构建Ⅰ型胶原蛋白神经导管及其在前臂正中神经损伤重建中的作用机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1625

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

胶原蛋白：胶原蛋白是生物高分子，动物结缔组织中的主要成分，也是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占蛋白质总量的25%-30%，某些生物体甚至高达80%以上。胶原蛋白因具有良好的生物相容性、可生物降解性以及生物活性，因此在食品、医药、组织工程及化妆品等领域获得广泛的应用。

正中神经损伤：正中神经由C₅_-₈与T₁神经根的纤维构成。从臂丛神经外侧索分出的外侧根，和从内侧索分出的内侧根，两者共同组成正中神经，正中神经支配前臂屈侧的大部分肌肉，以及手内桡侧半的大部分肌肉和手掌桡侧皮肤感觉，正中神经损伤较多见，少数病例与尺神经同时受伤。

背景：Ⅰ型胶原蛋白是一种高分子材料，生物相容性、细胞亲和力强，能在特定的条件下发生降解。同时，经过交联处理、干预后能获得良好的机械性能，但是在前臂正中神经损伤中的重建效果缺乏研究。

目的：探讨Ⅰ型胶原蛋白神经导管制备方法及在前臂正中神经损伤重建中的作用机制。

方法：选择由贵州医科大学附属医院医学动物实验中心提供的SD大鼠40只，随机取10只大鼠设为假手术组，剩余30只SD大鼠采用激光诱导光化学反应建立大鼠前臂正中神经损伤动物模型，建模成功后随机分为阳性对照组10只、Ⅰ型胶原蛋白组10只和自体神经组10只。假手术组常规喂养，不参与建模；阳性对照组建模成功后不采取特殊处理，自行修复；Ⅰ型胶原蛋白组采用Ⅰ型胶原蛋白神经导管进行桥接，自体神经组采用自体神经进行桥接，比较各组修复效果。

结果与结论：①倒置显微镜下可见交联前Ⅰ型胶原蛋白排列松散，呈蜂窝状不规则的孔隙及孔径，孔径大小为10-100 μm，孔隙20-200 μm，孔隙间质相对较薄，交联后Ⅰ型胶原蛋白排列致密，胶原纤维之间能形成相对规则的孔径、孔隙，大小为50-100 μm，孔隙为20-200 μm，孔隙间质增厚，空间结构发生明显的变化；②Ⅰ型胶原蛋白组与自体神经组修复后4，8，12周翻转及放置明尼苏达手灵巧度评定方法评分，均低于阳性对照组(P < 0.05)，高于假手术组(P < 0.05)；③Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组修复后12周波幅、潜伏期差异无显著性意义(P > 0.05)，但均高于阳性对照组(P < 0.05)；④修复12周后，阳性对照组可见神经损伤部位明显，周围可见坏死组织；自体神经组未见损伤部位，周围坏死面积减少，恢复良好；Ⅰ型胶原蛋白组甲苯胺蓝染色下未见损伤部位，恢复良好；⑤结果提示，通过自制模具能成功制备Ⅰ型胶原蛋白神经导管，将其用于大鼠前臂正中神经损伤重建中能获得良好的修复效果，有助于促进神经损伤修复。

ORCID: 0000-0003-3784-5333(段宜强)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: Ⅰ型胶原蛋白神经导管, 前臂正中神经损伤, 自制模具, 激光诱导光化学反应, 自体神经桥接, 周围神经损伤修复

Abstract:

BACKGROUND: Type I collagen is a polymer material that has good biocompatibility and good cell affinity, and can degrade under certain conditions. It can also develop good mechanical properties after cross-linking, but it is less reported in the reconstruction of the injured median nerve of the forearm.

OBJECTIVE: To explore the preparation method of type I collagen nerve conduit and its mechanism in the reconstruction following median nerve injury in the forearm.

