2.1   核因子κB转录因子及信号通路概述   核因子κB最早是在B淋巴细胞的活化过程中发现的，是一类可被快速诱导的二聚体核因子，参与机体的免疫缺陷和失调、发育障碍、癌症等一系列生理病理活动[8]。核因子κB家族由p65(RelA)、RelB、c-Rel、p100/p52  (核因子κB2)和p105/p50(核因子κB1)5个亚基组成，这些亚基高度保守，共享一个氨基末端Rel同源结构域，可形成不同形式的同源或异源二聚体，并与具有κB位点的相关DNA序列结合，调节基因表达[9]。 核因子κB信号通路的激活主要由两种途径，即经典通路和非经典通路，分别由不同的促炎信号介导。在经典路径中，IκB激酶(inhibitor of kappa B kinase，IKK)复合物(IκB激酶α、IκB激酶β、IκB激酶γ)在接收胞外刺激后使核因子κB抑制因子α(IκBα)发生磷酸化，并通过蛋白酶体降解进一步泛素化，形成由p65、p50、c-Rel 组成的核因子κB三聚体，三聚体裂解释放后被进一步翻译修饰，进入细胞核中，调控下游基因的转录[10]。非经典途径是核因子κB诱导激酶受肿瘤坏死因子受体超家族刺激后被激活并发生磷酸化，进而介导IκB激酶α诱导p100磷酸化，最终导致p100泛素化后被降解成p52，在细胞质中形成p52、RelB异源二聚体后，迁移至细胞核内，调节靶基因的转录，激活信号传导[11]。 2.2   核因子κB信号通路在类风湿关节炎中的作用机制    2.2.1   调节炎症因子   类风湿关节炎发病机制复杂，其发病与炎症直接相关[12]。白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子通过激活核因子κB进一步促进促炎细胞因子的分泌，加剧炎症反应[13]。激活的核因子κB信号通路诱导单核细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子、趋化因子或干扰素刺激基因，介导炎性细胞的募集，引起类风湿关节炎关节炎症的发生[14-15]。相关研究已证实，从中药防己中提取出来的粉防己碱可以下调核因子κB通路活性，从而抑制白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的表达，发挥治疗类风湿关节炎的作用[16]。 2.2.2   调节氧化应激   氧化应激是机体内发生氧化与抗氧化体系失衡的一种病理状态，导致超氧阴离子(O2-)、过氧化氢基(H2O2)、羟基自由基(·OH)、过氧亚硝基阴离子(ONOO-)等活性氧的产生[17]。在类风湿关节炎中，促炎性M1巨噬细胞可诱导核因子κB和缺氧诱导因子1α之间的级联反应，从而产生过量活性氧并增强巨噬细胞M1型的表达，进一步加剧炎症进展[18]。研究表明，氢分子通过抑制核因子κB通路活性，增加超氧化物歧化酶水平，降低GSH水平，直接中和·OH和 ONOO-，改善类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞中氧化应激水平[19]。 2.2.3   调节免疫细胞   巨噬细胞是类风湿关节炎滑膜活检中最高表达的细胞类型[20]。关节滑膜在受到炎症浸润或已经发生损伤时，滑膜中的巨噬细胞通常会变为活化状态，这种现象称为巨噬细胞极化。极化后的巨噬细胞常表现为M1和M2两种表型，其中，M1型巨噬细胞产生促炎细胞因子介导滑膜组织损伤，为类风湿关节炎提供炎症微环境[21]；M2型巨噬细胞产生抗炎细胞因子对损伤组织进行修复[22]。巨噬细胞产生的白细胞介素26在类风湿关节炎滑膜细胞中高度表达，能够通过上调白细胞介素1β诱导 CD4+ 记忆T细胞向Th17细胞的极化[23]，而且能够诱导核因子κB 的磷酸化，促进M1型巨噬细胞的极化，上调肿瘤坏死因子α、白细胞介素6表达，加快类风湿关节炎病情进展[24]。 2.2.4   调控破骨细胞形成   破骨细胞分化是类风湿关节炎中关节破坏和骨质流失的重要因素[25]。在类风湿关节炎中，成纤维细胞样滑膜细胞表达核因子κB受体活化因子配体，与活化巨噬细胞细胞表面受体(核因子κB受体活化因子)结合，启动核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体通路，并与下游核因子κB信号通路发生级联反应，共同参与上调由破骨细胞产生的凝血酶受体激活肽(TRAP)、组织蛋白酶K(CtsK)和基质金属蛋白酶9的表达，促进破骨细胞生成[26]。