、改良组织块酶消化法及改良组织原位培养法[10-12]。Gronthos等[8]从人牙髓细胞中分离出牙髓组织的成体干细胞，利用胶原酶和分散酶消化牙髓组织，通过70 μm滤网过滤获得单个细胞悬液,然后进行体外培养，酶消化法也是目前广泛采用的培养方法。将Ⅰ型胶原酶消化法和组织块法相结合，简单高效的从牙髓组织中获取了牙髓干细胞，经传代后鉴定，细胞形态一致，细胞较纯[13]。酶消化法原代培养的牙髓干细胞接种后有细胞克隆形成。纯化的牙髓干细胞，细胞繁殖能力强，可再次传代。流式细胞检测的结果表明，克隆培养的牙髓干细胞STRO-1(47.5%)表达阳性。阳性STRO-1为早期间充质干细胞的标记物，表明所获得的牙髓干细胞为间充质干细胞[14]。采用冷冻干燥法制备壳聚糖-磷酸三钙复合材料，用酶消化法分离培养，并达到一定数量级的人牙髓干细胞，与支架材料进行复合培养，通过扫描电镜观察细胞的生长情况，结果显示，成人牙髓干细胞生长良好，牙髓干细胞标志表达明显[15]。
牙髓干细胞的鉴定：目前的研究表明尚无有效鉴定和分离牙髓干细胞的方法和特异性分子标记。 牙髓干细胞与牙髓成纤维细胞很相似，单从形态学上很难区分，而其在牙髓中的定位和特异性分子标记还不是很明确，一般都是牙髓干细胞向成牙本质细胞定向诱导分化后，通过诱导前后的细胞表面记来鉴定。目前常用于鉴定的细胞标记物主要包括：波形丝蛋白、Ⅰ型胶原、碱性磷酸酶、牙本质涎磷蛋白及牙本质基质蛋白等[16]。研究表明STRO-1能有效选择牙髓干细胞，骨形态发生蛋白2可以增强这一效用[17]。碱性磷酸酶是参与骨等钙化组织代谢和再生的一种功能性标志酶，在牙髓组织矿化过程中也起着重要的作用，碱性磷酸酶可以作为由牙髓干细胞分化而来的成牙本质细胞定向分化的标志物[18]。Mokry等[19]研究表明，牙髓干细胞表达STRO-1、vimentin、CD29、CD44、CD73、CD90、CD166等间充质干细胞的细胞标志物，同时表达Sox2，nestin 及nucleostemin干细胞标志物。
2.4 牙髓干细胞的生物学特性 牙髓干细胞具有同其他成体干细胞相似的生物学特性，具有高度增殖能力、自我更新能力和多向分化潜能，能够产生高度分化的功能细胞是干细胞的重要特性。而具有较强的克隆形成能力，可以分化为牙髓组织中的终末功能细胞并具有一定的横向分化能力[20]。
2.4.1 牙髓干细胞的高度增殖和自我更新能力Gronthos在体外培养的的第一代牙髓干细胞中加入Brdu 后检测细胞的增生率，结果发现牙髓干细胞约有72%阳性细胞[6]。同时发现牙髓干细胞 的克隆形成率为0.22%-0.70%。从3个月的原代牙髓干细胞移植物中分离出基质样细胞，在体外培养扩增后植于小鼠皮下，结果形成牙本质-牙髓复合体样结构[21]。应用体外培养的人牙髓干细胞和重组人DMP1启动子报告基因载体，证实矿化液诱导下的牙髓干细胞能向成牙本质细胞方向分化，出现成牙本质细胞样细胞表型，并且矿化能力也随之增高[22]。实验中采用干细胞分离培养的方法，从成体牙髓组织中利用酶消化法获得单细胞悬液，进一步获得了克隆化生长的牙髓干细胞株。分离获得的人牙髓干细胞具有克隆形成、快速增殖和快速生长的特性；不表达成牙本质细胞特异性蛋白DSP、DMP1等，表明人牙髓干细胞尚处于未分化状态。由于它具有高度增殖能力，并能向成牙本质细胞分化，符合干细胞的两个基本定义，但是因为体外培养的局限，未能呈现典型的成牙本质细胞形态, 但在矿化液诱导后出现成牙本质细胞样细胞表型、矿化能力增强和表达成牙本质细胞特异性标志分子-牙本质涎磷蛋白，可认为就是成体人牙髓干细胞[23]。
2.4.2 牙髓干细胞的多向分化能力 多向分化能力也是干细胞的特征之一，在不同的微环境下，牙髓干细胞 可分化为多种细胞。利用酶消化法分离人第三磨牙中的牙髓干细胞，经鉴定证实为人牙髓干细胞，且能维持其生物学特性至少25代左右，其后他们分别用神经、骨、脂肪、成纤维和软骨细胞诱导介质诱导人牙髓干细胞，发现其具有向5个方向分化的潜能[24]。
