2.1   EGCG介导活性氧双向调控及其纳米材料应用的时间轴   见表1。"

2.2   EGCG的抗氧化作用   EGCG作为一种天然的抗氧化剂，在多种生理和病理条件下展现出显著的抗氧化能力[18]。EGCG通过直接清除自由基、增强抗氧化酶的表达以及抑制氧化酶的活性显著降低细胞内的氧化应激水平(表2)，从而在神经保护、心血管保护和抗癌等领域显示出广泛的应用前景[19]。接下来将详细探讨EGCG的抗氧化机制及其在不同领域的应用。"

2.2.1   抗氧化机制 自由基清除：活性氧是指在生物体内与氧化代谢有关的、含氧自由基和易形成自由基的过氧化物总称，常见的活性氧包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等。活性氧的过量产生会对细胞膜、蛋白质和DNA等生物分子造成损害，从而诱发氧化应激导致细胞功能障碍甚至细胞死亡[20]。作为一种有效的抗氧化剂，EGCG能够通过直接清除自由基来减轻氧化损伤。EGCG比其他多酚具有更强的生物活性，这是因为它的芳香环上有大量的羟基及独特的排列方式，EGCG分子由3个芳香环和1个吡喃环构成，含有8个羟基(图3)，其中酚羟基中的氢原子是易于提供的。酚类分子的苯环和相连的氢原子形成了一种特殊的化学结构，使它能够以相对较低的能量释放氢原子而作为氢原子供体。当自由基进入生物体并与酚类化合物接触时，酚基中的氢原子会被转移到自由基分子上，这个过程是通过氢原子转移机制完成的。在氢原子转移过程中，酚基的氢原子与自由基中的未配对电子形成键，生成一个新的、较为稳定的分子，这样原本活跃的自由基被“中和”了，因为自由基的未配对电子通过氢原子的供给得到了配对，从而降低了它的反应性。另外，酚自由基本身虽然也不稳定，但它通常比原始的自由基更为稳定，因为酚自由基的未配对电子可以通过苯环的共轭结构进行分布，从而稳定化该自由基。除了提供氢原子中和自由基，EGCG还能够在自由基引发的连锁反应早期阶段通过电子转移反应实现自由基的中和，有效降低活性氧浓度，阻止进一步扩展链式反应的能力[5]。这种清除自由基的特性使EGCG在预防和治疗由氧化应激引起的多种疾病(如慢性炎症和老年性疾病)中具有广泛应用潜力。 上调抗氧化酶：除了直接清除自由基，EGCG还通过多种机制上调抗氧化酶的表达和活性，帮助清除体内的活性氧，从而保护细胞免受氧化损伤。EGCG能够激活核因子E2相关因子2，这一转录因子是一种重要的抗氧化转录因子，在细胞应对氧化应激中发挥核心作用。在静息状态下，核因子E2相关因子2与胞质接头蛋白结合，被锚定在细胞质中，通过泛素化途径降解。EGCG的酚羟基可以直接与胞质接头蛋白中的半胱氨酸残基发生化学反应，改变其构向，导致核因子E2相关因子2释放并转移到细胞核中并与抗氧化基因的抗氧化反应元件结合，启动抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的表达(图4)。这些抗氧化酶能够迅速清除细胞内的活性氧，并将活性氧代谢为无毒产物，从而减少活性氧对细胞的损伤。HUANG等[21]探讨了EGCG对冠心病小鼠的治疗作用及机制，发现EGCG以浓度依赖的方式显著减轻小鼠心肌损伤并改善血脂水平；EGCG可以显著降低心肌组织中活性氧的含量，上调核因子E2相关因子2的表达，提高抗氧化酶活性。EGCG通过激活核因子E2相关因子2通路有效提高了细胞内抗氧化酶的水平，进一步增强了细胞的抗氧化防御能力，这对于应对慢性氧化应激及预防与氧化相关的疾病具有重要意义。 抑制氧化酶活性：EGCG通过多种机制抑制氧化酶的活性，从而有效降低活性氧的生成并缓解氧化应激。EGCG能够直接作用于氧化酶的活性位点，阻碍其催化功能。