研究表明，SN50作为核因子κB抑制肽可以靶向调控核因子κB p50亚基在骨髓单核巨噬细胞中的核易位，阻止破骨细胞形成[27]。  2.2.5   抑制增殖，促进凋亡   成纤维细胞样滑膜细胞的异常增殖是类风湿关节炎关节滑膜组织中最主要的病理表现，可以产生大量肿瘤坏死因子α、 白细胞介素6 ，介导炎症的发生，在类风湿关节炎关节滑膜炎症和骨损伤中发挥重大作用[28-29]。细胞凋亡是细胞为了抵抗外部刺激并维持内部环境的稳态，发生的程序性死亡[30]。在线粒体中，抗凋亡B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族蛋白通过抑制BAX和BAK来防止caspase激活，从而调节细胞凋亡[31]。在类风湿关节炎进展中，E3泛素连接酶滑膜蛋白1经过泛素化，从而调控核因子κB信号通路，上调肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等炎性细胞因子的数量，抑制胶原诱导性关节炎小鼠关节炎中滑膜细胞的凋亡，并显著促进滑膜细胞增殖[32]。 2.2.6   诱导血管新生   血管新生是类风湿关节炎早期主要的病理特征，在病情进展中发挥重要作用，血管内皮生长因子是一种同源二聚体糖蛋白，作用于类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞，参与调节血管新生[33]。血管内皮生长因子的启动子区域含有核因子κB反应元件 ，可以通过激活核因子κB信号通路诱导血管内皮生长因子表达，从而促进血管新生[34]。实验表明，BAY11-7082作为核因子κB抑制剂，可以浓度依赖性降低血管内皮生长因子水平，从而抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞血管生成[35]。 综上所述，中医药可以通过调控核因子κB信号通路调节炎症因子水平和氧化应激能力，参与免疫细胞极化和破骨细胞形成，并诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和血管新生，在类风湿关节炎中发挥作用，主要作用及相互关系机制图详见图3，主要通路分子机制图详见图4。 2.3   中药通过核因子κB信号通路治疗类风湿关节炎   类风湿关节炎属祖国医学中“痹证”范畴，并在《素问·痹论》中记载：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”。《灵枢·百病始生》曰：“此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形”，说明正气亏虚是导致类风湿关节炎的内在原因。以风寒湿为首的外邪袭击人体是发病的重要条件，并根据个人体质及所处环境的不同，疾病临床表现出"

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的寒、热、虚、实等症状也不尽相同。 近年来，中医药通过调控核因子κB信号通路以治疗类风湿关节炎的研究逐渐深入，现总结了近5年来发表于中国知网(CNKI)、PubMed数据库中的用于治疗类风湿关节炎的33个中药单体化合物、5个中药药对、11个中药方剂，以期为类风湿关节炎的中医药治疗提供新的参考价值和理论依据。 2.3.1   中药单体 (1)黄酮类：淫羊藿苷是来源于中药淫羊藿中的具有活性的黄酮苷类化合物。实验表明，淫羊藿苷抑制Bcl-2、白细胞介素1β、白细胞介素8和白细胞介素6释放的同时促进Tribbles同源蛋白1表达，抑制Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)2/核因子κB信号通路，促进细胞凋亡，抑制炎症反应[36]。蓟黄素是从蓟属中提取出来的黄酮类化合物，能够抑制干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene，STING)/核因子κB信号通路，增加白细胞介素10、减少肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β含量，减轻炎症，而且能够降低丙二醛、提高超氧化物歧化酶水平，改善体内氧化应激反应，促进骨组织修复[37]。