2.1   肠道菌群概述   肠道菌群是宿主间形成复杂的生态平衡和共生关系的微生物群落，其复杂性和多样性在诸多方面使宿主受益[12-13]。肠道菌群在维持机体免疫代谢、胃肠道功能、消化等生理功能方面发挥着重要作用[14-15]，其中肺部菌群以厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和梭杆菌门为主要菌门，而拟杆菌属、罗氏菌属、链球菌属、普雷沃氏菌属、韦荣氏菌属和梭杆菌属等为最常见的菌属[16-17]。近年来，随着表观基因组学和转录组学等多组学技术在肺部微生物组研究中的广泛应用，为诊断、预防和治疗呼吸系统疾病提供了新的思路[18-19]。此外，人体肠道菌群还易受年龄、饮食、益生菌和运动等多种方面的影响从而引起肠道菌群失调[20]。现研究表明，肠道菌群稳态失衡与肺炎、肺癌、哮喘病和慢性肺阻塞疾病等呼吸系统疾病密切相关。因此，探讨运动干预肠道菌群防治呼吸系统疾病对未来临床研究具有重要意义。肠道菌群与呼吸系统疾病研究的时间脉络图，见图2。"

2.2   肠道菌群与呼吸系统疾病   大量研究结果表明，肠道菌群失衡与后期的疾病风险(如心血管疾病、癌症和呼吸系统疾病等)存在密切关联[29]。因此，文章对肠道菌群与各类呼吸系统疾病的关系进行深入分析。 2.2.1   肠道菌群与肺炎   肺炎是一种由病毒、细菌和真菌等所致的呼吸系统传染病，其发病率较高，易引发多种并发症。研究发现，大鼠肺疾病与肠道菌群失衡密切相关，主要特征为有益菌数量减少和致病菌数量增多[5，30]。另有研究表明，肺炎患者体内变形菌和不动杆菌与健康人群相比丰度较高[31]。同时，棒状杆菌属丰度的降低和链球菌属、奈瑟菌属、普雷沃氏菌属以及梭杆菌属丰度增加会引发呼吸道感染导致患肺炎风险增加[32]。此外，肠道菌群的多样性和菌群数量决定了肠道微生物生态平衡，肺炎患儿较健康儿童体内血清炎症因子与瘤胃球菌、丁酸梭菌的数量显著减少进而加剧炎症反应[33]。由此可见，肠道菌群丰度和多样性下降以及肠道菌群失调与肺炎的发生发展密切相关，提示肠道菌群可作为肺炎诊断的新型生物标记物。 肠道微生物在肺部感染中的研究主要以细菌和病毒感染为主，宿主肠道菌群的变化和失衡会伴有黏膜屏障和免疫功能受损从而引发肺炎[5]。研究发现，将肺炎球菌定植于肠道微生物组中，肺炎小鼠肠道微生物的多样性改变，拟杆菌科、普雷沃菌科和丹毒丝菌科的丰度显著降低，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌和葡萄球菌科的丰度显著增加，提示肺炎球菌会影响上呼吸道和肠道菌群的分类和功能特征[34]。钱文娟[35]发现“银翘”可上调小鼠体内嗜胆菌属、真杆菌属和瘤胃球菌属丰度，改善肠道炎症及肠道屏障损伤促进机体平衡，进而改善肺炎。 上述研究提示，肺炎的发生发展与肠道菌群失调有关。调节菌群多样性、提高肠黏膜屏障功能和维持机体微生态平衡能影响肺炎的病理进程，但关于肠道菌群对肺炎具体生物学机制的相关研究较少，亟待进一步深入分析。 2.2.2   肠道菌群与肺癌   肺癌是全球范围内最常见且发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，肠道菌群可调节机体代谢和免疫状态来影响肺癌的发生。研究表明，肺癌患者机体内厚壁菌门和变形菌门丰度较低，而拟杆菌门和梭杆菌门的丰度相对较高，提示肠道菌群与肺癌之间具有潜在联系[36]。有研究发现，菌群稳态失衡会诱发机体慢性炎症，降低抗原免疫应答和清除老化细胞的能力，加剧炎症状态并构成致癌环境，进而导致肺癌的发生和发展[37]。