例如，EGCG通过与还原型辅酶Ⅱ氧化酶结合抑制酶复合物的组装与激活[22]，其多酚羟基结构能够直接与黄嘌呤氧化酶的钼辅因子螯合，阻止黄嘌呤转化为尿酸，从而减少超氧阴离子和过氧化氢的生成[23]。另外，EGCG还能够清除髓过氧化物酶生成的次氯酸、抑制髓过氧化物酶的氯化活性，进一步打断氧化损伤的链式反应。EGCG通过调节氧化酶的表达及其信号通路间接抑制其活性。例如，EGCG通过抑制核因子κB等促炎转录因子降低黄嘌呤氧化酶和髓过氧化物酶基因的表达；EGCG能够阻断丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶C等信号通路，从而抑制黄嘌呤氧化酶的激活及膜转位，进而从上游减少活性氧的生成[24]。EGCG通过清除活性氧和调节氧化还原平衡协同抑制氧化酶效应，其多酚羟基可直接中和超氧阴离子和羟自由基，促进谷胱甘肽再生，提高还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值，增强细胞的还原能力。这些机制共同作用，使EGCG在炎症、代谢性疾病及癌症模型中表现出显著的抗氧化酶抑制活性，为靶向氧化应激相关疾病的治疗提供了理论依据。 调节线粒体功能：线粒体是细胞内活性氧的主要来源之一，主要通过氧化磷酸化过程为细胞提供ATP。在电子传递链中，电子从底物传递到氧气生成水的过程中部分电子会泄漏，导致氧分子不完全还原，从而生成活性氧。EGCG通过多种机制调节线粒体功能，包括改善线粒体生物合成、抑制活性氧生成、保护线粒体膜完整性以及调控线粒体介导的细胞凋亡。EGCG中的酚羟基可直接中和线粒体产生的超氧阴离子和羟自由基，减少氧化应激对线粒体DNA和膜的损伤；EGCG通过稳定线粒体呼吸链复合物(如复合物Ⅰ和Ⅲ)减少电子传递过程中的泄漏，从而降低活性氧生成[25]。SARKAR等[26]评估了在破骨细胞分化过程中EGCG对线粒体的影响，通过线粒体超氧化物染色证实EGCG可显著降低破骨细胞分化时线粒体所产生的活性氧；通过线粒体膜电位荧光探针染色证实，在破骨细胞分化期间线粒体膜电位增加，而EGCG处理会显著降低线粒体膜电位。综上所述，EGCG通过多种机制对线粒体产生深远影响，以减少线粒体生成的活性氧，调控细胞内的氧化还原平衡。"

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2.2.2   抗氧化应用 神经保护：EGCG的抗氧化特性在神经保护方面尤为显著。神经元内的氧化应激及活性氧积累是导致神经退行性疾病(如阿尔茨海默症和帕金森症)发生的重要因素。高浓度的活性氧会损害神经元的线粒体、DNA和蛋白质，进而引起神经元的凋亡或功能障碍[27]。EGCG通过抗氧化机制能够降低神经元内的活性氧水平，从而帮助保护神经细胞免受氧化损伤；此外，EGCG还可激活核因子E2相关因子2信号通路，促进神经细胞抗氧化酶的表达，进一步增强神经元的抗氧化能力[28]。在阿尔茨海默症动物模型中，EGCG能够显著减少β-淀粉样蛋白的沉积、降低神经炎症，保护神经元，从而延缓疾病的进展[29]。因此，表EGCG在预防和治疗神经退行性疾病方面展现出潜在的应用前景。 心血管保护：EGCG在心血管保护方面的作用引起了广泛的关注。动脉硬化和心血管疾病的发生与氧化应激及炎症反应密切相关，而EGCG通过清除活性氧和上调抗氧化酶的表达能够有效减轻心血管系统中的氧化应激，从而延缓动脉硬化的进程[30]。研究表明，EGCG能够抑制内皮细胞中还原型辅酶Ⅱ氧化酶的活性，降低活性氧的生成，防止低密度脂蛋白的氧化，从而降低动脉粥样硬化的风 险[15]。YU等[31]研究表明，EGCG可依赖于微小RNA-450b-5p/长链酰基辅酶A合酶4轴，通过靶向铁下垂减轻心肌缺血损伤，提示EGCG可能作为一种新型的抗铁离子中毒药物在急性心肌梗死中发挥治疗作用。