千斤拔总黄酮提取自草药千斤拔，研究证实千斤拔总黄酮能够促进IκBɑ表达，进而调控核因子κB信号通路，激活类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞细胞自噬，并下调白细胞介素6、白细胞介素1β、白细胞介素8、基质金属蛋白酶3细胞因子水平，抑制炎症，减轻骨损伤[38]。此外，同产自千斤拔的蔓性千斤拔素D通过抑制Toll样受体2/髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88，My D88)/核因子κB信号传导，降低白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α水平，改善关节炎症[39]。野漆树苷源于芸香科柑橘属植物，现代研究表明野漆树苷可以降低核因子κB p65 、IκB-α磷酸化水平，下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6水平，改善炎症，并且能够上调关节软骨中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶，下调丙二醛表达，发挥抗氧化应激功能[40]。落新妇苷是从土茯苓中分离出来的总黄酮类化合物，研究发现落新妇苷通过抑制核因子κB表达，显著降低白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平，抑制炎症反应，减轻骨损伤[41]。汉黄芩素是来源于中药黄芩干燥根中的天然化合物。研究结果显示，汉黄芩素通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/核因子κB信号通路，降低白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9表达，增加白细胞介素10表达，从而抑制炎症和MH7A细胞的侵袭与迁移，减轻骨破坏[42]。上述研究表明，淫羊藿苷、蓟黄素、千斤拔总黄酮、蔓性千斤拔素D、野漆树苷、落新妇苷、汉黄芩素均能通过抑制核因子κB通路，发挥抑制炎症、抗类风湿关节炎的效果，其中，蔓性千斤拔素D、蓟黄素、土茯苓落新妇苷、野漆树苷、汉黄芩素可以减轻骨损伤；淫羊藿苷、汉黄芩素能够抑制细胞增殖；蓟黄素、野漆树苷能够改善大鼠体内氧化应激反应；汉黄芩素还能够抑制MH7A细胞的侵袭与迁移以及肌原纤维分化；除此之外，野漆树苷可以拮抗大鼠关节炎所致的体质量减轻。 (2)萜类：雷公藤甲素是从雷公藤根部分离出来的二萜类化合物。研究表明，雷公藤甲素能够下调p-IκB表达，抑制核因子κB信号通路，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6分泌，促进细胞凋亡，并且呈浓度依赖性抑制活化T-细胞核因子1 (NFATc1)、c-Fos、c-Junm表达，抑制细胞增殖和破骨细胞分化[43]。吴茱萸苷是提取自传统藏药翼首草中的一种环烯醚萜苷类化合物，可以抑制单磷酸腺苷激活蛋白激酶/沉默信息调节因子1/核因子κB信号通路，降低人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞中趋化因子、细胞因子和基质金属蛋白酶水平，从而抑制炎症反应、细胞增殖和迁移，并通过升高Bax水平，降低Bcl-2水平，促进细胞凋亡[44]。龙胆苦苷是从中药龙胆中分离得到的环烯醚萜苷，通过抑制CD147/p38/核因子κB通路，下调p65、p38、IκBα水平，减少基质金属蛋白酶分泌，从而抑制炎症和细胞增殖，减轻骨损伤[45]。巴戟天环烯醚萜苷是茜草科植物巴戟天属中的主要化学成分，近年研究发现，巴戟天环烯醚萜苷能够降低肿瘤坏死因子受体关联因子6和糖原合酶激酶3β活性，抑制p65磷酸化，促进IκBα表达，从而抑制破骨细胞分化，减轻骨损伤[46]。 18β-甘草次酸(18β-Glycyrrhetinic acid，18β-GA)是从中药甘草根中提取出的五环三萜皂苷类化合物，研究表明，18β-甘草次酸通过调控丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB信号通路，降低白细胞介素6、白细胞介素1β、环氧化酶2水平，发挥抗炎作用，并通过抑制G1/S期进程，干预细胞增殖[47]。