METHODS: A total of 40 Sprague-Dawley rats were selected from the Medical Animal Experimental Center, the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, 10 of which were randomly selected as sham surgery group. The remaining 30 rats were used to establish a rat model of median nerve injury in the forearm by laser-induced photochemical reaction. After successful modeling, the model rats were randomly divided into positive control group (n=10), type I collagen group (n=10) and autologous nerve group (n=10). The sham surgery group was routinely fed and did not participate in the modeling; the positive control group did not take special treatment after the successful modeling; the type I collagen group was subjected to bridging with type I collagen nerve conduit; and the autologous nerve group was subjected to bridging with autologous nerve. The repair effects were compared among groups.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Under the inverted microscope, the type I collagen was loosely arranged before cross-linking, and it had honeycomb-shaped irregular pores with the pore size of 10-100 μm and the porosity of 20-200 μm, and the pore interstitial was relatively thin. After cross-linking, the type I collagen was densely arranged, the collagen fibers could form relatively regular pores with the pore size of 50-100 μm and the porosity of 20-200 μm, the interstitial mass was thickened, and the spatial structure changed significantly. (2) After 4, 8 and 12 weeks of repair, the scores on the Minnesota Manual Dexterity Test in the type I collagen and autologous nerve groups were significantly lower than those in the positive control group (P < 0.05) and higher than those in the sham surgery group (P < 0.05). (3) At 12 weeks after repair, there was no significant difference in amplitude and latency between the type I collagen group and the autologous nerve group (P > 0.05), but the amplitude and latency in both groups were significantly higher than those in the positive control group (P < 0.05). (4) At 12 weeks after repair, the nerve injury site surrounded by necrotic tissues was visible in the positive control group; no injury was found in the autologous nerve group, and the surrounding necrotic area decreased, indicating good recovery; no injury was shown by toluidine blue staining in the type II collagen group, indicating good recovery. Overall, the type I collagen nerve conduit can be successfully prepared by the self-made mold, and it can be used for the reconstruction following median nerve injury in the rat forearm, helping nerve repair.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Collagen, Median Nerve, Inflammation, Tissue Engineering

中图分类号:

R453

R364

申智敏，段宜强，叶川，庄勇. 构建Ⅰ型胶原蛋白神经导管及其在前臂正中神经损伤重建中的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(10): 1564-1569.

Shen Zhimin, Duan Yiqiang, Ye Chuan, Zhuang Yong. Construction of type I collagen nerve conduit and its mechanism of action in reconstruction of median nerve injury of the forearm[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(10): 1564-1569.

图/表（结果） 5

2.1 动物数量分析 SD大鼠40只均进入结果分析，无中途脱落。

2.2 Ⅰ型胶原蛋白神经导管超微结构将制备好的Ⅰ型胶原蛋白神经导管放置在玻璃片上，均匀涂抹，扫描电镜下可见交联前Ⅰ型胶原蛋白排列松散，呈蜂窝状不规则的孔隙及孔径，孔径大小为10-100 μm，孔隙为20-200 μm，孔隙间质相对较薄；交联后Ⅰ型胶原蛋白排列致密，胶原纤维之间能形成相对规则的孔径、孔隙，孔径为50- 100 μm，孔隙为20-200 μm，孔隙间质增厚，空间结构发生明显的变化，见图1。

2.3 各组SD大鼠行为学变化比较假手术组未参与建模，大鼠抓握能力正常，舔足不频率，未见感染、肿胀症状；阳性对照组抓握能力较差，舔足频繁，1只大鼠切口部位发生感染、肿胀，经处理后恢复正常；Ⅰ型胶原蛋白组建模后经过相应方法修复后抓握能力良好，舔足不频繁，未见感染、肿胀症状；自体神经组抓握能力一般，偶尔舔足，未见感染、肿胀症状。

2.4 各组大鼠MMDT评分变化比较 Ⅰ型胶原蛋白组和自体神经组修复后4，8，12周翻转、放置MMDT评分比较差异无显著性意义(P > 0.05)；Ⅰ型胶原蛋白组与自体神经组修复后4，8，12周翻转、放置MMDT评分，均低于阳性对照组(P < 0.05)，高于假手术组(P < 0.05)，见表2。

2.5 各组神经电生理监测结果比较 Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组及阳性对照组修复前神经运动诱发电位波幅、潜伏期差异无显著性意义(P > 0.05)；Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组修复后12周神经运动诱发电位波幅、潜伏期差异无显著性意义(P > 0.05)，Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组修复后12周神经运动诱发电位波幅高于阳性对照组(P < 0.05)，Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组修复后12周神经运动诱发电位潜伏期低于阳性对照组(P < 0.05)，见表3。

2.6 各组损伤部位组织甲苯胺蓝染色形态比较假手术组未参与建模，未进行任何处理。阳性对照组连续进行12周修复后可见神经损伤部位明显，周围可见坏死组织；自体神经组修复12周后未见损伤部位，恢复良好；Ⅰ型胶原蛋白组修复后12周后甲苯胺蓝染色下未见损伤部位，恢复良好，见图2。

2.7 生物材料与宿主的生物相容性见表4。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2016年3月至2018年1月在贵州医科大学附属医院完成。

