脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心力衰竭的安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.49.015

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (49): 8557-8562.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.49.015

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脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心力衰竭的安全性

张明¹，于乐²

1辽宁省金秋医院，辽宁省沈阳市 110016
2辽宁中医药大学附属医院心内科，辽宁省沈阳市 110033

修回日期:2013-09-03 出版日期:2013-12-03 发布日期:2013-12-03
通讯作者: 于乐，硕士，主治医师，辽宁中医药大学附属医院心内科，辽宁省沈阳市 110033 ylyylzxp@126.com
作者简介:张明，男，1950年生，黑龙江省齐齐哈尔市人，汉族，1982年上海复旦大学医学院毕业，主任医师，教授，主要从事在冠心病、高血压病、心律失常、心力衰竭、心脏介入治疗以及心脏干细胞治疗方面的研究。 zhangming0918@126.com

Umbilical cord blood mononuclear cell transplantation is safe for treatment of coronary heart disease with heart failure

Zhang Ming¹, Yu Le²

1Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110033, Liaoning Province, China

Revised:2013-09-03 Online:2013-12-03 Published:2013-12-03
Contact: Yu Le, Master, Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110033, Liaoning Province, China ylyylzxp@126.com
About author:Zhang Ming, Chief physician, Professor, Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110016, Liaoning Province, China zhangming0918@126.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：多项实验和临床研究表明，干细胞移植可能取代坏死心肌、建立新生血管、改善心脏功能，明显改善心血管疾病患者临床症状和预后。
目的：观察新生儿脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心力衰竭患者的安全性。
方法：共入选冠状动脉性心脏病合并心力衰竭患者(急性心肌梗死合并心力衰竭6例，陈旧心肌梗死合并心力衰竭6例)12例，入院后在常规药物与介入治疗基础上，经皮经腔导管建立冠状动脉通道，利用微导管移植分离的新生儿脐血单个核细胞悬液。细胞移植后1周进行常规抽血检查，与移植前对比血常规、肝肾功能、免疫指标的变化。
结果与结论：脐血单个核细胞移植后有1例发热，不良反应发生率为8.3%，无微栓塞发生，随访1周无移植物抗宿主病发生。与细胞移植治疗前比较，治疗后1周血常规、肝功能、肾功能、C-反应蛋白、IgA、IgG等指标差异无显著性意义。说明新生儿脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病死合并心功能衰竭在短期是安全的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 干细胞移植, 脐血单个核细胞, 移植, 冠状动脉性心脏病, 心功能衰竭, 安全性

Abstract:

BACKGROUND: Number of experimental and clinical studies have shown that stem cell transplantation can establish new blood vessels and improve heart function instead of necrotic myocardium, to significantly improved clinical symptoms and prognosis of cardiovascular disease patients.
OBJECTIVE: To observe the safety of human umbilical cord blood mononuclear cells transplantation in patients with coronary heart disease and heart failure.
METHODS: A total of 12 patients with coronary heart disease and heart failure (acute myocardial infarction and heart failure in six cases, old myocardial infarction and heart failure in six cases) were enrolled in this study. Patients were treated on the basis of standard medication and percutaneous coronary intervention. The coronary pathway was established via a percutaneous catheter, and suspension of cord blood mononuclear cells was injected through microcatheter into the distal artery. Routine blood test was carried out at 1 week after cell transplantation, blood routine, liver function, kidney function, C-reactive protein, IgA, IgG were compared preoperatively and postoperatively.
RESULTS AND CONCLUSION: The incidence of adverse reactions in cord blood stem cell transplantation was 8.3%, including one case of fever. No micro-embolism occurred. During 1-week follow-up, no graft-versus-host disease appeared. After cell transplantation, there were no significant changes in blood routine, liver function, kidney function, C-reactive protein, IgA, IgG. These findings indicate umbilical cord blood monomuclear cells transplantation is safe in a short term for patients with coronary heart disease and heart failure.

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Key words: stem cells, cord blood stem cell transplantation, coronary vessels, coronary disease, myocardial infarction, graft vs host disease

中图分类号:

R394.2

张明，于乐 . 脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心力衰竭的安全性[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(49): 8557-8562.

Zhang Ming, Yu Le. Umbilical cord blood mononuclear cell transplantation is safe for treatment of coronary heart disease with heart failure[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(49): 8557-8562.