由此得出，雷公藤甲素、吴茱萸苷、龙胆苦苷、巴戟天环烯醚萜苷、18β-甘草次酸能够调控核因子κB信号通路从而控制类风湿关节炎炎症反应，其中，雷公藤甲素、龙胆苦苷、巴戟天环烯醚萜苷均能抑制细胞分化，减轻骨损伤；吴茱萸苷、龙胆苦苷、18β-甘草次酸、巴戟天环烯醚萜苷能够抑制核因子κB p65磷酸化；巴戟天环烯醚萜苷雷公藤甲素还可阻止破骨细胞生成及骨吸收。 (3)生物碱：吴茱萸碱是从中药吴茱萸近干燥成熟果实中分离出来的吲哚生物碱。研究发现吴茱萸碱通过抑制高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核因子κB通路，降低白细胞介素6、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α水平，从而抑制炎症、细胞增殖，同时促进超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶表达，改善抗氧化应激的能力[48]。苦参碱是从苦参中提取的活性化合物。周婷婷等[49]用人工气候箱建立风湿热痹型胶原诱导性关节炎小鼠模型，发现苦参碱能够抑制Toll样受体4、核因子κB p65 表达，调控Toll样受体4/核因子κB信号通路，下调肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β含量，减轻炎症反应，并降低Bcl-2，升高Bax、天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)3含量，诱导细胞凋亡。小檗碱是存在于多种植物中的异喹啉生物碱。动物实验表明，小檗碱通过调控原合酶激酶3/信号转导和转录激活因子 3/蛋白激酶B/丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB信号转导相关蛋白表达，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、环氧化酶2、诱导型一氧化氮合成酶等促炎因子，提高白细胞介素10等抗炎因子，抑制炎症，减轻骨损伤，并能够增加脾脏中T细胞数量，改善机体免疫能力[50]。钩藤碱是从钩藤的带钩枝条提取出来的生物碱。研究表明，钩藤碱通过抑制NOD2/核因子κB通路，促进巨噬细胞M2型极化，减轻关节滑膜炎症[51]。以上结果证实，吴茱萸碱、苦参碱、小檗碱、钩藤碱通过调控核因子κB通路抑制炎症，其调控机制不尽相同。其中，小檗碱可以抑制血管翳生成、促进脾脏内T细胞形成，钩藤碱能够诱导巨噬细胞极化，吴茱萸碱能够抑制体内氧化应激反应，吴茱萸碱、苦参碱均可通过抑制Toll样受体4受体活性以调节免疫反应。 (4)酚类：姜黄素是存在于姜科、天南星科植物根茎中的一类多酚类化合物。研究表明，姜黄素可以抑制Toll样受体4/核因子κB通路，降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α含量，抑制炎症反应和破骨细胞形成，减轻骨损伤[52]。4-甲基儿茶酚(4-Methyl Catechol，4-MC)是槲皮素代谢后产生的小酚类化合物，现代研究表明4-甲基儿茶酚作用于核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3信号通路，通过调控M1/M2巨噬细胞极化，促进白细胞介素10抗炎细胞因子分泌，抑制诱导型一氧化氮合成酶、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6等促炎细胞因子的分泌，改善炎症，减轻骨损伤，发挥治疗类风湿关节炎作用[53]。安石榴苷是从中药石榴皮果根中分离得到的化合物，研究表明，安石榴苷通过调控核因子κB信号通路，干预巨噬细胞焦亡和M1表型极化，从而抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、caspase-1 等促炎细胞因子表达，促进Arg-1和白细胞介素10抗炎细胞因子表达，减轻骨损伤[54]。