多项临床研究表明，定期摄入EGCG能够有效降低血压和血脂水平，对心血管健康具有显著保护作用。 骨保护：EGCG具有显著的抗氧化特性，展现出在与骨损伤相关疾病中应用的潜力。骨损伤发生时，受损骨组织及其周围细胞释放大量自由基，从而加剧骨组织的破坏程度；此外，活性氧在骨吸收过程中发挥关键作用，尤其是诱导破骨细胞的分化[32]。活性氧可以促进M1型巨噬细胞的极化，M1型巨噬细胞作为破骨细胞的前体能够进一步分化为成熟的破骨细胞，分泌促炎细胞因子，从而引发骨吸收的过程[33]。EGCG通过清除活性氧和上调抗氧化酶等机制减轻骨损伤后的氧化应激，进而减少骨吸收和破坏。多项实验表明，EGCG凭借强大的抗氧化能力能够有效清除受损骨组织中产生的活性氧，从而减缓骨损伤后骨细胞的损害，为骨愈合创造有利环境[26，34]。EGCG还可显著降低破骨细胞生成因子的表达水平，这一机制有助于抑制破骨细胞的形成及骨吸收的发生。 除了通过抗氧化作用抑制破骨细胞的分化和减少骨吸收外，EGCG还通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路促进成骨细胞的增殖与分化，从而有助于骨组织的修复与再生[35]。尤其在骨损伤伴随炎症反应的情况下，EGCG还抑制炎症因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1的分泌，减轻损伤部位的炎症反应，进一步减少骨吸收[36]。综上所述，EGCG通过多种机制发挥作用，包括清除活性氧、上调抗氧化酶以减轻骨损伤时的氧化应激、抑制破骨细胞的分化，从而减少骨吸收。有相关研究表明，EGCG还通过其他途径促进骨组织的修复与再生(表3)，显示出在骨损伤治疗中的广泛应用前景。 口腔疾病：在常见口腔疾病(如牙周炎、牙髓炎)的发生发展过程中，活性氧的过度累积是导致组织损伤和炎症持续的关键因素，近年来，大量研究聚焦于通过恢复氧化还原稳态来重塑有益微环境，进而实现对这类疾病的治疗。在牙周病中，活性氧主要由宿主免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶和髓过氧化物酶途径产生，同时牙周致病菌(如牙龈卟啉单胞菌)及其代谢产物进一步刺激活性氧生成。过量的活性氧通过激活基质金属蛋白酶导致胶原降解和牙龈附着丧失，通过破骨细胞生成因子受体/核因子活化T细胞1信号通路促进破骨细胞分化和骨吸收；此外，活性氧激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路，释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等促炎因子，形成炎症恶性循环，最终导致牙周组织破坏和牙槽骨吸收。目前已有大量研究集中于EGCG基纳米材料在牙周炎治疗中的作用和应用，例如，FENG等[35]合成了一种加载EGCG的由苯基硼酸功能化氧化海藻酸钠和羧甲基壳聚糖组成的可注射水凝胶系统，该水凝胶具有优良的生物相容性、可注射性和活性氧/葡萄糖响应的药物释放性能；在糖尿病大鼠牙周炎模型中，该水凝胶显示了良好的抗氧化和抗炎特性，同时可抑制巨噬细胞M1向极化，为牙周组织再生提供了良好的免疫微环境，并为增殖后期的成骨细胞/破骨细胞分化调节提供了有利的机械支持。MING等[44]报道了一种硒-铜锶羟基磷灰石@EGCG纳米颗粒，通过体内外实验证明了该纳米颗粒能够有效清除活性氧、调节巨噬细胞极化、增加抗炎细胞因子的分泌，平衡免疫微环境；此外，硒-铜锶羟基磷灰石@EGCG还能刺激血管生成、抑制破骨细胞，加速牙周组织修复。