图/表（结果） 3

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引言

心肌梗死是心肌缺血性坏死，在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或者中断，是相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死。近些年来对于急、慢性缺血性心脏病的临床治疗方法主要包括药物治疗、内科介入手术治疗、外科手术治疗。这些治疗使心肌梗死的住院死亡率明显下降，其主要作用是改善局部血运，挽救濒死心肌，增加存活心肌功能，而非针对病变冠状动脉的再造和梗死心肌再生、重建的根本性治疗方法，不能从根本上替代坏死的心肌组织及阻止心室重构，心肌梗死后心功能衰竭不可避免，其发病率和致残率仍居高不下。心脏移植是治疗终末期心脏病的有效方法，但供体缺少，费用极高而且术后排异反应严重，无法大规模开展^[1-3]。寻找急性心肌梗死及梗死后心力衰竭治疗的新方法成为医学界的热点。

干细胞即具有高度自我更新、多向分化、跨系分化与重建长期造血的潜能以及损伤后再生能力的细胞。多项实验和临床研究表明，干细胞移植可能取代坏死心肌、建立新生血管、改善心脏功能，明显改善心血管疾病患者临床症状和预后。脐血中含有造血干/祖细胞、间充质干细胞、内皮前体细胞和非限制性体干细胞等多种干细胞，是一重要的干细胞来源^[4-5]。脐血单个核细胞移植近些年已在国内外多个领域得到广泛应用，目前其在心血管领域已经成为研究的热点^[6]。动物实验已经初步显示其移植治疗心血管疾病安全性及有效性，但脐血单个核细胞移植在临床应用的安全性未见报道，实验在新生儿脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心力衰竭的安全性方面进行了初步探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：实验于2009年9月至2010年9月在辽宁中医药大学附属医院心内科完成。

对象：纳入12例冠状动脉性心脏病合并心功能衰竭住院患者，其中急性心肌梗死合并心力衰竭6例、陈旧心肌梗死合并心力衰竭6例，年龄23-82(63.83±17.13)岁，其中男7例，女5例。

脐血来源：所有脐血均采自身体健康的孕妇、新生儿足月分娩(38.5±1.57)周，新生儿体质量平均(3.82± 0.26) kg。捐献者自愿捐献，实验符合医学伦理学标准。

冠状动脉性心脏病合并心功能衰竭诊断标准^[7]：符合1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专业组的报告缺血性心脏病的定义，通过临床症状、急性/陈旧性心肌梗死临床症状、心电图、冠脉造影阳性和/或冠脉重建病史。

纳入标准：①典型的胸痛持续时间超过30 min。②ST段上抬>0.2 mm。③血清心肌酶学升高超过正常2倍以上^[8]。④选择脐血单个核细胞移植治疗方案，并签署知情同意书，实验符合医学伦理学标准。

排除标准：①冠状动脉性心脏病合并严重身心障碍患者。②合并肾脏疾患患者。③选择其他治疗方案患者。

方法：

脐血分离及提取：采集到的新生儿脐血100-200 (150.83±26.78) mL，采用加拿大沃尔森研制宁夏中联达公司生产的“脐带血干细胞/祖细胞体外分离试剂”，在体外分离操作的时间约2 h，分离沉淀脐血红细胞后的上清液，得到脐血单个核细胞^[9]，不予培养，采用流式细胞仪免疫萤光法鉴定，检测得到分离出的单个核细胞纯度≥98%^[10]，最终得到脐血单个核细胞悬液为10-15(12.5±1.78) mL。

细胞移植方法：冠状动脉性心脏病合并心力衰竭患者入院后予以常规治疗，择期行脐血单个核细胞移植。急性心肌梗死患者给予药物及PCI治疗同时进行脐血单个核细胞移植。在导管室无菌环境下，建立挠动脉通路，用指引导管行冠状动脉造影，将微导管置入指引导管内，通过微导管将(1.72±0.84)×10⁸ L^-¹脐血单个核细胞悬液1∶1稀释后注入到冠状动脉远端。术中观察有无微栓塞、心律失常；细胞输注后观察有无发热、肿瘤、移植物抗宿主病等不良反应；并对比细胞移植治疗前与移植治疗后1周血常规、肝肾功能、免疫指标的变化。