此外，肺癌患者与健康人群相比，肠内益生菌(如双歧杆菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌)数量减少，致病菌肺炎克雷伯菌数量增加[38]。ZHANG等[39]采用的16SrRNA测定结果表明，肺癌患者肠道内放线菌和链球菌等致病菌含量显著增多，而具有抗肿瘤作用的普雷沃菌属丰度显著降低，表明致病菌会刺激肺癌病变。由此可见，肠道菌群可作为肺癌诊断的潜在标志物。 “肠-肺轴”会使肠道菌群失衡激活肠道免疫上调炎症因子表达，并通过血液循环到达肺部，引起中性粒细胞和巨噬细胞为代表的炎症细胞聚集，进而启动肺部的炎症级联反应[40]。同时，肠道菌群还可以通过“肠-肺轴”调节肠道和肺部细胞因子、化学因子和代谢产物的分泌，进而抑制肺癌的发生发展[41-43]。此外，肠道菌群的氨基酸代谢产物亚精胺可诱导肿瘤自噬、提高抗癌免疫反应并抑制肿瘤生长[44]；肠道菌群相关的维生素B6则可协同顺铂等化疗药物杀伤非小细胞肺癌细胞，共同介导免疫依赖的抗肿瘤作用，改善晚期肺癌患者的新陈代谢和免疫[45]。肠道微生物群可影响肿瘤对免疫治疗的反应，提高肠道微生物β多样性进而改善肺癌患者的病理进程[46]。综上所述，调节肠道菌群和补充维生素可提高宿主抗癌免疫反应进而有效缓解肺癌，但目前关于肠道菌群与肺癌的早期诊断和治疗的研究较为有限，仍需更进一步探索。 2.2.3   肠道菌群与哮喘病   哮喘是一种以慢性气道炎症、气道高反应性和可逆性气道重塑为主要特征的异质性疾病[47]。研究发现，哮喘的发生与免疫调节密切相关，肠道菌群可通过调节辅助性T细胞1/辅助性T细胞2平衡，影响树突状细胞、Ⅱ型固有淋巴样细胞和辅助性T细胞17功能从而干预哮喘病的发生[48]。此外，哮喘患儿较健康人群相比体内毛螺菌属、韦荣氏菌属和罗氏菌属的菌群数量比例明显较低，链球菌属和拟杆菌属相对丰度显著上升[49]。上述研究表明，肠道菌群在哮喘病的诊断中发挥重要作用。 肠道菌群失衡与哮喘病的发生密切相关，可通过调节肠道菌群平衡为防治哮喘病探寻新的研究策略。VAEL 等[50]和ARRIETA等[51]研究表明，在哮喘发病过程中，肠道菌群结构和丰度的变化是导致哮喘发病的重要因素之一。与正常人相比，哮喘患者肠内毛螺菌属和罗氏菌属丰度下降，双歧杆菌和厌氧菌丰度增多。实验研究表明，肠道菌群代谢物短链脂肪酸能通过抑制由第2组先天淋巴细胞驱动的气道高反应性，诱导嗜酸性粒细胞介导的炎性反应，增加肠道淋巴结和脾脏中的调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)数量和活性来缓解哮喘病[7]。这一研究提示，短链脂肪酸可有效减少哮喘病患者的肺部炎症反应。此外，对哮喘患者补充可溶性膳食纤维可调整饮食结构减少其嗜酸性粒细胞和组蛋白去乙酰化酶的表达，降低促炎细胞因子水平，改善肺功能和气道反应亢进，从而延缓哮喘[52]。如上所述，短链脂肪酸可通过降低气道高反应性和上调Tregs细胞活性改善哮喘患者的机体炎症反应，从而延缓哮喘病的发生。 2.2.4   肠道菌群与慢性肺阻塞疾病   慢性肺阻塞疾病的发生与遗传、炎症反应和肺部发育异常密切相关[53]。慢性肺阻塞疾病患者肠道菌群不同于健康人群，包括链球菌、链霉菌在内的不同菌属都与患者肺功能减退有关[54]。此外，慢性肺阻塞疾病患者菌群多样性增加，放线菌门和变形菌门相对丰度增加，而拟杆菌门和厚壁菌门相对丰度降低且比例呈下降态势[55]。 “肠-肺轴”循环可引发肠黏膜屏障功能紊乱导致肠道菌群移位至血液甚至肺部，是急性呼吸窘迫综合征病发的主要原因[25]。而肺部的肺炎链球菌和流感嗜血菌可激活组织细胞丝裂原活化蛋白激酶MAPK，提高炎性细胞因子活化，并增加肠道通透性导致菌群异位通过血液流经肺部，进而导致急性呼吸窘迫综合征的发生[36]。