在牙髓炎中，活性氧主要来源于免疫细胞的呼吸爆发和细菌毒素(如内毒素)诱导的线粒体功能障碍。过量活性氧通过线粒体途径诱导牙髓细胞凋亡，通过炎性小体激活促炎因子的释放，加剧炎症反应。同时，活性氧抑制成牙本质细胞分化和修复性牙本质形成，诱导牙髓干细胞衰老，降低干细胞增殖和分化潜能，最终导致牙髓组织损伤和修复障碍。NAKANISHI等[45]考察了EGCG对牙髓炎组织的治疗作用，发现EGCG显著降低了脂多糖作用下牙髓细胞中白细胞介素6和白细胞介素8的表达，并呈浓度依赖性，EGCG也降低了细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1的表达，表明绿茶儿茶素可以阻止牙髓炎的恶化。 "

2.3   EGCG的促氧化作用   EGCG因显著的抗氧化活性而受到广泛关注，但在特定条件下它也可能展现出促氧化特性，即在特定环境或浓度下促进活性氧的生成，这种促氧化特性使EGCG成为一种具有双向调控能力的化合物，具有在抗肿瘤、抗菌、抗病毒以及协同化疗等领域的应用潜力。EGCG的促氧化作用主要通过与金属离子的相互作用及其自身的氧化过程实现，从而有效引发氧化应激和细胞死亡等生物过程。接下来，将从EGCG的促氧化机制出发，深入探讨它在生物医学领域的应用潜力。 2.3.1   促氧化机制 自氧化：在高浓度条件或特定环境(如光照和碱性环境)下，EGCG能够通过自身的氧化反应生成活性氧，从而引发促氧化作用。EGCG分子中的酚羟基在强碱性环境或光照激发下易于发生氧化反应，形成过氧化氢及其他活性氧种，这些活性氧分子在细胞内引发显著的氧化应激，能够攻击DNA、蛋白质和脂质，进而损害细胞的基本生物功能[46]。这一特性使EGCG在抗肿瘤和抗菌等领域中具有重要的应用价值。因此，EGCG通过自身氧化生成活性氧的能力，为它在调控特定细胞或病原体的氧化应激提供了理论基础。 催化芬顿反应：EGCG在细胞内促氧化的机制之一是与过渡金属离子(如Fe2+、Cu2+)的相互作用，这一过程催化了活性氧的生成。在许多病理环境中，例如肿瘤微环境，游离铁离子的浓度较高，这些金属离子能够与EGCG形成络合物并充当芬顿反应的催化剂[47]。在这一过程中，EGCG通过络合铁离子加速过氧化氢的分解，生成具有强氧化性的羟基自由基，这些自由基具有极强的细胞毒性，能够迅速破坏癌细胞或病原体的细胞膜和细胞器，从而实现靶向破坏的效果[48]。研究表明，在富含铁离子的环境中，EGCG通过促进芬顿反应生成活性氧，显著提高癌细胞内的氧化应激水平，最终导致癌细胞的凋亡或自噬[49]。这种通过金属离子诱导的活性氧生成机制，使得EGCG在富铁的肿瘤微环境中展现出选择性毒性，成为一种潜在的肿瘤治疗策略。 2.3.2   促氧化应用 抗肿瘤：EGCG的促氧化特性在抗肿瘤治疗中展现出显著的应用潜力。在肿瘤细胞中，适量的活性氧对于信号传导和细胞功能至关重要，而活性氧的过度生成则会引发细胞毒性，导致DNA损伤和细胞凋亡[50]。因此，通过进一步提升肿瘤细胞内的活性氧水平，可以有效破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，从而选择性地诱导癌细胞的凋亡[51]。 EGCG的促氧化作用不仅能够促进活性氧的生成，还可以通过诱导氧化应激来激发细胞凋亡或自噬，尤其是在癌细胞中。研究表明，癌细胞对氧化应激的敏感性高于正常细胞，因此EGCG能够通过提升癌细胞内的活性氧水平有效启动凋亡机制[52]。癌细胞内活性氧的积累进一步激活了p53蛋白、应激活化蛋白激酶和蛋白激酶B等与细胞凋亡相关的信号通路，最终导致细胞的凋亡或自噬[53]；此外，肿瘤细胞的微环境中富含金属离子，EGCG在此环境中能够进一步激活芬顿反应，显著增强活性氧的生成，从而对癌细胞展现出选择性毒性作   用[49]。