成神经诱导分化：有研究发现牙髓干细胞在进行体外扩增时，检测到神经嵴细胞的表型[25]。在体外诱导大鼠牙髓干细胞可以分化出现神经元形态，移入成年大鼠脑内发现细胞能够存活[26]。在使用全反式维甲酸、音猬因子、碱性成纤维生长因子体外诱导人牙髓干细胞的实验中，牙髓干细胞向神经细胞分化。可以认为牙髓干细胞 具有成体干细胞多向分化的潜能，可诱导其分化神经细胞[27]。采用全反式维甲酸联合神经生长因子诱导牙髓干细胞 1周，促其向神经样细胞分化。结果表明，应用改良组织块培养法可获得数量稳定，神经样细胞分化潜能较好的牙髓干细胞[11]。王亦菁等[28]利用含forskolin和IBMX的诱导液体外诱导牙髓干细胞、外胚间充质干细胞向神经细胞分化，通过形态学观察,细胞免疫组化检测神经元标志物、星形胶质细胞标志物，对诱导后的细胞进行鉴定。诱导后的牙髓干细胞大多数细胞均转变为类似于神经元的形态,突起伸出，而外胚间充质干细胞胞质收缩,胞体隆起，胞体周围伸出较长的突起。免疫组化结果显示牙髓干细胞大多数细胞神经元标志物染色阳性，外胚间充质干细胞无阳性表达；GFAP染色显示牙髓干细胞少量细胞阳性，外胚间充质干细胞阳性。结果证明牙髓干细胞、外胚间充质干细胞在一定的体外诱导条件下都具有向神经细胞分化的潜能，但由于迁移过程中部分性状发生改变，其诱导形成的细胞有所不同。
成脂诱导分化：Gronthos等[8]对牙髓干细胞进行5周的成脂诱导，出现了油红O染色阳性的脂滴，利用RT-PCR方法检测发现脂肪细胞所具有的两种特异性转录因子表达上调。国内学者李景辉等[29]从正畸治疗减数拔除的恒前磨牙中分离牙髓组织，应用酶消化法获得牙髓细胞，单抗Stro-1标记、免疫磁珠阳性分选系统分选获得牙髓干细胞，第3代牙髓干细胞用成脂肪向诱导培养基向脂肪细胞诱导分化，结果证明人恒牙牙髓干细胞经成脂肪向培养基诱导后表现出脂肪细胞特性，油红O染色结果为阳性，RT-PCR检测成脂肪向分化相关基因过氧化物酶增殖物激活受体γ2、脂肪酶结合蛋白aP2和脂蛋白脂酶均有阳性表达，说明了人恒牙牙髓干细胞在体外具有分化为脂肪细胞的潜能。
成骨诱导分化：2007年d'Aquino等[30]和Otaki等[31]先后报道了人恒牙牙髓干细胞体外诱导可向骨组织分化，初步证实了人恒牙牙髓干细胞的成骨功能。有研究表明，人恒牙牙髓干细胞经成骨向分化培养基诱导后确实可分化为成骨细胞，再次验证了牙髓干细胞的成骨能力[32]。体外研究表明，人牙髓干细胞确实具备成骨分化潜能。在体内的研究表明，在三维明胶支架上接种人牙髓干细胞可以在裸鼠异位形成骨结构[33]。翟旭等[34]通过酶消化法获得大鼠牙髓干细胞，离心法获得骨髓间充质干细胞,贴壁培养，通过倒置光学显微镜观察二者形态差异；流式细胞技术鉴定骨髓间充质干细胞的间质细胞表面标志物表达。结果分离的大鼠骨髓间充质干细胞与牙髓干细胞形态学以及生长特性具有相似性，且符合间充质干细胞特性，牙髓干细胞第4天进入对数生长期，第7天进入平台期，骨髓间充质干细胞第4天进入对数生长期，第8天进入平台期;经过成骨诱导后二者都具备成骨样细胞分化能力，牙髓干细胞在成骨诱导后的骨钙素表达上与骨髓间充质细胞有着相似的能力；牙本质泌涎蛋白表达阳性。实验证明牙髓干细胞具有与骨髓间充质干细胞都具有成骨分化能力，但牙髓干细胞细胞成分相对复杂，增殖能力较强。王钰莹等[35]利用插入式小室将成骨细胞与牙髓干细胞共培养作为共培养组，矿化液培养牙髓干细胞作为矿化液组，在光学显微镜和透射电镜下观察牙髓干细胞形态学变化，结果茜素红染色显示培养28 d后共培养组牙髓干细胞矿化结节明显多于矿化液组。培养15 d后共培养组骨涎蛋白和Ⅰ型胶原基因阳性表达水平显著高于矿化液组。实验说明成骨细胞分泌大量细胞因子或可溶性蛋白，对牙髓干细胞的诱导作用较矿化液明显。
干细胞因子是一种多功能生长因子，在人的肥大细胞生长中发挥重要作用，并可阻止细胞在周围组织中的凋亡[36]。实验结果显示，干细胞因子对牙髓干细胞的碱性磷酸酶活性具有促进作用，亦具有随浓度增加作用增强的趋势[37]。可见干细胞因子对牙髓干细胞的增殖与骨向分化具有一定的促进作用，且与浓度有关。维生素D3矿化液对人牙髓干细胞的成骨方向诱导有促进作用，并可以诱导人牙髓干细胞向成骨样细胞分化及促进其产生矿化基质[38]。