1.3 材料

1.3.1 动物清洁级SD大鼠40只，雄性23只，雌性17只，体质量160-220 g，平均(200±15) g，均由贵州医科大学附属医院医学动物实验中心提供，动物合格证号：SCXK(黔) 2007-0003。大鼠常规饲养，自由摄食、饮水，光照12 h，建模前12 h禁食。

实验通过贵州医科大学附属医院动物委员会批准同，伦理批准号：AF-OG-03-1.1-03。

将大鼠40只中随机取10只设为假手术组，常规饲养不参与建模。剩余30只大鼠采用激光诱导光化学反应建立大鼠前臂正中神经损伤动物模型，建模成功后随机分为阳性对照组(n=10)、Ⅰ型胶原蛋白组(n=10)和自体神经组(n=10)。

1.3.2 胶原蛋白材料胶原蛋白购置于北京天新福医疗器材有限公司，生物相容性较好，具有良好的细胞亲和力，能在特点的环境下实现生物降解，经交联制备处理后能获得良好的机械性能，有助于提高物理、化学及力学性能^[12]，见表1。

1.4 实验方法

1.4.1 Ⅰ型胶原蛋白神经导管制备

Ⅰ型胶原蛋白神经导管制备：精确称取Ⅰ型胶原蛋白100 g，经过盐析法分离、纯化，放入自制的模具中，制备Ⅰ型胶原蛋白神经导管，并且与川芎嗪(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20041175)0.25 g混合，充分混合均匀后放置在-20 ℃冰箱中12 h，然后放置在-80 ℃冰箱中24 h，最后放入真空中进行24 h冷冻^[13]。

胶原神经导管交联：分别取制备的Ⅰ型胶原神经导管，浸泡在体积分数2%京尼平溶液、浓度为0.01 mol/L的PBS中，室温下连续作用4 h，蒸馏水连续进行3次冲洗，放入体积分数75%乙醇中进行10 min脱水，最后放入37 ℃温箱中干燥；密封后采用⁶⁰Co照射，4 ℃保存，备用^[14]。

1.4.2 大鼠前臂正中神经损伤模型建立及重建

建模前准备：取参与建模的30只SD大鼠，采用体积分数1%戊巴比妥钠腹腔注射，待麻醉生效后进行常规消毒、铺巾，大鼠均保持仰卧位姿势。取37 ℃生理盐水对大鼠尾部进行5 min清洗，擦洗并清除污物后让尾部静脉扩张，乙醇消毒，并经尾部注射赤藓红溶液1 mL，按压1 min止血后注射光敏剂，对大鼠右侧正中神经进行照射，进一步确定前臂正中神经损伤情况(注意保护周围血管及神经)^[15-16]。

建模方法：建模前充分暴露前臂正中神经，将其放置在铝箔纸上(注意保护周围组织)。建模过程中佩戴防护镜，打开ADR-1805型激光器，接种激光导管200 μm，结合每一只大鼠情况调整焦点，保证发射孔距离神经5 cm部位，调整功率为170 mW。对显露神经的5 mm段进行标记，在该段均匀照射。前臂正中神经暴露面连续照射10 s、翻转180°继续照射10 s，无菌操作，取腋部及上臂内侧切口，钝性观察显露分离该正中神经长度(约1 cm)，注意保护周围血管与神经^[17]。

分组处理方法：①假手术组暴露前臂正中神经，常规对伤口涂抹苦味酸，不采取任何措施处理；②阳性对照组建模成功后不采取特殊处理，常规对伤口涂抹苦味酸，让大鼠自行修复；③Ⅰ型胶原蛋白组：建模成功后根据前臂正中神经损伤情况调整Ⅰ型胶原蛋白神经导管，满意对对损伤部位进行桥接，两端分别采用8-0显微缝线进行2针缝合固定；④自体神经组：采用自体神经进行桥接。取左侧前臂神经，长度为6 mm，经简单的处理后移植到右侧前臂正中神经损伤部位，两端分别采用8-0显微缝线进行2针缝合固定。

术后对所有大鼠进行分笼喂养，避免相互舔伤或撕咬，连续进行12周修复，修复完毕后对修复效果进行评估^[18-19]。

1.5 主要观察指标

1.5.1 胶原蛋白超微结构取少许制备的Ⅰ型胶原蛋白神经导管，切开少许后，在扫描电镜下观察观察复合骨水泥形态^[20]。

1.5.2 大鼠行为学观察各组大鼠干预后进行单笼饲养，观察大鼠抓握能力、舔足频率、感染、肿胀情况，测定时让大鼠进行10 min适应性，记录大鼠治疗后行为学情况，每组大鼠每日观察30 min。