主要观察指标：患者治疗前后中性粒细胞比值、红细胞及血小板数量、肝肾功能、C-反应蛋白、IgA、IgG的变化。患者移植后相关不良反应。相关指标通过抽取静脉血经辽宁中医药大学附属医院化验室测定。

统计学分析：采用SPSS 15.0统计软件包进行数据统计处理，计量资料采用x(_)±s表示。术前与术后组间比较用成组t 检验分析。

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讨论

目前缺血性心血管疾病的治疗方法主要有常规药物、介入手术和外科手术。尽管现有的内外科治疗手段可以改善冠状动脉供血，挽救缺血顿抑心肌，但无法修复坏死心肌组织，最终坏死心肌只能由瘢痕组织代替，发生心室重构。心室重构是心肌梗死后患者顽固性心力衰竭和死亡的主要原因^[11]。而干细胞移植为心血管疾病的治疗提供了新的方法。常用的干细胞种类包括骨髓干细胞、外周血干细胞和脐血干细胞。大量的临床研究证实应用干细胞移植治疗急性心肌梗死、心力衰竭，可明显减小梗死面积、减少舒缩末左室容积、增强心肌收缩力、提高左室射血分数、改善心功能、减轻患者症状改善预后，移植不良反应及临床不良事件发生率较低，且长期随访提示(最长随访5年)上述改善长期存在，显示干细胞治疗长期安全有效，常用的干细胞种类包括骨髓干细胞、外周血干细胞和脐血干细胞等干细胞类型。目前研究干细胞改善梗死后心脏功能的可能机制包括^[12]：①分泌促血管生成因子促进心肌血管网络重建。②分化生成新生的心肌细胞并承担一定的舒缩功能。③通过旁分泌途径促进心脏侧支循环的建立和有效的血液灌注。④移植心肌细胞凋亡。因其治疗机制尚未完全明确、合适的移植细胞类型、移植时间、移植途径、合适的干细胞移植剂量等相关问题仍存争议，故尚未在临床广泛应用。

选择合适类型的干细胞进行移植，一直以来是干细胞移植研究领域的热点问题。传统的自体骨髓干细胞、自体外周血干细胞等干细胞类型，因其无排斥性、易于提取等特点较早被人们熟知且广泛用于临床研究，但随着基础及临床研究的深入其干细胞含量较少、分化难度较大等缺点也逐渐暴露出来，限制了临床研究的进展。近年来，包括脐带血干细胞、脂肪细胞、自体心肌细胞等新型干细胞类型，因其各自独特的优势逐渐走入研究者的视野。脐带血的采集是在新生儿出生以后，取婴儿端3-8 cm脐带用两把止血钳结扎、断脐，贴近母端止血钳处消毒并将针头插入脐静脉，采集脐血。脐血采集不同于传统的骨髓采集，不需要进行麻醉，无痛、无不良反应。胎盘和脐带原本在胎儿出生后，就是作为废物弃掉的，脐血采集是在胎盘、脐带与母体和胎儿完全分离以后进行的，因此对母亲和孩子没有任何不良影响。脐血里含有大量的干细胞，脐血干细胞的浓度十分高而且品质优良，为骨髓细胞浓度的10-20倍，细胞的增生能力也比较高。移植脐血干细胞感染到病毒的可能性也比移植骨髓或周边血干细胞低，因为胎盘拥有很好的过滤能力，同时脐血干细胞拥有极高的纯度。采集出的脐血经体外分离培养，可获得用于临床治疗的脐血单个核干细胞。

综上可见，脐血单个核干细胞具有以下优点：①脐血来源较为丰富。②脐带属于医疗废物，容易获得且对研究及应用不涉及伦理学问题，采集方便，对孕妇及胎儿无损害。③脐血中T淋巴细胞表型及功能不成熟，人类白细胞抗原Ⅱ(HLA-Ⅱ)类抗原表达率低，几乎无抗体，移植后急、慢性移植物抗宿主病的发生率低且严重程度较轻。④由于胎盘的过滤保护功能，脐血中的各种病毒感染的机会较小，移植后病毒性疾病发生率及致肿瘤性低。⑤脐血干细胞生命力较强。