香草酸是广泛存在于自然界植物中的一种酚酸类活性化合物，能够下调p65、IκBα的磷酸化水平，抑制M1型巨噬细胞极化，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β、诱导型一氧化氮合成酶炎症水平，从而抑制血管翳的生成，减轻骨损伤[55]。迷迭香中的两种酚性二萜类化合物迷迭香酚、鼠尾草酚，通过抑制Toll样受体4/核因子κB信号通路，降低肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素6含量，改善炎症水平，减轻骨损伤[56]。诃子宁是从中药诃子成熟果实中提取出来的天然酚酸类化合物，现代研究已证实诃子宁通过下调p-p65、p-IκBα表达、抑制p65核易位，调控核因子κB信号通路，降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平，对小鼠炎症的改善和对骨质的修复起到良好效果[57]。柯里拉京(Corilagin)是从传统中药老鹳草提取出来的没食子酸单宁化合物。最近研究结果发现，柯里拉京通过调控核因子κB信号通路，降低Bcl-2、基质金属蛋白酶3、肿瘤坏死因子α等相关因子含量，促进Bax表达，从而抑制细胞增殖、迁移、侵袭，诱导细胞凋亡，改善体内炎症反应[58]。白藜芦醇是来源于桑葚、中药虎杖等多种天然植物的多酚类化合物，研究证实，白藜芦醇能够下调核因子κB p62的表达，减少白细胞介素1β、C反应蛋白、前列腺素E2炎症因子水平，下调caspase-3 、血管生成素1、血管内皮生长因子表达，从而缓解炎症反应，诱导细胞凋亡，抑制血管翳形成[59]。 以上结果表明，姜黄素、4-甲基儿茶酚、安石榴苷、香草酸、迷迭香酚、鼠尾草酚可下调核因子κB信号传导，其中，姜黄素、4-甲基儿茶酚均可以降低核因子κB蛋白的表达实现信号阻断，从而抑制炎症，减轻骨损伤，4-甲基儿茶酚、安石榴苷、香草酸可通过诱导巨噬细胞发生极化，调节免疫系；此外，香草酸还能够保护小鼠脾脏组织，改善自身免疫功能。诃子宁和柯里拉金均可以抑制核因子κB通路中p65的磷酸化，降低细胞内炎症反应，发挥抗炎抗风湿的效果。 (5)多糖类：多糖是普遍存在于植物中的活性大分子，具有多种药理作用。近年研究发现，中药多糖大多具备抗类风湿关节炎作用[60]。牛膝多糖是从草药牛膝中分离出来的水溶性果聚糖。研究表明，牛膝多糖可以下调转移相关蛋白1(MTA1)、核因子κB蛋白表达，从而抑制炎症、改善大鼠踝关节骨损伤[61]。枸杞多糖是从枸杞的成熟子实提取出的一种水溶性多糖。研究证实，枸杞多糖可抑制Toll样受体4/核因子κB信号通路，降低血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6水平，抑制炎症、减轻骨损伤，同时可以上调大鼠热痛阈及热刺激缩足反射潜伏期时间[62]。诃子多糖是从诃子的成熟果实中提取出来的一类活性成分，被广泛应用于藏药和蒙药，研究表明，诃子多糖能够抑制Toll样受体4/核因子κB信号通路，下调胶原诱导性关节炎大鼠滑膜内核因子κB p50、核因子κB p65含量，降低肠道和血清中干扰素γ、Toll样受体4表达，从而抑制关节炎症，减轻骨损伤。此外，诃子多糖通过调控该通路，阻断“肠黏膜-关节”轴，降低小肠组织中胞质紧密连接蛋白1 (ZO-1)、紧密连接蛋白1含量，改善类风湿关节炎大鼠肠黏膜水肿，保护胃肠道[63]。灵芝多糖是从灵芝水提物中提取出来的主要活性物质。研究结果显示，灵芝多糖可以降低基质金属蛋白酶、Bcl-2、骨桥蛋白、β-连环蛋白水平，减轻类风湿关节炎导致的骨损伤，下调缺氧诱导因子1α，抑制血管及滑膜形成，并通过降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6含量，升高Bax 蛋白含量，抑制炎症及细胞分化。此外，灵芝多糖还可以提高机体免疫功能，减少肝肾脏器损伤[64]。白术多糖多提取于菊科植物白术的干燥根茎中。研究发现，白术多糖通过下调Toll样受体4、髓样分化因子88、核因子κB p65水平，降低白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α细胞因子含量，抑制炎症及细胞增殖，同时可以降低胸腺和脾脏指数，提高机体免疫水平，发挥免疫调节作用[65]。