有研究显示，肠道菌群丰度和多样性的变化是导致炎症反应的重要因素[56]。动物实验表明，戈登氏菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌属等有益菌在慢性肺阻塞疾病小鼠模型中维持肠道菌群稳态能有效抑制链球菌属繁殖，改善辅助性T细胞17/Tregs细胞水平、降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和基质金属蛋白酶9的表达从而减轻肺部过敏性炎症[8]。与健康组对比，慢性肺阻塞疾病患者体内肠道菌群代谢物短链脂肪酸含量和拟杆菌门等有益菌呈明显下降趋势。果蔬和膳食纤维的补充可降低肺部拟杆菌门/厚壁菌门的比例，增加肠道和血液中短链脂肪酸含量，促进Tregs细胞分化并通过转录调控抑制树状突细胞功能来延缓慢性肺阻塞疾病发病[57]。此外，研究者们建立慢性肺阻塞疾病动物模型发现，粪肠球菌和屎肠球菌等致病菌快速生长会加剧慢性肺阻塞疾病患者机体炎症反应，而益生菌能通过提高机体固有免疫力加强自然杀伤细胞活性，使得肠和肺部免疫球蛋白A依赖型活化，抑制呼吸道嗜酸粒细胞产生，从而缓解气道敏感度[58-59]。另有研究表明，益生菌补充可抑制中性粒细胞等促炎因子的迁移和维持肠道菌群稳态来改善肺部炎症和损伤[60]。 上述研究提示，肠道菌群与慢性肺阻塞疾病的发生发展具有高度相关性，肠道菌群失调会加剧炎症反应和降低菌群多样性，从而诱发慢性肺阻塞疾病。膳食纤维和益生菌的补充可维持肠道菌群稳态和减缓气道炎症，有利于增强机体固有免疫能力，在防治呼吸道感染和减轻慢性肺阻塞疾病炎症中发挥有益效益。 肠道菌群与呼吸系统疾病相关文献的汇总，见表2。"

2.3   运动与肠道菌群    2.3.1   有氧运动对肠道菌群的影响   有氧运动也称为耐力性运动，是指是大肌群节律性、中等或较小强度、持续时间较长(10-60 min)的动力性运动，如骑自行车、太极、跑步和游泳等项目[61]。MOTLANI等[62]对糖尿病患者进行为期2周的自行车运动干预，发现短期有氧运动可降低厚壁菌/拟杆菌比值，减轻肿瘤坏死因子α表达和改善胰岛素敏感性。QUEIPO-ORTU?O等[63]对大鼠进行6 d的转轮运动，发现大鼠肠道厚壁菌门的乳杆菌属和真杆菌属以及放线菌门的双歧杆菌属含量与肠道菌群多样性呈显著上升趋势。TORQUATI等[64]对2型糖尿病患者进行8周有氧训练，发现双歧杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌属、毛螺菌属和肠球菌属的丰度显著升高。徐山茸等[65]发现为期12周的走跑交替练习的高强度间歇性训练能增加拟杆菌丰度并降低厚壁菌丰度。另有研究发现，中等耐力游泳2周后，大鼠回肠中紧密连接蛋白1和闭锁小带蛋白1的mRNA水平升高，表明有氧运动可能会降低肠道通透性[66]。此外，郑贞等[67]研究发现，太极拳能提升不同年龄人群体内双歧杆菌丰度从而抑制炎症反应。 上述研究提示，有氧运动可改善胰岛素敏感性、调节肠道菌群丰度、改善肠屏障功能和缓解炎症反应对肠道菌群产生影响。但不同有氧运动形式对肠道菌群的影响也存在差异，这可能与运动强度以及受试者年龄、性别和健康程度有关。 2.3.2   抗阻运动对肠道菌群的影响   抗阻运动是指肌肉在“缺氧”的状态下短时间内快速收缩进行高速剧烈的运动，如短跑、举重和肌力训练等[61]。研究发现，肠道菌群代谢物短链脂肪酸中的丁酸盐可以通过G蛋白偶联受体43-蛋白激酶B-糖原合成酶激酶-3信号通路维持血糖稳定从而提高运动耐力表现[68]。抗阻运动可增加短链脂肪酸的生成改善肠道微生物群的多样性和组成[69]。