因此，EGCG在肿瘤治疗中，尤其是在耐药性肿瘤中，展现出良好的前景。 协同化疗：EGCG的促氧化特性可以与某些抗癌药物联合使用，以增强化疗的效果。化疗药物通过诱导肿瘤细胞内的氧化应激来杀死癌细胞，而EGCG的促氧化特性能够进一步提升肿瘤细胞内的活性氧水平，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[54]。这种促氧化作用有助于提高化疗药物的疗效，尤其是在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性的情况下[55]。LI等[56] 研究表明，EGCG与顺铂联合使用时可以提升多种卵巢癌细胞系中的过氧化氢水平、增强氧化应激，从而抑制卵巢癌细胞的增殖，提高卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。因此，EGCG在协同化疗中的应用展现出广阔的前景，为提高化疗药物的疗效和减少不良反应提供了新的治疗策略。 "

2.4   EGCG对活性氧的双重调节作用的影响因素   EGCG作为一种重要的天然抗氧化剂，在体内外不同条件下通过自氧化及催化芬顿反应等机制表达出促氧化的作用，这一双重特性使EGCG在多种生物医学领域中表现出较强的应用潜力，如神经保护、心血管保护及抗肿瘤治疗等领域(图5)。EGCG的双向活性氧调节效应受到多种因素的影响，如剂量依赖性、微环境、细胞类型及外部应用条件等(表4)。以下将详细探讨这些影响因素及其在EGCG对活性氧调控中的作用机制。 2.4.1   剂量依赖性   EGCG对活性氧的调节具有明显的剂量依赖性，在不同浓度下，EGCG可能表现出截然相反的作用。通常情况下，低剂量EGCG表现为抗氧化剂，主要通过清除活性氧和上调细胞内抗氧化酶系统来降低细胞的氧化应激水平[57]。在低浓度下，EGCG中的酚羟基可以提供氢原子并与自由基结合，从而中和活性氧并减轻氧化损伤；此外，EGCG在低剂量时能够激活核因子E2相关因子2通路，从而诱导超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的表达，这一机制为EGCG的抗氧化特性提供了重要的分子基础[58-59]。 然而在高浓度条件下，EGCG易表现出促氧化作用，促进活性氧的生成，诱导细胞凋亡或自噬，这可能与EGCG在细胞内的自氧化和芬顿反应催化作用有关[60]。高浓度EGCG分子结构中的酚羟基易发生氧化反应，生成过氧化氢等活性氧；此外，EGCG与细胞内金属离子结合后可以加速芬顿反应，进一步生成高活性的羟基自由基，从而诱导细胞氧化应激并导致细胞损伤。因此，EGCG在低剂量时主要表现为抗氧化剂，而在高剂量时则倾向于促氧化，这一剂量依赖性在其临床应用中需谨慎考虑，以确保安全性和有效性。 2.4.2   微环境   EGCG在不同细胞微环境中对活性氧的调节效应差异显著。细胞内的金属离子浓度直接影响EGCG的促氧化能力，特别是在亚铁离子浓度较高的环境中，EGCG更容易表现出促氧化作用。亚铁离子在细胞内能够与EGCG络合，催化过氧化氢分解生成羟基自由基，加剧氧化应激。例如，在肿瘤微环境中，细胞内的过渡金属浓度较高，因此，EGCG在该环境下更易表现出促氧化作用，从而选择性地杀伤癌细胞[61]。 此外，pH值也是影响EGCG调控活性氧机制的关键因素。在酸性条件下EGCG的促氧化作用更为显著，因为酸性环境加速了EGCG的降解和氧化反应。相反，在中性或弱碱性条件下，EGCG表现为较强的抗氧化作用，其分子结构更加稳定，能够通过提供氢原子来清除活性氧，从而减少细胞氧化损伤。EGCG在不同pH值环境中的作用差异，为它在肿瘤、炎症等特定病理环境中的应用提供了理论依据。"