由此观之，牛膝多糖、枸杞多糖、诃子多糖、灵芝多糖、白术多糖均能阻断核因子κB通路，抑制炎症反应，其中，牛膝多糖、枸杞多糖、诃子多糖、灵芝多糖可以减轻骨损伤；此外枸杞多糖可以提高实验大鼠的热痛阈，诃子多糖能够阻断“肠黏膜-关节”轴，保护类风湿关节炎大鼠肠道不受疾病影响。 (6)苷类：人参皂苷CK (GinsenosidecompoundK，GCK)是从人参中分离得到的四环三萜型化合物。研究发现，人参皂苷CK通过调控糖皮质激素受体与p65之间的相互作用，抑制核因子κB的转录活性，从而调控核因子κB相关信号通路，下调白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素1β表达，抑制炎症及细胞增殖、迁移和侵袭，发挥抗类风湿关节炎功效[66]。桔梗总皂苷是从桔梗根部提取出的一类糖苷化合物，研究证实，桔梗总皂苷能够调控Toll样受体/髓样分化因子88/核因子κB通路中相关信号表达，减少白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α含量，抑制炎症及细胞增殖，减轻骨损伤[67]。纵观以上研究成果，发现在调控核因子κB通路时，人参皂苷可以通过糖皮质激素受体的转录激活和抑制两种途径来抑制细胞的增殖、迁移、侵袭，桔梗总皂苷则通过抑制滑膜组织内相关转录蛋白活性，发挥抗炎作用。 (7)醌类：大黄素是一种羟基蒽醌类化合物，在大黄、何首乌及虎杖等中草药中广泛存在。研究结果显示，人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞经大黄素诱导后，可以呈浓度依赖性下调p-IκBα和p-NF-κB p65的表达，降低Bcl-2 mRNA、白细胞介素6和白细胞介素1β含量，升高Bax mRNA，促进细胞凋亡，抑制细胞增殖，减轻炎症反应[68]。 中药单体通过调控核因子κB通路治疗类风湿关节炎的研究汇总，见表1。 2.3.2   药对   雷公藤-川芎是治疗类风湿关节炎的常用配伍药，其中，雷公藤味苦辛，具有祛风除湿、消肿止痛作用，川芎味辛、温，为气中之血药，二者配伍相辅相成，在治疗中活血行气、祛风止痛，共同发挥抗风湿的强大疗效。研究发现，雷公藤-川芎可以显著阻止核因子κB信号通路，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6含量，改善体内炎症水平，同时降低核因子E2相关因子2、血红素氧合酶(HO)-1、Bcl-2表达，升高Caspase-3表达，促进细胞凋亡，抑制细胞增殖、侵袭，并且能够下调细胞内活性氧、丙二醛，提高抗氧化应激能力，从而发挥治疗作用[69]。 全蝎-土鳖虫是经典的破血逐瘀药物配伍，全蝎搜络祛邪、活血祛瘀，土鳖虫祛风止痛、散结通络，二者均为虫类活血要药，二者相伍，祛瘀不伤正，具有显著治疗效果。赵呈雷等[70] 研究证实：全蝎-土鳖虫能够剂量依赖性下调核因子κB p65、IκBα磷酸化水平，抑制骨髓单核巨噬细胞增殖和分化，缓解炎症反应，改善骨损伤。 秦艽-威灵仙是治疗风湿痹病的一组常用中药药对，其中秦艽祛风除湿、舒筋止痛，威灵仙祛风散邪、通络除痹，二者配伍可缓解急性期风湿疼痛。葛珊等[71]对该药对中有效成分进行研究，发现二者配伍能够抑制IκB激酶β/核因子κB/环氧化酶2通路，下调IκB激酶β、Nfkb、环氧合酶2的mRNA水平，降低C-反应蛋白、肿瘤坏死因子ɑ、白细胞介素1β含量，改善体内炎症水平，减轻骨损伤。 铁棒锤-诃子配伍可以抑制核因子κB信号通路，升高AA大鼠体内超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和总抗氧化能力(T-AOC)，降低丙二醛，从而提高抗氧化应激能力，并通过下调白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素17A、肿瘤坏死因子α、环氧化酶2、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9、血管内皮生长因子蛋白表达，发挥抗炎、抑制血管翳形成的作用[72]。 