YEH等[70]对雄性小鼠进行为期4周的抗阻运动并补充植物乳杆菌PL-02，发现小鼠肠道中的α多样性显著增加，并能缓解运动疲劳以及改善肌肉质量和运动表现。CHEN等[71]发现，抗阻运动能减少小鼠肠道固有层中白细胞介素17中T细胞的产生并增加Tregs细胞活化。最新研究表明，雄性大鼠进行抗阻训练并补充富含维生素D和亮氨酸的益生菌后，发现运动调节肠道菌群可有效改善超氧化物歧化酶的活性并提升总抗氧化能力[72]。另有研究发现，短乳酸杆菌可以增加氨基丁酸γ的产生从而增加血浆生长激素浓度，促进氨基酸转运、细胞氨基酸摄取和骨骼肌生长，同时抗阻运动联合短乳酸杆菌补充能增强健康人群机体的肌肉质量、提高力量表现和降低体脂率[73]。 2.3.3   有氧联合抗阻运动对肠道菌群的影响   陈海燕等[74]对8周龄雄性小鼠采用有氧联合抗阻运动干预，发现联合运动可增加肠道菌群种类和丰度，调节肠道菌群组成，提高肠道菌群多样性，其中小鼠肠内厚壁菌门的相对丰度均上升，变形菌门和拟杆菌门的相对丰度比例下降，属水平上毛螺菌属的相对丰度提高。韦薇等[75]发现为期8周的有氧联合抗阻运动能显著提高小鼠肠道中罗氏菌属和瘤胃球菌属的相对丰度。另有研究表明，2型糖尿病患者通过进行有氧联合抗阻运动，发现患者体内疣微菌门和放线菌门、双歧杆菌属和大肠杆菌属丰度升高[76]。目前运动对肠道菌群及其代谢物的研究多为单一有氧运动或者抗阻运动，尚缺乏针对有氧联合抗阻运动对肠道菌群数量和结构的报道，且运动调节肠道菌群的机制尚不明确，需进一步深入研究。 运动对肠道菌群影响相关文献的汇总，见表3。"

2.4   运动与呼吸系统疾病   先前的研究已证明，运动可通过缓解炎症反应以及提升身体机能改善呼吸系统疾病。WANG等[77]研究发现，有氧运动可通过上调支气管肺泡灌洗液中的白细胞介素10和趋化因子1水平，并下调转化生长因子β和肿瘤坏死因子α水平，进而激活沉寂信息调节因子表达，缓解小鼠炎症反应和减轻氧化应激损伤，有效改善慢性肺阻塞疾病小鼠的肺气肿、支气管黏液细胞增生和肺纤维化等症状。MORAES-FERREIRA等[78]发现为期12周的有氧运动能调节哮喘患者炎症反应和维持纤维化介质的平衡，并改善患者慢性气道炎症。另有研究显示，肺炎患者进行每组8-10次的抗阻运动，发现患者步态速度、平衡和下肢力量等身体机能有所改善[79]。 HWANG等[80]研究发现，为期8周的有氧联合抗阻运动能显著改善晚期非小细胞肺癌化疗患者的肺功能，增加患者每分通气量和潮气量，进而缓解呼吸困难。此外，肺泡渗出增加和肺泡氧合减少是肺炎患者肺功能发生改变的重要病理机制，而中医药联合运动训练会有效改善新型冠状病毒肺炎愈后患者的肺功能、调节身心状态和提高患者的呼吸功能及运动能力，并降低其焦虑和抑郁状态[81]。上述研究提示，联合运动对呼吸系统疾病患者改善肺功能和提高生活质量具有重要意义。 2.5   运动调控肠道菌群在呼吸系统疾病中的作用机制   肠道菌群与呼吸系统疾病密切相关，且合理的运动可作为非药物干预手段调节肠道菌群。因此，以肠道菌群为靶点抑制炎症反应、调节氧化应激、改善肠屏障通透性和维持肠道菌群稳态等途径在防治呼吸系统疾病中发挥重要作用。 2.5.1   运动调控肠道菌群抑制炎症反应   炎症反应的发生是呼吸系统疾病的重要病理特征，因此抑制炎症反应是改善呼吸系统疾病的重要方式。ARRIETA等[82]通过建立气道炎症小鼠模型，将哮喘患儿的菌群定植到无菌小鼠体内，发现毛螺菌属、韦荣氏球菌属、普拉梭菌和罗斯氏菌属丰度增加，能有效改善无菌小鼠气道炎症。