2.4.3   细胞类型   EGCG对活性氧的调节效应还与细胞类型密切相关。在肿瘤细胞和正常细胞中，EGCG的抗氧化或促氧化效果存在显著差异，EGCG在肿瘤细胞中更易表现出促氧化作用，而在正常细胞中则倾向于抗氧化[61]。肿瘤细胞的代谢活性较高，通常伴有较高的活性氧水平，但抗氧化防御系统相对较弱，因此，EGCG在肿瘤细胞中进一步增加活性氧水平，会更容易触发氧化应激并诱导细胞凋亡；此外，由于肿瘤细胞中的过渡金属浓度较高，EGCG在肿瘤细胞中可以与这些金属离子结合，通过芬顿反应生成更多的活性氧，在肿瘤治疗中表现出较强的选择性毒性[62]。 相比之下，正常细胞具有较强的抗氧化防御系统，因此EGCG在正常细胞中主要表现为抗氧化效果，通过清除过量的活性氧来保护细胞免受氧化损伤。EGCG能够在正常细胞中上调抗氧化酶的表达，并通过抑制还原型辅酶Ⅱ氧化酶等促氧化酶的活性来减少活性氧的生成[58]。因此，EGCG对不同细胞类型中活性氧的双重调控作用，使它在肿瘤治疗中具有潜在的选择性毒性，即在杀伤癌细胞的同时保护正常细胞免受氧化应激，这为EGCG在癌症治疗中的应用提供了良好的前景。 2.4.4   应用条件   EGCG对活性氧的双重调节作用还受到温度、光照等外界应用条件的显著影响。EGCG在高温条件下会发生自氧化，从而产生过氧化氢等活性氧，表达促氧化作用[63]。光照也是影响EGCG对活性氧调控机制的重要因素。EGCG分子在紫外光或强光照射下会发生氧化反应，生成活性氧并表现促氧化特性[64]。因此在光动力治疗中，EGCG被用于作为一种光敏剂，通过光照触发活性氧生成从而诱导癌细胞凋亡或抗菌效果[49]。 在实际应用中，EGCG的稳定性问题需要通过合理的载体或环境控制来优化。例如，通过纳米载体、聚合物微胶囊等包裹EGCG，可以有效提高EGCG在特定条件下的稳定性，延长其半衰期，从而保持其抗氧化或促氧化活性[64]。此外，不同的EGCG递送系统可以根据环境和温度变化实现精确的活性氧调节功能，为EGCG在肿瘤治疗和抗菌治疗等领域的应用提供支持。 "

2.5   负载EGCG纳米材料的设计与应用   纳米载体是一种在纳米尺度上的材料，它们可以是天然或合成的高分子及无机纳米材料，以不同形式形成的纳米分散系统。纳米载体的主要作用是作为药物的输送系统，它们能够将药物包封或吸附在其结构中，以调节药物释放速度、增加生物膜透过性、改变药物在体内的分布、提高生物利用度等[65]。 EGCG是一种天然酚类物质，多存在于绿茶中，具有广泛的生物活性，在心血管和大脑健康方面的潜力已引起极大的关注，但它的应用受到在碱性和中性条件下稳定性差的限制。纳米载体技术可以通过将EGCG包裹在纳米颗粒中来提高其稳定性、有效性和药代动力学特征。基于EGCG的纳米材料的设计主要集中于增强稳定性、溶解性和功能性，以优化药物递送和活性调控[66]。下文将从EGCG纳米材料的负载机制、释放机制及其在活性氧平衡工程中的应用3个方面(图6)进行综合论述。 2.5.1   EGCG纳米材料的负载机制   负载是指通过各种方式将药物搭载在载体上，以实现药物的靶向递送和可控释放。EGCG是一种来自绿茶的多酚类化合物，分子中含有多个酚羟基，这些羟基不仅赋予EGCG强大的水溶性，使它在水溶液中具有很好的分散性，而且也是其化学活性的主要来源，能够与多种生物大分子相互作用。EGCG良好的分子特性为其负载纳米材料提供了理论基础[67]。当前EGCG的纳米载体主要采用3种负载策略(表5)。针对不同的应用条件选择适当的负载策略及纳米载体类型，可以显著提升EGCG的稳定性和生物利用度。 