制川乌-白芍是《金匮要略》中乌头汤的中药组成成分，临床上也常用于寒湿痹阻型类风湿关节炎的治疗，体外实验表明，从制川乌、白芍中分别提取出来的有效成分苯甲酰乌头原碱、芍药苷，二者配伍能够协同强化抑制丝裂原活化蛋白激酶-核因子κB信号通路的激活，显著上调caspase-3含量，下调基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶13、白细胞介素1β含量，从而改善炎症水平，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡[73]。 中药配伍药对调控核因子κB信号通路治疗类风湿关节炎的研究模型及作用机制见表2。 由此观之，中药单体和配伍药对通过调控核因子κB信号通路，能够抑制炎症反应、减轻骨损伤、调节细胞生命活动、提高抗氧化应激能力，发挥治疗类风湿关节炎作用，揭示出中医药治疗类风湿关节炎的内在作用机制及其所发挥出的巨大潜力。 2.3.3   中药复方   二妙散出自明代医家朱丹溪所作的《丹溪心法》，由黄柏、苍术两味药组成，在治疗类风湿关节炎中发挥巨大疗效。李玉彤等[74]通过构建颈部单侧迷走神经切断的胶原诱导性关节炎大鼠，发现二妙散能够明显上调胆碱乙酰转移酶(ChAT)表达，诱导乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)生成，促进α7n AChR活化，从而调控下游IκBα、核因子κB p50/p65的表达，降低白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α炎症水平，减轻骨损伤，而且能够减少脾脏白髓和生发中心，改善机体免疫能力。 薏苡附子败酱散具有清热解毒、活血化瘀功效，是治疗肠痈的代表方剂。最近有研究证实，薏苡附子败酱散通过提高TRIM21表达，抑制Toll样受体4/核因子κB通路，降低基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9，白细胞介素1β、干扰素γ含量，抑制细胞增殖、侵袭，诱导细胞凋亡[75]。 经典方剂逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，是抗炎抗应激的代表方。李媛媛等[76]用逍遥散干预类风湿关节炎伴发抑郁症的胶原诱导性关节炎大鼠，发现其可以调节Toll样受体4/核因子κB信号通路，抑制海马Toll样受体4、核因子κB P65表达，降低海马白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及血清白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α水平，改善大鼠抑郁样行为及关节和神经炎症，减轻骨损伤，发挥双重治疗作用。 桂枝芍药知母汤源于仲景《金匮要略》，有祛风除湿、温经散寒功效。丁明辉等[77]发现，桂枝芍药知母汤通过下调cGAS、核因子κB p65、STING表达，上调IκBα表达，降低白细胞介素1β、白细胞介素17、肿瘤坏死因子α水平，从而抑制炎症，减轻关节肿胀。同时通过促进破骨细胞前体线粒体自噬，抑制活性氧/核因子κB信号，从而抑制破骨细胞形成，减轻骨损伤[78]。 独活寄生汤首载于《备急千金药方》，是用于治疗“痹症”的经典方"

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药，该方集“补正”与“祛邪”为一体，标本兼治，共奏补益肝肾、除湿止痛之功，临床上对风寒湿痹的治疗发挥巨大疗效。梁霄等[79]发现，独活寄生汤能够呈剂量依赖性下调Toll样受体2、核因子κB p65、p38丝裂原活化蛋白激酶蛋白表达，降低体内肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素17A、干扰素γ水平，抑制滑膜细胞增殖，诱导滑膜细胞凋亡，减轻骨损伤，而且能够降低胸腺、脾脏指数，改善机体免疫功能。此外，独活寄生汤可以改善血管管袢形态、血流速度及袢周状态，缓解胶原诱导性关节炎大鼠机体微循环凝滞状态，发挥治疗类风湿关节炎作用。 乌头汤出自《金匮要略》：“病历节不可屈伸，疼痛，乌头汤主之”。该方剂由麻黄、川乌、芍药、黄芪、炙甘草组成，这5种中药相辅相成，对“历节病”的治疗有重大效果。研究结果显示：乌头汤能够下调核因子κB蛋白磷酸化水平，下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6含量，上调核因子E2相关因子2 、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶1、醌氧化还原酶1(NQO1)含量，改善佐剂性关节炎大鼠的关节炎症，提高抗氧化应激能力[80]。