近年来，国内外很多研究者对脐血单个核细胞移植治疗心肌梗死进行了广泛的基础研究，Henning等^[13]在大鼠前降支结扎1 h时，将10⁶ L^-¹人脐血单个核细胞直接注射到梗死心肌边缘区，移植后1个月测定移植组左室射血分数(EF)由(87±4)% 降至 (63±3)%，而三四个月时EF值逐渐增至(69±6)%，其变化幅度接近未进行干预的正常对照组，而显著低于梗死未治疗组；4个月时测得的前间隔室壁厚度与正常对照组相近，而显著大于梗死未治疗组；左室压力变化最大速率dP/dt(max)测定亦与正常对照组相近，而显著高于梗死未治疗组。在1，4个月时测定的心肌梗死面积均明显小于梗死未治疗组。刘伦翠等^[12]也发现脐血干细胞移植治疗可改善心肌梗死大鼠的心功能。利用脐带血干细胞移植治疗大鼠心肌梗死，心肌梗死模型60 min后，实验组于缺血区心肌组织注射脐带血干细胞200 µL。3周后实验组与对照组大鼠的左室前壁厚度、左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积、左室短轴缩短率及左室射血分数间差异均有显著性意义。研究表明脐血干细胞移植治疗可改善心肌梗死动物模型的心功能，但关于其改善心功能的机制尚无定论，可能与人脐血单个核细胞再生心肌细胞、促进新生血管形成、限制梗死心肌中细胞炎症因子和炎性细胞的表达以及通过旁分泌机制改善心室重塑及减轻氧自由基对心肌的损伤等因素相关。

目前相关的临床研究尚未见报道，2008年6月Ichim等^[13]报道了1例胎盘基质来源的间充质干细胞与脐血CD34⁺干细胞联合治疗扩张型心肌病心力衰竭获得成功的病例，此例扩张型心肌病患者接受细胞移植治疗的近5年前诊断为扩张型心肌病，年龄为50岁，常规口服用药的情况下，临床上仍表现为充血性心力衰竭的症状，包括显著的呼吸困难，运动耐力下降，头晕及心律不齐等，心功能Ⅲ 级(NYHA分级)，血压波动于145-150/95-100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左室心脏射血分数为30%-40%。患者于1周时间内共接受3次间充质干细胞与脐血CD34⁺干细胞联合治疗，细胞移植后3个月，患者自行停用了所有口服用药，停药后2周，超声心动图检测患者的心脏射血分数值升至50%-55%，移植后11个月，患者的心力衰竭的临床症状完全改善，血压也降至正常水平。在11个月的随访中，患者无不良反应发生，无急、慢性移植物抗宿主反应，为临床应用脐血单个核细胞移植治疗心肌梗死后心力衰竭提供了颇具价值的参考。

上述研究初步显示了人脐血单个核细胞移植治疗的有效性和安全性，但也有相反的证据，Moelker等^[14]研究结果显示：冠脉内移植脐带血来源的非限制性体干细胞治疗未能改善猪心肌梗死模型的心功能。猪心肌梗死模型制作采用球囊阻塞左回旋支方法，2 h后进行再灌。1周后研究者采用冠脉内注射的途径将总量约10⁸L^-¹的人脐血单个核细胞注射至左回旋支，干细胞移植4周后，移植组心肌梗死面积较移植前增大，组织学检测发现非限制性体干细胞仅存在于梗死边缘区，且无心肌细胞或内皮细胞标记物的表达，同时发现通过冠脉内注射途径进行干细胞移植因阻塞冠脉血管导致了心肌微梗死，采用核磁显像(MRI)评价左心室功能，发现移植治疗组左心室功能未能得到改善。这一单中心的研究结果值得重视，但尚需更多的实验证实。

而脐血的来源广泛、采集方便、对母婴无害。其含有的分化早期干细胞含量高，研究表明CD34⁺细胞所占比例与骨髓相似，高于外周血，据报道占有核细胞的1%-3%^[15-16]，而且CD34⁺细胞的增殖分化能力高于骨髓^[17-20]。由此可见脐血干细胞为治疗心血管疾病提供了新的供体。