牙髓干细胞向诱导多潜能性干细胞的重组转化：诱导多潜能性干细胞是通过在分化的体细胞中表达特定的转录因子，以诱导体细胞的重编程而获得的可不断自我更新且具有多向分化潜能的细胞。由于诱导多潜能性干细胞既避免免疫排斥，又不涉及伦理道德问题，因此具有广泛且重要的临床应用价值。利用病毒载体把c-Myc、Klf4、Oct4、Sox2 和Lin28、Nanog、Oct4、Sox2 因子导入牙髓干细胞中，成功获得了诱导多潜能性干细胞[39-40]。
2.5 牙髓干细胞在组织工程中的应用 牙髓干细胞研究的深入和组织工程学的进展为提供了组织修复再生的新思路。牙髓干细胞将促进牙髓组织再生及修复性牙本质形成的因子导入，为牙体牙髓疾病提供了治疗的新途径。
牙髓干细胞在骨再生组织工程中的应用：牙髓干细胞是可能替代骨髓间充质干细胞成为一种具有利用价值的骨组织工程种子细胞。学者在非免疫抑制的大鼠颅顶骨制造5 mm×8 mm骨缺损，人牙髓干细胞和胶原膜复合后移植到缺损区，1个月后发现新生板状骨致密、且和周围骨融合良好；2个月后骨缺损区消失。通过检测DNA提示新生骨为人源性，证实牙髓干细胞成骨能力。该实验同时表明人牙髓干细胞 没有激发异种受者的免疫系统产生抗原排斥反应，这对以后的临床应用亦有重要意义[41]。研究将牙髓干细胞接种至一种聚合膜上后移植裸鼠背部皮下，60 d后发现含有哈弗氏系统及血管的成熟骨，提示牙髓干细胞不但分化为成骨细胞同时向血管内皮细胞分化[42]。完整的血液供应对于生活组织是非常重要的，牙髓干细胞将为骨组织的修复提供更多的可能。
牙髓干细胞在神经组织工程中的应用：在神经系统疾病的治疗中，如何获得足够的神经细胞，将其移入受损的脑组织补充、替代受损的神经元、胶质细胞，对于颅脑损伤的修复及相关疾病治疗具有重要的意义。人神经干细胞来源受限、培养条件要求较高；而动物神经干细胞的修复机制尚不清楚，移植后的细胞能否与体内细胞相结合、是否存在免疫排斥反应、是否能获得成熟神经元的全部特性及建立起正常的神经系统突触联系仍在研究。牙髓干细胞作为成体干细胞中年轻的一员，具有来源广泛、可塑性强的优点，已成为近年来研究的热点[43]。
构建组织工程牙：随着牙齿形成机理研究逐步深入及组织工程学的飞速发展，牙齿组织工程化已经成为国内外所共同关注的课题。组织工程牙的发展，一方面受到临床治疗需要的推动，在人口老龄化日趋严重的情况下，人们急需这种再生的器官来提高生活质量。体外构建符合不同临床需要的组织工程牙成为可能，牙髓干细胞将在其中扮演重要角色。
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1.1 资料来源 由第一作者在2012年5月应用计算机检索CNKI数据库(http://dlib.cnki.net/kns50/)；PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ entrez)相关文献。检索时间范围：2000年1月至2012年5月。中文检索词为“牙髓干细胞，诱导，培养，分化”；英文检索词为“dental pulp stem cells，culture ，induced ，differentiation”。共检索到文献205篇。
1.2 入选标准
纳入标准：①具有原创性，论点论据可靠的文章。②针对性强，相关度高的文献。③对同一领域的文献选择近期发表或权威杂志的文献。
排除标准：较陈旧的理论观点以及一些重复性研究。
1.3 质量评估 初检得到205篇文献，其中英文文献142篇，中文文献63篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除与研究目的不符和重复性文章；查阅全文，判断与纳入标准一致的文章，最后选择44篇符合标准的文献。
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