有氧运动可通过优化肠道菌群组成结构，增加肠道菌群代谢物短链脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸)数量[83]，而短链脂肪酸经肠道吸收后可通过淋巴和血液系统转运到肺从而降低肺气道炎症和免疫反应，抑制组蛋白脱乙酰酶刺激促炎M1型巨噬细胞向抗炎M2型转化，下调核因子κB信号通路表达和促进白细胞介素10在中性粒细胞中的表达，影响促炎和抗炎机制平衡，进而改善过敏性气道炎症[84]。另有试验表明，女性耐力游泳运动员进行为期8周的有氧运动并摄入由嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌组成的益生菌，发现运动可减轻炎症反应并增强对上呼吸道感染的抵抗力和改善免疫功能[85]。由此表明，有氧运动可调节肠道菌群并减轻炎症反应从而达到防治呼吸系统疾病的目的。 2.5.2   运动调控肠道菌群调节氧化应激   氧化应激在呼吸系统疾病的病理进程中具有重要作用。TANG等[86]研究表明，肠道菌群失衡可能调节肺免疫系统中的Toll样受体4/核因子κB信号通路，激活肺中的氧化应激引发炎症反应，并通过调节肠道屏障介导呼吸系统疾病。这一研究提示，肠道菌群调节氧化应激平衡可在防治呼吸系统疾病中发挥有益效应。此外，大强度及剧烈运动会导致活性氧迅速增加诱发氧化应激，破坏肠上皮细胞间的紧密连接状态，但补充益生菌可调节肠道菌群组成结构和降低氧化应激标志物水平[87-88]。另有研究发现，羽毛球、田径和自行车等项目的精英运动员服用瑞士乳杆菌Lafti L10补充剂可提高机体免疫力，抑制氧化应激损伤从而缩短运动员呼吸道感染持续时间[89-90]。上述研究共同表明，运动干预可靶向调节肠道菌群组成，促进肠道有益菌群丰度增加，从而抑制氧化应激水平延缓呼吸系统疾病的发生发展。 2.5.3   运动调控肠道菌群改善肠屏障通透性   肠道通透性的增加会导致肠道细菌及其代谢物转运到肺，进而引发呼吸系统疾病[91-93]。研究表明，中低强度运动通过调节紧密连接蛋白，改善肠黏膜屏障通透性影响肠道菌群组成，并通过上调分泌型免疫球蛋白A和下调促炎细胞因子来维持肠黏膜免疫稳态[94]。LUO等[66]对小鼠进行为期1周(每天30 min)中等强度游泳后发现，有氧运动干预能提高小肠抗菌肽基因表达，并减轻慢性应激诱导的肠屏障功能障碍。研究发现，阿克曼菌属减少与肠道通透性有关[95]。MUNUKKA等[96]对19名超重女生进行为期6周自行车运动干预后，发现受试者体内阿克曼菌属显著增加。此外，对从事耐力型体力活动的男性和女性进行为期4个月冬季训练并补充益生菌，发现干酪乳杆菌通过与肠道上皮细胞、M细胞和树突状细胞上的受体以及与普通黏膜免疫系统相互作用能改善肠黏膜通透性从而有效预防呼吸道感染[97]。 2.5.4   运动调控肠道菌群维持肠道菌群稳态   KHAILOVA等[98]建立肺炎小鼠模型，发现鼠李糖乳杆菌治疗可通过增强肠道黏蛋白屏障形成，减少细胞凋亡和改善细胞增殖来维持肠道屏障稳态，从而调节肺部的炎症反应和稳态。定期运动能增加微生物多样性，促进核苷酸代谢、葡萄糖代谢和脂质代谢相关菌群丰度，维持老年人肠道微生物群稳定性，从而为改善呼吸系统疾病提供新的治疗途径[75，99]。KNOLL等[100]对囊性纤维化肺病患者进行为期12个月的心肺运动测试并补充鼠李糖乳杆菌，发现患者体内肠道菌群多样性和丰富度保持稳定，因此定期锻炼可延缓其疾病进展并保持肺功能稳定。CLEMENTE等[101]发现，有氧运动或抗阻运动会影响拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，提高肺功能并促进心肺健康，但这一研究受运动持续时间和强度的影响，仍需深入探索。上述研究提示，运动干预可通过维持肠道菌群稳态保持肺功能健康，进而改善呼吸系统疾病。"