李占全等^[21]，张书宁等^[22]均已证明经皮腔冠状动脉内移植干细胞治疗心血管疾病是安全的，但其中个别病例有可能发生心律失常及发热。也有一些研究认为冠脉内注射可能导致心肌微梗死。心律失常一度被认为是干细胞移植治疗主要的心脏不良反应之一，推测主要的机制为：①用于移植的干细胞供体本身有潜在的致心律失常特性。②成活细胞与宿主细胞之间的电生理异质性。③细胞移植过程中的炎症、机械刺激。④干细胞移植改变了自主神经活性。Foult等比较了梗死中心区骨骼肌干细胞移植与梗死边缘区骨骼肌干细胞移植对发生室速的影响，结果发现梗死中心区注射干细胞室速发生率较低，梗死边缘区注射干细胞室速发生率较高。Fukushima等观察直接心肌注射与冠脉内注射骨髓干细胞对大鼠心肌梗死的影响，结果发现冠脉内注射较心肌内注射早期的心律失常发生率明显降低，与心肌注射相比，冠脉内注射局部炎症反应低，移植细胞分布广，结构破坏少，而且可以与宿主细胞形成缝隙连接。也有一些研究认为冠脉内注射可能导致心肌微梗死，发生机制可能与冠脉内一次性注射体积较大、数量较多干细胞，易形成微血栓，从而造成微梗死有关。Kogler等^[23]在研究冠状动脉内注射骨髓间充质干细胞的安全性时发现将干细胞注入狗的冠脉后出现急性心肌缺血和亚急性微梗死。在实验中随访6个月中患者未出现心律失常及微栓塞，移植后1例患者出现发热，但体温均在37.5-38.0 ℃，在予对症治疗之后均恢复正常状态。考虑可能与急性心肌梗死细胞破坏和分离干细胞而形成致热原都有关。

移植物抗宿主反应是另一个干细胞移植中常见的不良反应。若移植物中同种异型反应性T细胞识别宿主同种异型组织抗原而诱发针对受者的排斥反应，此为移植物抗宿主反应。其发生条件包括：供、受者间白细胞抗原型别不相配合；移植物中含一定数量成熟的淋巴细胞，尤其是成熟的T细胞；宿主的免疫功能状态低下^[24-25]。移植物抗宿主反应主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡；慢性移植物抗宿主反应引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。董路佳^[26]观察造血干细胞移植后最早出现移植物抗宿主病为移植后第6天，最晚出现为移植后第47天，急性程度1-4度不等。移植物抗宿主病主要观察皮肤、肠道、肝脏等。从术后当天开始观察耳后、头部、手掌及脚掌蹬处有无红色颗粒状连片皮疹及皮疹大小，有无痒感；注意鱼际、足跟部位有无硬结性红肿，是否疼痛。注意观察患者腹泻是否伴有痉挛性腹痛甚至呕吐等症状，观察巩膜是否有黄染，然后观察其面部及双手皮肤是否发黄(其他原因引起的腹泻不伴有明显的痉挛性腹痛)，其次要注意排泄物的形状及颜色，每日排便次数和量。

脐血单个核细胞移植后移植物抗宿主病发生率非常低，本临床观察随访3-6个月，未出现移植物抗宿主病与肿瘤。主要原因有以下两点，第一：脐血B淋巴细胞的表型、功能相对不成熟。而脐血B淋巴细胞免疫应答的障碍可能源于T淋巴细胞。而T淋巴细胞在移植物抗宿主病和免疫调节中发挥重要作用。第二：脐血中T淋巴细胞比较原始，不成熟表型较多，且以抑制亚群为主^[27-28]，淋巴细胞的细胞毒反应较低，移植后移植物抗宿主病发生率及程度都比骨髓及外周血要低。有相关研究表明，将人类胚胎干细胞植入免疫缺陷小鼠体内能够形成由三个胚层组织构成的畸胎瘤。肿瘤的发生很可能是由于干细胞在长期的自我更新过程中发生基因突变，调控干细胞增殖分化的信号转导通路中部分信号蛋白发生变化，干细胞在增殖分化过程中被不正常信号诱导为肿瘤干细胞，继而过度增殖形成肿瘤^[29-32]。至今未查到有关脐血干细胞致瘤的文献。

脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心功能衰竭，已经成为一种新的治疗途径。实验初步显示新生儿脐血单个核细胞经冠脉移植治疗冠状动脉性心脏病(急性心肌梗死、陈旧心肌梗死)合并心功能衰竭是安全的，但因入选病例较少，只能初步显示脐血单个核细胞临床治疗的安全性，更进一步观察尚需更大样本量的研究。

脐血单个核细胞移植治疗冠状动脉性心脏病合并心力衰竭的安全性

Umbilical cord blood mononuclear cell transplantation is safe for treatment of coronary heart disease with heart failure

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