2.5.2   EGCG纳米材料的释放机制   EGCG纳米载体释放机制的意义在于它能够显著提升EGCG的生物利用度和治疗效果，通过控制药物释放的速度和位置减少了药物在体内的快速降解和非特异性分布，从而提高了靶向性、减少了不良反应。这种机制使得EGCG能够在特定的病变部位维持有效浓度，延长药物作用时间，并且能够响应特定的生理或病理条件，实现智能释放，为治疗癌症、炎症和其他疾病提供了一种有效的策略[68]。目前常见的释放机制包括pH值响应释放、活性氧响应释放和酶促释放(表6)。 药物的负载与释放机制是纳米载体研究中重要的组成部分，EGCG作为一种天然活性物质，其负载与释放是确保其药理功能的重要步骤。根据实际应用，合理设计纳米载体负载和释放方式对于实现EGCG的有效释放和活性氧双向调控具有关键作用。 "

2.5.3   EGCG负载纳米材料在活性氧平衡工程中的应用 光响应的活性氧平衡材料：光响应纳米材料是指那些能够响应外部光信号(如紫外光、可见光或红外光)并产生特定物理或化学变化的纳米尺度材料[69]。在活性氧平衡领域中，光响应纳米材料通过特定波长的光刺激可以调控活性氧的产生或清除，以实现对氧化应激的调控。例如，GAO等[70]研究开发了以金纳米笼为载体的近红外响应系统，加载EGCG后通过近红外光激发产生热效应，从而促进癌细胞内活性氧水平的升高，引发细胞凋亡，这种系统在肝细胞癌治疗中表现出显著效果，同时具备光稳定性和优良的生物相容性。另外，将光敏剂与EGCG结合的纳米平台也被用于增强抗肿瘤活性，此类光响应系统不仅可以诱导活性氧的定点生成，还能通过光热效应释放EGCG，有效提高肿瘤治疗的精确性和抗氧化活性。 pH值响应的活性氧平衡材料：肿瘤细胞代谢活性较强，尤其是糖酵解过程，导致产生的乳酸增多，因此，相比于正常组织的pH值，肿瘤细胞内环境的pH值通常在6.5-7.2之间，甚至更低。pH值响应纳米材料是利用肿瘤微环境中的酸性特性而设计的智能释放机制。研究显示，EGCG负载的脂质体在肿瘤酸性环境中能够精准释放内容物，通过调节活性氧水平来促进抗癌作用。基于pH值响应的纳米载体结合EGCG和其他抗癌药物在酸性环境中解离，释放EGCG并通过活性氧调控协同增强抗癌效果[71]，这种双重功能载体展示了提高治疗效果的潜力，同时降低了药物的非特异性毒性。 活性氧响应的活性氧平衡材料：是一类能够感知活性氧并对活性氧浓度变化产生特异性响应(如结构变化、药物释放、信号触发等)的智能材料[72]。这类材料的设计核心在于利用活性氧的高氧化性，通过化学键或功能基团的氧化反应实现可控的物理或化学响应，广泛应用于药物递送、疾病诊断、抗肿瘤治疗和炎症调控等领域。这些材料通常结合了抗氧化和促氧化特性，可以通过微环境中的活性氧水平的变化调控其结构和功能，从而实现动态平衡。例如，BI等[73]设计了一种含有甲氨蝶呤和EGCG的可拆卸活性氧响应性凝胶基微针贴片，用于改善银屑病的治疗效率，凝胶基微针可快速扩散释放甲氨蝶呤，并以活性氧响应方式持续释放EGCG；与传统的溶解型微针相比，凝胶基微针延长了EGCG在皮肤中的滞留时间，从而延长了抗氧化作用效果。这种活性氧响应性的微针贴片通过经皮递送抗氧化和抗炎药物，在银屑病样和预防性银屑病样动物模型中均改善了治疗效果。 "