此外，乌头汤通过上调胶原诱导性关节炎大鼠体内沉默信息调节因子1含量，调控高迁移率族蛋白B1/核因子κB信号通路，降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1含量，抑制细胞侵袭和M1型巨噬细胞极化， 减轻骨损伤[81]。同时，乌头汤通过下调核因子κB和p38磷酸化水平，调控M1/M2型巨噬细胞极化，并降低肿瘤坏死因子α、诱导型一氧化氮合成酶、白细胞介素1β、为单核细胞趋化蛋白1、基质金属蛋白酶3含量，升高精氨酸酶1、白细胞介素10含量，抑制炎症，减轻骨损伤[82]。 白虎加桂枝汤是由白虎汤加桂枝组成，方中重用石膏除里热，桂枝通表邪，全方清里不遏表，通络不助热，共同发挥清热解毒、通络止痛之功。研究发现，白虎加桂枝汤可以抑制Toll样受体4/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/核因子κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3信号，下调凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、GSDMD蛋白N端(GSDMD-NT)、caspase-1、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体的表达，抑制细胞焦亡，同时降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素12水平，抑制炎症，减轻骨损伤、提高疼痛阈值，此外，白虎加桂枝汤还能够降低脾脏和胸腺指数，提高机体免疫功能，并未对肝脏、肾脏产生毒性损伤[83]。 止痉散由全蝎、蜈蚣两位虫类药组成，药简力专，可直达经络，搜刮匿于筋骨深处之邪，在治疗风寒湿痹时能够迅速改善病情，缓解疼痛。研究结果显示，止痉散通过抑制核因子κB信号通路，下调白细胞介素6、肿瘤坏死因子α细胞因子的释放，缓解炎症水平，并降低组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶9、骨保护素和核因子κB受体活化因子配体含量，抑制破骨细胞分化，减轻骨损伤[84]。 桂枝附子汤和甘草附子汤均是桂枝汤的加减化裁，在类风湿性关节炎的治疗中发挥显著疗效。其中，桂枝附子汤具有祛风除湿、温阳通络之功，可补益身体阳气，外散寒湿之邪。研究表明，桂枝附子汤通过抑制AGEs/RAGE/核因子κB通路激活，下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6水平，抑制炎症，减轻骨损伤[85]。甘草附子汤具有温阳通痹、除湿止痛之功，临床上常治疗表里阳虚、痹着筋骨的风湿骨痹。甘草附子汤通过抑制核因子κB p65、IκB激酶α/β表达，下调核因子κB信号通路，缓解胶原诱导性关节炎小鼠炎症反应，减轻骨损伤[86]。 蠲痹汤出自清代程国彭《医学心悟》，能够“通治风、寒、湿三气”，被誉为“治痹祖方”。娄飞等[87]用蠲痹汤对寒湿痹阻型类风湿关节炎大鼠进行诱导，发现蠲痹汤能够阻止Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB信号通路激活，下调COMP、白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α表达，同时上调白细胞介素10，减轻骨损伤，改善体内炎症水平。 综上所述，二妙散、薏苡附子败酱散、逍遥汤、桂枝芍药知母汤、独活寄生汤、乌头汤、白虎加桂枝汤、止痉散、桂枝附子汤、甘草附子汤、蠲痹汤均可以调控核因子κB信号通路降低体内炎症水平，减轻骨损伤，从而发挥治疗效果。二妙散、独活寄生汤、白虎加桂枝汤可以改善免疫器官指数，调节免疫功能。桂枝芍药知母汤可以抑制线粒体自噬和破骨细胞生成，止痉散能够抑制破骨细胞分化。其中，乌头汤、止痉散还可以调控巨噬细胞极化，白虎加桂枝汤、止痉散能够降低疼痛敏感度。独活寄生汤可以修复类风湿关节炎引起的微循环血管障碍。中药复方调控核因子κB信号通路治疗类风湿关节炎的作用机制，见表3。"