1.5.3 明尼苏达前臂灵巧度(Minnesota Manual Dexterity Test，MMDT)评分比较在大鼠修复后4，8，12周参考MMDT评分进行评估，包括：翻转和放置2方面内容，MMDT分值越低，修复效果越理想^[21]。

1.5.4 神经电生理监测所有大鼠均在修复前、修复后12周采用神经电生理监测技术(型号NeuroCare-T，批准文号：沪食药监械(准)字2012第2210115号，上海诺诚电气有限公司)进行运动诱发电位波幅及潜伏期监测，分析神经恢复情况。

1.5.5 损伤部位组织形态各组大鼠修复后12周，麻醉后断颈处死，取神经损伤部位组织，常规石蜡包埋，甲苯胺蓝染色后倒置显微镜下观察组织形态^[22-23]。

1.6 统计学分析采用SPSS 18.0软件进行数据分析，计量资料采用x(_)±s表示，组间差异采用t 检验，多组间计量资料采用单因素方差分析和LSD检验比较；计数资料采用百分率表示，组间差异采用卡方检验比较。P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

随着医疗技术的不断发展，神经导管在组织工程中得到应用，并作为一种支架材料，能实现受伤神经缺损的重建^[24-26]。Ⅰ型胶原蛋白神经导管具有良好的生物结构，能作为自体神经替代物，避免对神经修复的干扰^[27]。同时，Ⅰ型胶原蛋白神经导管通透性较好，能实现营养物质、废弃物的交换，能促进神经断端修复。此外，神经导管用于前臂正中神经损伤中能与周围组织实现营养交换，促进神经束释放更多的神经保护因子，并且该神经导管的降解速度相对较慢，能避免过早降解丧失直接的保护^[27]。

川芎嗪属于是临床常用药物，药物对心脏具有良好的作用，能增加心脏灌流量，降低全血黏度；同时，药物能提高冠脉流量，有助于扩张外周血管，降低血压，川芎扩张肺血管，能抑制血小板聚集、发挥良好的抗血栓作用。现代药理结果表明：川芎嗪能改善微循环，有助于提高免疫功能，能明显抑制心包、心外膜增厚作用，从而能抑制血管平滑肌细胞的增殖及生长。

实验在制备Ⅰ型胶原蛋白神经导管时让Ⅰ型胶原蛋白与川芎嗪结合，成功制备新型的Ⅰ型胶原蛋白神经导管，能提高制备神经导管功效。实验中，倒置显微镜下可见交联前Ⅰ型胶原蛋白排列松散，呈蜂窝状不规则的孔隙及孔径；交联后Ⅰ型胶原蛋白排列致密，胶原纤维之间能形成相对规则的孔径、孔隙，孔隙间质增厚，空间结构发生明显的变化。由此看出：利用Ⅰ型胶原蛋白作为原料能成功制备Ⅰ型胶原神经导管，能为后续研究奠定基础。

胶原蛋白属于是一种天然材料，是最大范围药物递送系统、生物材料的重要组成部分。同时，胶原蛋白除了能与细胞表明受体相互调节外，还能涉及酶的生物合成与降解，是一种理想的神经导管支架材料^[28-29]。实验中，Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组修复后12周波幅高于阳性对照组，Ⅰ型胶原蛋白组、自体神经组修复后12周潜伏期，低于阳性对照组；Ⅰ型胶原蛋白组与自体神经组修复后4，8，12周翻转、放置MMDT评分，均低于阳性对照组。同时，实验中融入神经导管桥接缝合技术并将其用于直径较小的神经缺损中，神经断端外模缝合固定，有助于促进神经缺损修复。

国内学者研究表明：神经导管置入后数小时内，导管断端将充满分泌的透明液体中，该液体中含有大量的蛋白质、凝血因子及可溶性因子，能实现桥梁作用，引导和促进神经再生^[30-31]。实验中，假手术组未参与建模，未进行任何处理。阳性对照组连续进行12周修复后可见神经损伤部位明显，周围可见坏死组织；自体神经组修复12周后未见损伤部位，周围坏死面积减少，恢复良好；Ⅰ型胶原蛋白组修复后12周后甲苯胺蓝染色下未见损伤部位，恢复良好。

但是，实验尚存在诸多不足，一方面实验中纳入的大鼠数量较少，尚需要大样本量验证；另一方面，实验尚处于动物及理论研究阶段，与临床使用尚存在较大的差距，均需要进一步研究与探讨。

综上所述，通过自制模具能成功制备Ⅰ型胶原蛋白神经导管，将其用于大鼠前臂正中神经损伤重建中能获得良好的修复效果，有助于促进神经损伤修复，具有广泛的应用前景。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程