2.6   EGCG双面性在医学应用中的挑战与前景   EGCG的多面性在临床应用中也带来了一系列挑战。EGCG的应用既需精准调控其抗氧化与促氧化作用以获得最佳效果，也需在实际制剂中克服其稳定性和安全性等问题，以实现它在疾病预防和治疗中的理想应用。以下将详细讨论EGCG在医学应用中的挑战与未来前景。 2.6.1   挑战   EGCG在不同浓度下表现出抗氧化和促氧化的双重作用，为其医学应用带来了安全性方面的挑战。当前研究主要集中在体外实验和动物模型中，尚缺乏系统的人体剂量反应研究，不同个体对EGCG的敏感性不同，给剂量设计带来了更多的不确定性；此外，EGCG的水溶性较强但脂溶性较弱的特性，使其在体内的生物利用度低，这限制了它在靶向组织中积累至合适的药物浓度[74]。因此，确定EGCG的安全剂量以及实现药物在靶向组织中的缓释，是它在投入临床应用前需要解决的关键问题。解决剂量安全性的问题，需要更多的临床试验和系统性研究，以确定不同疾病条件下的适用剂量范围。 EGCG还在不同细胞类型及环境条件中表现出对活性氧调控的双重性，这种细胞类型依赖性为它在癌症治疗中的选择性杀伤效果提供了基础，但也带来了调控挑战。如何在正常组织和肿瘤组织中实现EGCG作用的精准调控，确保它在发挥促氧化杀伤作用的同时避免对正常细胞造成损伤，是临床应用中的一大难题。未来的研究需聚焦于细胞特异性递送系统的开发，探索EGCG在不同组织、细胞和病理条件下的作用机制，从而实现更具针对性的调控。最后，EGCG的化学结构并不稳定，对光、温度和pH值敏感，极易降解，从而影响其生物活性。这种不稳定性给EGCG存储、运输和体内药物递送带来了挑战[64]。 为解决上述问题，近年来许多研究致力于开发各种纳米载体系统，如脂质体、聚合物纳米颗粒、金属有机框架等，以提升EGCG的稳定性和递送效率[75]。这些递送系统能够在体内实现EGCG的缓释和靶向递送，减少它在正常组织中的促氧化风险、增强它在靶组织中的药理活性。但如何进一步提升EGCG递送系统的生物相容性和有效性，仍是亟待解决的技术难题。 2.6.2   前景   为解决EGCG的双重调节特性及不稳定性，开发能够靶向控释EGCG的系统成为未来研究的一个重要方向。控释系统可以在体内实现EGCG的精确释放和剂量调控，从而在发挥抗氧化或促氧化作用时提供更多的控制力。近年来，各种新型制剂已被开发用于提升EGCG的稳定性和生物利用度，包括脂质体、纳米乳剂、聚合物微球等[75]。例如，脂质体包裹增强EGCG在体内的稳定性，同时实现靶向递送，避免在体内快速降解。另外，通过设计智能化的控释系统，如光响应、pH值响应、超声响应的EGCG载体，可以实现EGCG在特定环境下的释放，从而在肿瘤治疗、抗氧化防护等领域发挥更好的效果[76]。这些新型制剂的发展为EGCG在医学领域的应用开辟了新前景。 EGCG控释系统的研究还为个性化抗癌治疗提供了一种全新的策略。研究表明，EGCG在特定肿瘤微环境中，尤其是在富含金属离子和酸性条件下，能够通过增加活性氧水平选择性诱导肿瘤细胞凋亡或自噬[49]。EGCG的这种选择性毒性使它在个性化抗癌治疗中具有巨大的潜力和应用基础，结合EGCG的靶向递送系统有望实现对特定肿瘤细胞的精准杀伤，并结合患者的个体特征调整剂量和治疗策略。凭借基因测序和分子标记技术，未来可以设计基于EGCG的个性化抗癌方案，以提高治疗效果、减少不良反应。 EGCG抗氧化活性使它在神经保护和心血管保护等领域展现出广泛的应用潜力。EGCG通过上调抗氧化酶和清除自由基等多种机制有效减轻氧化应激反应，因而在预防和治疗与氧化应激相关的慢性疾病方面具有独特的优势[77]。在协同抗氧化疗法中，EGCG可以与其他抗氧化剂或药物联合使用，以进一步增强治疗效果。例如，LIU等[78]构建了一种抗菌肽-EGCG纳米药物，通过减轻氧化应激和促进上皮迁移有效地恢复结肠上皮屏障，为溃疡性结肠炎治疗提供了新策略；KUMAZOE等[79]证明黄烷醇增强了EGCG诱导的多发性骨髓瘤细胞中环磷酸鸟苷/内皮型一氧化氮合酶轴的激活，这种化学组合可在不影响正常细胞的情况下显著促进骨髓瘤细胞的死亡。这种协同抗氧化策略不仅有助于减缓疾病的进展，还能降低药物剂量，从而减少潜在的不良反应。"